CN103626807A - 一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法。制备方法为：在反应罐中加入三氯化铁水溶液和糖浆搅拌，用碱溶液溶解、搅拌与铁离子络合稳定，生成多糖铁复合物，离心、洗涤、干燥即得。制备方法反应步骤少，反应条件温和，重现性很好，工艺条件可靠，具有可操作性；且反应中没有有害气体产生。本发明多糖铁复合物含量测定方法准确度高，精密度好，专属性、耐用性强，满足线性要求，方法准确、灵敏且简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合物的制备方法及其质量检测方法，特别涉及一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法。
背景技术
缺铁性贫血是世界上最常见的贫血疾病，尤其是儿童和妇女，由于对铁的需要增加，机体常常处于缺铁状态，孕妇缺铁使胎儿宫内发育迟缓、畸形、死亡的发生率明显增加。
防止缺铁性贫血最主要的方法是给机体补充足量的铁。目前临床上常用的铁剂有硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁，这些铁剂在消化道产生游离铁离子，对胃和肠道粘膜有刺激作用，易出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道反应。
多糖铁复合物是一种低分子多糖和铁的有机复合物，其铁元素含量为40—46%，高于硫酸亚铁（20%）、琥珀酸亚铁（35%），具有稳定的高水溶性，能以分子形式完整地吸收，其吸收率高。多糖铁复合物不含游离铁离子，因此对胃肠粘膜无腐蚀和刺激作用。多糖铁复合物在体内以分子形式存在，结构与肠粘膜细胞中的铁蛋白核心极为相似，能很容易地被小肠粘膜细胞吸收，其通过胃肠粘膜吸收阀调节血浆浓度，不易致急性中毒。多糖铁复合物可防治缺铁性贫血，也可用于预防婴幼儿、儿童、青少年、妇女(尤其是孕妇)等特殊人群的缺铁性贫血。
目前公开的生产多糖铁的制备工艺，对生产产率的提高方面还不够理想，因此有必要对多糖铁复合物的工艺进行研究和改进。
发明内容
本发明目的在于公开一种多糖铁复合物的制备方法及其质量检测方法。
本发明目的是通过如下方案实现的：
本发明多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法通过以下步骤实现：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物制备方法中，反应罐可以是夹层反应罐。
优选为是夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
本发明多糖铁复合物的优选制备方法如下：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.步骤为：加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备方法如下：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为3-9℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至76-81℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂(优选乙醇或甲醇)，离心进行固液分离，所得沉淀物再加入浓度为30%-70%的沉淀剂(优选乙醇或甲醇)洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备方法如下：
A.在反应罐中加入1100重量份32%浓度的六水合三氯化铁水溶液和775重量份25%浓度的糖浆，在85分钟内将1000重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，搅拌至反应完毕；
B.加入625重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至60℃，搅拌20分钟，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.加入等体积的乙醇，离心进行固液分离，所得沉淀物再加入50%乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备方法如下：
A.在反应罐中加入1200重量份29%浓度的六水合三氯化铁水溶液和760重量份22%浓度的糖浆，在65分钟内将725重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，搅拌至反应完毕；
B.加入550重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至56℃，搅拌16分钟，然后升温至80℃，反应120分钟，得到反应液；
C.加入等体积的甲醇，离心进行固液分离，所得沉淀物再加入50%甲醇洗涤二次,干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备方法如下：
A.在反应罐中加入1110重量份35%浓度的六水合三氯化铁水溶液和790重量份28%浓度的糖浆，在70分钟内加入将960重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，搅拌至反应完毕；
B.加入650重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至64℃，搅拌20分钟，然后升温至81℃，反应110分钟，得到反应液；
C.加入等体积的甲醇，离心进行固液分离，所得沉淀物再加入60%的甲醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
以上方案中，C步骤中的干燥方法可以为烘干或喷雾干燥，烘干优选为烘干温度在60℃以下。
以上方案中的糖浆是一种多糖的混合液，可以为市售糖浆，可以用淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液。
所有本发明的糖浆也可以是低聚糖，可以采用李志达的《双酶协同作用酶解淀粉制取麦芽低聚糖的工艺研究》中提到的工艺，该文章发表在1994年12月的《中国粮油学报》。第49页2.2实验方法：“称取1009木薯(或玉米)淀粉，加水200ml于500ml反应容器中，搅拌成淀粉浆，加人适量5%Na2Co3调节pH6.2～6.3，再加入适量5%CaCI2溶液，于80～90℃水浴上加热、搅拌，当浆料温度上升至淀粉糊化前适当温度加人a-淀粉酶，边加热边搅拌:继续升温至液化温度(70土2℃)，恒温搅拌8min(累计约15min)，则液化反应结束;冷却至50℃，调节5.03，再加入a-淀粉酶和枝切酶(异淀粉酶或普鲁兰酶)，搅拌糖化6h，取样测定糖化液DE值(30土1)，判断反应终点。迅速升温至95℃5～10min将酶灭活、过滤，滤液加脱色剂脱色，过滤，浓缩得固形物70%糖浆或喷雾干燥得粉剂。”
本发明多糖铁复合物的质量检测方法包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物30-50mg,加水4-6ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物70-90mg，加水10-30ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，加水20-40ml使溶解，加盐酸6-10ml，水浴加热8-12分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，精密称定，置碘量瓶中，加水20-40ml溶解后，加盐酸8-12ml，置水浴中加热4-6分钟，放冷，加碘化钾试液10-30ml，密塞，在暗处放置10-20分钟，加水40-60ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.8-3.2ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法优选如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法优选如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
所述本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
本发明多糖铁复合物的制备方法反应步骤少，反应条件温和，多糖铁复合物合成反应容易掌握，只要按所述的配料和操作条件进行反应即可达到收率。生产多糖铁复合物的工艺流程简单，产品回收容易。本发明多糖铁复合物的制备方法通过大量实验筛选，确定了使用反应罐并将温度控制在3-9℃，加入特定浓度的三氯化铁水溶液、糖浆，并在60-90分钟内加入碳酸钠水溶液；加入特定浓度的氢氧化钠水溶液，并升温至55-65℃，搅拌15-30分钟；在PH≥11.8后升温至76-81℃，反应90-120分钟。通过特定条件的限定，本发明多糖铁复合物的收率更高。实验可见，本发明重现性很好，工艺条件可靠，具有可操作性；且反应中没有有害气体产生，没有爆炸性危险，也不涉及有毒的化学试剂，反应中所产生的固体废料是氯化钠，它在回收乙醇时产生。所以生产多糖铁复合物工艺的三废问题很小。本发明多糖铁复合物含量测定方法实验表明，本方法准确度高，精密度好，专属性、耐用性强，满足线性要求，方法准确、灵敏且简便。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明
实验例1 最佳反应条件确定实验
本实验通过正交设计，从而确定最佳反应条件。选取了5个因素：A.碳酸钠用量，以0.2（W/W）的碳酸钠水溶液的量来表示，克；B.三氯化铁水溶液的浓度，以溶解三氯化铁所用的水量来表示，克；C.加入碳酸钠时反应器内的温度，℃；D.加入氢氧化钠反应器内的温度，℃；E.加入碳酸钠所需的反应时间，分钟，选用L16（215)正交表，表头如下：
表1 正交设计表头（L16（215））
所选用的考核指标为铁产量，此值为反应所得到的多糖铁量与其含铁量的乘积，即W产·Fe%，克。此值愈大，产率愈高。表2给出实验的因素水平安排和实验结果，表3给出计算结果和方差分析。由表3可见，因素A、B、C的影响高度显著，因素D的影响显著，而因素E没有影响。因素A、B的交互作用高度显著，因素C、D的交互作用显著，其它因素间的交互作用很小，可忽略。通过进一步的分析，得出最佳因素水平组合，见表4。以此反应为基础，又进行了放大实验，将三氯化铁的实验投料量放大，反应条件与表4相同。所得到的产率与小试实验相同，反应结果见表5。放大实验结果显示，此反应有很好的可放大性，这是因为在实验中特别注意了反应工程的概念，注意了反应器放大的有关因素。
表2 实验因素安排和结果
表3 实验结果计算及方差分析（叶茨算法）
表4最佳因素水平组合
表5 实验结果
实验例2 详细制备方法及其依据实验
采用实施例1所述制备方法，表6给出各物料的配比、产品收率，由此表可以进行工艺的物料衡算。由表6可见，相对于三氯化铁的产物质量收率为40%。反应步骤少，反应条件较温和，容易掌握，只要按所述的配料和操作条件进行即可达到收率，通过沉淀、离心分离方法，可以很容易的除去大部分杂质。本发明制备方法中，将多糖铁复合物洗涤二次，即可洗去其中残留的未络合的三价铁离子、多糖，同时去掉所含的氯离子和钠离子，其杂质含量已较小。
表6 工艺条件、物料比和收率
由以上实验和验证可以看出，本发明多糖铁复合物的制备方法反应步骤少，反应条件温和，多糖铁复合物合成反应容易掌握。生产多糖铁复合物的工艺流程简单，主要反应设备为一台反应罐，产品回收容易，只需离心机和干燥箱。实验可见，本发明重现性很好，工艺条件可靠，具有可操作性；且反应中没有有害气体产生，没有爆炸性危险，也不涉及有毒的化学试剂，反应中所产生的固体废料是氯化钠，它在回收乙醇时产生。所以生产多糖铁复合物工艺的三废问题很小。
实验例3本发明多糖铁复合物的第一次碱滴加的控制
在生产研究工程中，多糖铁复合物的产率有时高，有时低，甚至有时得不到最后的产品。经过大量的实验研究，意外的发现第一次碱液加入的控制是一个关键的环节，如加入过快或过量，则后期不能生成多糖铁复合物。经过大量的实验，发现在60-90分钟（优选为85、65、70分钟）内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃（优选为3-9℃，6℃，4℃，8℃），加料完毕后，继续搅拌15-30分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温；在以上范围内，最后多糖铁复合物的产率高。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例4
前期在生产研究工程中，多糖铁复合物的产率一直比较低，甚至有时得不到最终的多糖铁复合物的产品。实验人员通过大量的实验意外的发现了另一个关键的环节，使用了夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐，可以更加精确地控制反应温度最后的多糖铁复合物的产率就比较稳定。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例5
关于B.步骤，加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
在进行产品质量控制研究时，研究人员经过大量的实验，意外的发现，此处“经过2次升温过程，即：先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液；”其中“先升温55-65℃”是影响产品质量的一个关键环节。优选60℃、56℃、64℃恒温，产品的杂质就较少，否则杂质就比较多。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例6 本发明多糖铁复合物含量测定方法实验
1.测定原理
本发明方法为碘量法，由于EFe3+/Fe2+大于EI2/I-,所以，要用间接碘量法来滴定。反应式为：
2Fe3++2I-=2Fe2++I2
I2+2S2O2- 3=2I-+S4O2- 6
计算式：
2.滴定过程
称取实施例1所述方法制备的本发明多糖铁复合物0.2克，精密称定，置于50毫升烧杯中，加水10ml，用玻璃棒搅拌，直至完全溶解，移至500ml碘瓶中，用15ml水分次洗净烧杯，洗液合并至碘瓶中，振摇均匀，加盐酸5ml，在沸水中加热5分钟，取出放冷至15℃加入碘化钾试液15ml，密塞，用少量水封瓶口，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠液（0.1mol/L）滴定，接近终点时，溶液呈淡黄色，加淀粉指示液5ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠液（0.1mol/L）相于5.585mg的铁。另取本发明多糖铁复合物1克，精密称定，置105℃温度下至恒重，得出干失重X，或水含量。由此干失重值计算出干燥供试品的铁含量。即：
Fe干%＝Fe%/（1-X）
式中，Fe干%为干燥供试品的相对铁含量；Fe%为供试品的相对铁含量，即干失重（含水量）X的供试品的铁含量；X：供试品干失重（105℃）。
实验例7 本发明多糖铁复合物含量测定准确度实验
用实施例4所述方法进行了9次测定，用了3种浓度（样品量）。同时，用中国药典中的品种枸橼酸铁铵的铁含量测定法，用3种浓度（样品量）也进行了9次测定，将结果进行了比较，表7给出比较结果。所用样品干失重为5.30%。
由表7可见，两种测定方法测定结果的统计检验表明，在95%的置信度下，t检验和F检验均通过，说明两种测定方法间不存在显著性差异。事实上，两种方法的测定原理和结果都是相同的。
表7 准确度测定结果
实验例8 本发明多糖铁复合物含量测定精密度实验
1.重复性
用实施例4所述方法重复对三批样品各进行了6次测定，表8给出测定结果。由此表可见，相对标准差均为小于等于0.2%，这种重复测定的精度是可以接受。表中，V是所消耗的硫代硫酸钠液（0.1mol/L）的体积。
表8 重复性测定结果
2.中间精密度
为了考察随机因素对精密度的影响，进行了中间精密度试验，变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。本分析方法为碘量法，所用的设备简单，为分析天平、移液管、滴定管。这些仪器均进行了检定。每组测定均用3种浓度，表9给出中间精密度的测定结果，V是所消耗的硫代硫酸钠液（0.1mol/L）的体积。由表中的统计分析可见，用不同日期、不同分析人员、不同设备所进行的测定结果是一致的，在显著性水平为0.05时，t、F检验均通过，符合精密度要求。
表9 中间精密度测定结果
实验例9 本发明多糖铁复合物含量测定专属性实验
用碘量法测定实施例4中多糖铁复合物的铁含量，专属性强，能与2I-反应的常量物，只有Fe3+，不含其它干扰物。因此，用碘量法滴定时，Fe3+只与I-反应，所生成的I2，用S2O3 2-定量滴定，从而测定出铁含量。所以本法的专属很强。
本发明多糖铁复合物中可能的其它杂质成分有低聚物、氯离子、钠离子，这些杂质均不能与2I-反应。如果本发明多糖铁复合物出现降解，将有氢氧化铁凝胶出现，氢氧化铁凝胶可通过离心法除去。为了验证本法的专属性，加入了上述的这4种成分进行测定试验，加入量为样品量的15%。当加入氢氧化钠后，在测定过程中相应的盐酸量也增加。对加入氢氧化铁凝胶的供试品，采用离心法除去氢氧化铁，然后再进行测定。试验了多次纸色谱和薄层色谱，都未能分离多糖铁与氢氧化铁凝胶，所以不能得到代表性图谱。但测定结果表明，通过离心方法可以分离氢氧化铁凝胶。当用离心机分离氢氧化铁后，测定结果不受影响。
表10给出了专属性测定结果。由表10可见，所加的4种杂质，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，4种加杂质试验的t检验和F检验均不显著，这说明本法的专属性很强。
表10 专属性测定结果
实验例10 本发明多糖铁复合物含量测定线性实验
为了进行测定方法的线性验证，采用了6种不同样品量进行测定，其对应的响应信号为所消耗的0.1mol硫代硫酸钠液体体积。所以用样品量与硫代硫酸钠体积作图，即可分析本法的线性情况。通过线性图得出其回归方程为：
Y＝74.16X
式中，Y为所消耗的0.1mol硫代硫酸钠液体体积，ml；X为所用的样品量，克。该式的相关系数为0.999。
本法用实施例1所述方法制备的多糖铁复合物0.2克，此样品量可在较宽的范围变化，仍可满足一定的精密度、准确度和线性。一般原料药和制剂的测试范围是80-120%，本实验例采用较大的范围：70-130%。表11给出测定结果，由表11可见，在样品量为70%和130%时，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，样品量为70%和130%的t检验和F检验均不显著。说明本发明测定方法的样品量在70%和130%时，测定结果可以满足测定要求。
表11 范围测定结果
实验例11 本发明多糖铁复合物含量测定耐用性实验
本发明含量测定方法在常规测定中可能有小变化的操作条件为盐酸量、加入KI后在暗处放置15分钟时的温度T、加入KI后在暗处放置时间t、KI加入量。表12和13给出上述条件小范围改变后的测定结果。由表可见，在小范围改变上述4个条件时，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，上述测定结果的t检验和F检验均不显著，这说明本法有较好的耐用性，小范围改变条件后，测定结果可以满足测定要求。
表12 耐用性测定结果（1）
表13 耐用性测定结果（2）
以上实验可以看出本发明多糖铁复合物含量测定方法的专属性较强，准确、灵敏且简便。
实验例12 本发明制备多糖铁复合物胶囊与琥珀酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血的有效性和安全性临床研究
1.入选标准：所有病人符合如下入选标准：1）妊娠期在12周以上；2）病史，临床表现符合缺铁性贫血；3）Hb〈100g/L，RBC〈3.5×1012/L，Hcr<0.30；4)治疗前14天内未使用过铁剂；5）年龄20—35岁，所有病人均在获得知情同意后进行本研究。
2.排除标准：1）非缺铁性贫血患者；2）妊娠期高血压或心脏病患者；3）肾功能不全或排尿困难者；4）已用其他补铁剂且无法中断者；5）对多糖铁复合物或琥珀酸亚铁类药物有过敏反映者；6）三个月内参加过其他药物临床研究者；7）依从性差或精神病患者；8）医师认为有其他不适合人选者。
3.中止实验或剔除标准：
1）受试者病情加重或出现并发症需改变治疗或不适宜继续给药者；2）发生严重不良反应者；3）实验期间病人出现其他疾病，对该病的治疗将干扰对研究药物的临床观察；4）受试者未按方案要求用药或检查者；5）受试者要求退出实验；6）用药不到14天，无法评价疗效的患者；7）试验期间应用其他补铁剂；8）因其他原因无法评价疗效的患者；9）研究医生认为必须中止实验者。
研究方案：
治疗药物多糖铁胶囊（150mg/粒），由实施例1所述方法获得的多糖铁复合物按常规方法制成胶囊，对照药为琥珀酸亚铁片（100mg/片）。
给药方法及疗程：多糖铁胶囊组：口服，每日2次，每次1粒，连续28天；琥珀酸亚铁片组：口服，每日3次，每次1片，连续28天。
病例分布情况：本研究中共有137例病人入组，其中A组（多糖铁胶囊组）68例，B组（对照组）69例。
表14 两组治疗前后疾病情况的变化
A组与B组比较，统计无差别，P>0.05.
与治疗前比较：**P〈0.001，*为P〈0.05
与治疗2周比较：A组的HB和RBC指标，P〈0.001
B组的HB指标，P〈0.001
结论：本临床研究结果表明，由本发明制备方法获得的多糖铁复合物制备的多糖铁胶囊与琥珀酸亚铁对照治疗妊娠期缺铁性贫血，多糖铁胶囊使用2周后即有明显得效果，可显著改善患者的头晕，皮肤粘膜苍白，乏力等症状；治疗2周后血红蛋白、红细胞计数较治疗前明显改善（P〈0.05），治疗4周后，血红蛋白、红细胞计数较治疗2周时又有显著的改善（P〈0.05）。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1 本发明多糖复合物制备方法
糖浆是以淀粉为原料，经淀粉酶、糖化酶双酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为26%，pH:4.5；
A.在6℃，使用夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1110g32%浓度的六水合三氯化铁水溶液和775g25%浓度的糖浆，搅拌25分钟，搅拌完毕后，在85分钟内将1000g20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，加料完毕后，继续搅拌25分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入625g20%浓度的氢氧化钠水溶液，升温至60℃，搅拌20分钟，此时pH值为11.9，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3000ml乙醇，高速离心固液分离，离心机转速为5000转/分钟，所得沉淀物再加入3000ml50%乙醇洗涤二次，在58℃烘干14.5小时，即得多糖铁复合物。
实施例2 本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为75，固含量为25%，pH:4；
A.在4℃，使用带循环冷却和加热装置的夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1200g29%浓度的六水合三氯化铁水溶液和760g22%浓度的糖浆，搅拌20分钟，搅拌完毕后，在65分钟内将725g20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，加料完毕后，继续搅拌20分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时，反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入550g20%浓度的氢氧化钠水，升温至56℃，搅拌16分钟，此时PH值为11.8，然后升温至80℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应120分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3200ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3200ml50%甲醇洗涤二次，在60℃烘干14小时，即得多糖铁复合物。
实施例3 本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30%,pH:4.9；
A.在8℃，使用夹层钛反应罐进行，在反应罐中加入1110g35%浓度的六水合三氯化铁水溶液和790g28%浓度的糖浆，搅拌28分钟，搅拌完毕后，在70分钟内加入将960g20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，加料完毕后，继续搅拌30分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时溶液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入650g20%浓度的氢氧化钠水溶液，升温至64℃，搅拌20分钟，此时PH为12.6，然后升温至81℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应110分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3150ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3150ml60%的甲醇洗涤二次，在56℃烘干15小时，即得多糖铁复合物。
实施例4 本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为95，固含量为30%,pH:4.8；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
C.将等体积的沉淀剂加入反应液中，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
实施例5 本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30%,pH:4.9；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.步骤为：加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
实施例4 本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例5 本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例6 本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例7 本发明多糖复合物质量检测方法
鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀。
实施例8 本发明多糖复合物质量检测方法
含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
实施例9 本发明多糖复合物制备方法
用带搅拌的可加热和冷却的5升夹层钛反应罐进行反应，反应在6℃下进行；在反应罐中加入由360g三氯化铁与750ml水配成的三氯化铁水溶液和固含量26%、DE值为80的糖浆775.2g；冷却水温为1℃，反应釜内温度降到6℃后，开始加入固含量为20%的碳酸钠水溶液960g，在90分钟内加完全部的碳酸钠溶液；搅拌18分钟，加热升温，将反应釜温度升到室温，加入浓度20%氢氧化钠水溶液，直到溶液的PH达到11.9；搅拌15分钟，升温至76-81℃，保持90分钟，冷却至室温；加入等体积的乙醇，搅拌，用离心机离心，5000rpm,4分钟，将所得沉淀物用1400ml体积浓度为0.5的乙醇洗涤，搅拌，然后离心，5000rpm,4分钟；所得沉淀用同样方法重复洗涤一次；将所得多糖铁泥在温度60℃时干燥14.5小时，即得。
Claims (15)
1.一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
2.如权利要求1所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于反应罐是夹层反应罐。
3.如权利要求2所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于反应罐是夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
4.如权利要求1至3任一所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法的B.步骤为：加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液。
5.如权利要求4所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28%—36%浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20%—30%浓度的糖浆，，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为3-9℃，搅拌，至反应完毕；
B.加入500-650重量份20%浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至76-81℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30%-70%的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
6.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1100重量份32%浓度的六水合三氯化铁水溶液和775重量份25%浓度的糖浆，在85分钟内将1000重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐 中，控制反应温度为6℃，搅拌至反应完毕；
B.加入625重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至60℃，搅拌20分钟，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50%乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
7.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1200重量份29%浓度的六水合三氯化铁水溶液和760重量份22%浓度的糖浆，在65分钟内将725重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，搅拌至反应完毕；
B.加入550重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至56℃，搅拌16分钟，然后升温至80℃，反应120分钟，得到反应液；
C.加入等体积的甲醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50%甲醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
8.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1110重量份35%浓度的六水合三氯化铁水溶液和790重量份28%浓度的糖浆，在70分钟内加入将,960重量份20%浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，搅拌至反应完毕；
B.加入650重量份20%浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至64℃，搅拌20分钟，然后升温至81℃，反应110分钟，得到反应液；
C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入60%的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
9.如权利要求5至8任一所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法C步骤中的干燥方法为烘干或喷雾干燥。
10.如权利要求9所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法C步骤中的烘干温度在60℃以下。
11.如权利要求5-8或10任一所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物30-50mg,加水4-6ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析 出；另取本发明多糖铁复合物70-90mg，加水10-30ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，加水20-40ml使溶解，加盐酸6-10ml，水浴加热8-12分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，精密称定，置碘量瓶中，加水20-40ml溶解后，加盐酸8-12ml，置水浴中加热4-6分钟，放冷，加碘化钾试液10-30ml，密塞，在暗处放置10-20分钟，加水40-60ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.8-3.2ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
12.如权利要求11所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
13.如权利要求11所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
14.如权利要求11所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
15.如权利要求11-14所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按 干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
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