CN108430964B - 用于产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物胶体的方法及相关组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

描述了基于使用水混溶性非水性溶剂(例如乙醇、甲醇和丙酮)来回收经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料(例如IHAT(铁氢氧化物己二酸盐酒石酸盐))之胶体的方法。所述方法产生具有例如以下有利特性的材料：提高的生物利用度、降低的聚集和/或团聚、和/或提高的铁含量。

Description

用于产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物胶体的方法及相 关组合物和用途
技术领域
本发明涉及用于产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物(carboxylate ligandmodified ferric iron hydroxide)的方法，并且特别地涉及采用非水性溶剂的用于回收经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物胶体的方法。本发明还涉及包含经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的铁补充剂和组合物及其在治疗缺铁性贫血的方法中的用途。
背景技术
尽管在经口铁补充和强化方面已做出相当大的全球性努力，但是铁缺乏(irondeficiency)仍然是世界上最常见且普遍的营养失调。这种障碍的关键原因是，为了解决铁缺乏，经口铁补充需要耐受良好、廉价、安全且有效。然而，当前可用的制剂在这些标准中的至少一个方面不如愿。简单的亚铁[Fe(II)]盐由于其廉价且铁吸收好而最常用。然而，其耐受性差且实际上显示提高系统性感染率，可引起结肠的共生菌发生不期望的改变并且提高肠上皮的促炎信号传导。一些形式的三价铁[Fe(III)](例如焦磷酸铁)被认为比Fe(II)更安全且在肠腔中耐受性更好，但是其具有吸收差的缺点。
作为现有技术铁补充剂的一些实例，WO 2005/094203(Navinta)和WO 2005/000210(Chromaceutical)涉及用于制备用作静脉内施用的铁补充剂的葡糖酸铁钠络合物(FerrlecitTM)的方法。当将新鲜沉淀的氢氧化铁颗粒的表面用葡糖酸根分子包被时形成这些高分子量的铁糖络合物，并随后形成次级络合物的团聚混合物。US 2005/0256328(Justus&Hanseler)也描述了相似的用于静脉内递送的葡糖酸铁络合物。WO 2004/07444和US 2008/0274210(Globoasia LLC)描述了基于化学计量的柠檬酸铁配位络合物的磷酸根结合材料。
WO 2008/096130(Medical Research Council)描述了三价铁氧代-氢氧化物胶体，其被合成修饰以使膳食羧酸配体非化学计量地并入到铁氧代-氢氧化物结构中。这些其中矿物质相被破坏的胶体经配体修饰铁氧代-氢氧化物模拟铁蛋白核心(铁的天然膳食来源)并且因此在人体中吸收良好且具有很少或没有副作用，提供安全且有效的经口铁补充剂。WO 2008/096130中描述的经配体修饰的三价铁氧代-氢氧化物包含用己二酸根(A)和酒石酸根(T)羧酸根配体以1∶1∶2的T∶A∶Fe摩尔比修饰的铁氢氧化物的纳米粒(铁氢氧化物己二酸盐酒石酸盐(Iron Hydroxide Adipate Tartrate)或“IHAT”，参见http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/12/solving-iron-solubility-problem-profile-mrc)。这些材料显示是可替选的安全铁递送剂，并且其在人体内的吸收与血清铁提高(P＜0.0001)和直接体外细胞摄取(P＝0.001)相关联，但不与胃溶解性相关。IHAT还在人体内表现出相对于硫酸Fe(II)的约80％相对生物利用度，并且在啮齿动物模型中，IHAT在充实血红蛋白方面与硫酸Fe(II)等效。此外，IHAT不在肠黏膜中积累，并且与硫酸Fe(II)不同，其促进有益微生物群。在细胞模型中，IHAT的毒性是硫酸/抗坏血酸Fe(II)的14倍低，在细胞和鼠模型中，其本身具有最低的急性肠毒性并且显示出治疗缺铁性贫血的效力(Pereira等，Nanoparticulate iron(III)oxo-hydroxide delivers safe iron that is wellabsorbed and utilised in humans，Nanomedicine，10(8)：1877-1886，2014)。描述IHAT及其治疗铁缺乏的用途的其他论文包括Aslam等，Ferroportin mediates the intestinalabsorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice(FASEBJ.28(8)：3671-8，2014)；和Powell等，A nano-disperse ferritin-core mimetic thatefficiently corrects anaemia without luminal iron redox activity(Nanomedicine.10(7)：1529-38，2014)。
在WO 2008/096130中IHAT材料是通过如下产生的：通过将组分水溶液的pH从其可溶的pH升高至形成聚合的经配体修饰铁氧代-氢氧化物的更高pH来使三价铁离子和有机酸共沉淀。接着，干燥沉淀物，通过在45℃下烘干4至14天或者在-20℃和0.4mbar下冷冻干燥更长时间，从而产生适合于配制为铁补充剂的经配体修饰铁氧代-氢氧化物。然而，IHAT作为广泛使用的补充剂的成功意味着本领域中需要改进用于产生这些材料的方法，使得材料大规模地廉价生产。
发明概述
本发明广泛地涉及改进用于产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的方法，并且特别地涉及用于回收和纯化经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物胶体的方法。通常来说，羧酸根配体包含一种或更多种二羧酸根配体，例如酒石酸根、己二酸根和/或琥珀酸根。
尽管有证据表明有前景的体内生物利用度和耐受性，但是缺少可扩展的廉价制造方法仍然是广泛使用经羧酸根配体修饰的三价铁氧代-氢氧化铁胶体的障碍。离心或过滤可用于回收，但是由于胶体的尺寸小(Dv0.9(即90％)＜10nm)，将不得不使用具有在制造规模下不经济的缺点的超速离心或超滤。因此，迄今为止生产的干粉都是通过首先合成小胶体的分散体并随后蒸发水进行回收。然而，这种策略需要长时间的干燥步骤(通常需要在45℃下约1周)，结果是其是能量密集的且促进不期望的颗粒团聚，这是一旦回到水中就不可再分散的材料的一部分，从而降低肠生物利用度。此外，现有技术方法导致将可溶性反应产物(例如NaCl)和未结合的羧酸根配体与铁胶体一起回收，并且结果是由于被所有未使用的反应物材料稀释，粉末中的铁含量(％w/w)降低。一方面，这样的低铁含量不利于经口补铁，因为需要施用大丸团，这可对患者的顺应性产生不利影响。另一方面，可预期未使用的反应物材料有助于铁胶体颗粒保持分散并因此有利于铁的利用和吸收。理想的情况将是通过除去未使用的反应物材料并使经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的颗粒保持其生物可利用形式来满足这两个相冲突的目标。
令人惊讶地是，我们已经发现，经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物胶体的乙醇回收克服了所有这些问题并且提供迅速、廉价的方法来由适用于配制的合成铁材料产生干粉。这种干燥材料在除去未使用的反应物材料的同时保持其胶体特性并且足够浓缩以能够作为单胶囊剂、片剂或散剂给予用于治疗性补充。以下描述的实验也显示，通过使用水混溶性非水性溶剂(例如乙醇)回收的材料具有合适的溶解速率，并且在某些情况下比对应的烘干材料溶解得更快。发现其他水混溶性非水性溶剂能够提供相似的结果，特别是例如甲醇和丙酮的非水性溶剂。本发明人发现，与现有技术的方法相比，这些方法产生具有更小初级颗粒尺寸的经羧酸根配体修饰的三价铁氧代-氢氧化物材料，其因此更容易在在肠细胞内的溶酶体条件下溶解，并且因此具有提高的通过经口递送的生物利用度。应注意，这些特性不同于用于静脉内递送的铁补充剂，例如在WO 2005/094203、WO 2005/000210和US 2005/0256328中公开的那些，因为静脉内材料需要充分稳定以不在循环中迅速溶解，因为这将引起显著的患者毒性。
此外，由于所述方法导致材料的羧酸根含量降低，这样的作用是提高存在于材料中的基于重量百分比的总铁含量。最后，尽管羧酸根含量降低，该方法仍有助于产生其中干燥材料级分的聚集和/或团聚降低的材料。
因此，在第一方面，本发明提供了产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂的方法，所述方法包括：
在水混溶性非水性溶剂中混合经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液，以引起经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物团聚；
回收团聚的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物；以及
干燥经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物以产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂，其中羧酸根配体包含一种或更多种二羧酸根配体。
优选地，水混溶性非水性溶剂选自乙醇、甲醇和/或丙酮。
所述方法可任选地包括用于经口递送的片剂或胶囊剂的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂的进一步步骤。
在另一方面，本发明提供了包含可通过本文中所述方法获得的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物的铁补充剂片剂、胶囊剂或散剂。
在另一方面，本发明提供了具有三维聚合物结构的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其中羧酸根配体非化学计量地取代三价铁氢氧化物的氧代或羟基基团，使得配体中的一些通过正式的(formal)金属-配体键合整合到固相中，其中经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的三维聚合物结构使得羧酸根配体对氧代或羟基基团的取代是基本上随机的，和/或其中在分散于水中之后，材料产生这样的微粒三价铁级分，其包含材料中所存在的总三价铁的少于3.0％。
在另一方面，本发明提供了本发明的包含经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物的铁补充剂片剂、胶囊剂或散剂，或者经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其用于治疗缺铁性贫血、铁缺乏和慢性病贫血的方法。这些材料和组合物优选地配制成用于经口递送。
现在将参照附图通过实例而非限制性地描述本发明的一些实施方案。然而，鉴于本公开内容，本发明的多个其他方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。
本文中使用的“和/或”被认为是对两种特定特征或组分中每一种在有或无另一种的情况下的特定公开。例如“A和/或B”被认为是对(i)A、(ii)B、以及(iii)A和B中每一种的特定公开，就如同各自单独地在本文中列出一样。
除非上下文中另外指示，否则对上述特征的描述和限定不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且同等地适用于所描述的所有方面和实施方案。
附图简述
图1.IHAT混悬液(按照实施例1产生)的尺寸分布。
图2.通过烘干回收的IHAT粉末(按照实施例2)的X射线衍射图。顶部迹线示出了NaCl和KCl迹线的满标拟合(关键峰由从x轴开始的竖线表示)。底部迹线示出了被破坏的水铁矿基线的缩放XRD图，显示存在来自氯化钾/氯化钠和己二酸钠的尖锐衍射峰加下面的在约33°2-θ的宽弥散峰，其与经修饰水铁矿相一致。
图3.其中通过超滤除去未结合的配体和反应产物(例如NaCl)的IHAT粉末(根据实施例3)的X射线衍射图。迹线显示存在一个以32°至33°2-θ为中心的非常宽且弥散的衍射‘峰’，其与经修饰水铁矿相一致。
图4.在乙醇回收后产生的IHAT粉末(根据实施例4)的X射线衍射图，显示相对于规则IHAT(示于图2)，NaCl和KC1迹线降低，但没有消除。关键的NaCl和KC1峰由从x轴开始的竖线表示。
图5.超滤的(顶部)、乙醇回收的(中部)和规则的(底部)IHAT粉末的水铁矿XRD基线的重叠。虽然所有三种光谱都示出了水铁矿破坏的程度，乙醇回收导致附加的破坏和晶体尺寸减小，如水铁矿峰的衰减所示。
图6.乙醇回收的IHAT(根据实施例4)的明视野分析(顶部，右侧和左侧)、衍射图(底部左侧)和斑点EDX(底部右侧)。明视野分析示出了非常细粒纳米晶体材料的团聚体，其给出以0.29nm和0.15nm为中心的两个宽选定区电子衍射环，与由XRD鉴定的主要宽峰相一致。对应的EDX谱示出了Fe、O加C、Na、K和Cl。总的来说，这些发现与经配体修饰的水铁矿相一致。
图7.图6中所示区域的Fe、O和C EELS边缘(x轴以eV为单位)，以及在EEL分析之后束改变标本的TEM图像(底部右侧)。EEL谱与通过烘干收集的材料的现有技术经配体修饰水铁矿谱相一致(三价铁加有机配体改变的碳和氧边缘，参见Pereira等，Nanomedicine，10(8)：1877-1886，2014)，并且在收集EEL谱所需的长时间暴露后记录的TEM图像确定束损害后标本的纳米晶体性质(仍如先前对通过烘干收集的材料所见的；Pereira等，Nanomedicine，10(8)：1877-1886，2014)。
图8.规则的(顶部)、乙醇回收的(中部)和经超滤的(底部)IHAT材料随时间的体外溶酶体溶解。
图9.在烘干后在水中重悬至原始浓度的IHAT(根据实施例2)的尺寸分布，显示存在团聚体(顶部)。通过离心除去聚集体使得能够测定胶体级分的尺寸(底部)。
图10.在将超滤的、乙醇回收的或烘干的(即规则的)IHAT重悬至其原始铁浓度之后的相分布。三种干燥材料由相同的IHAT混悬液产生(40mM Fe；pH 7.42)。
图11.在水中重悬至其原始浓度(40mM)的乙醇回收的IHAT(实施例4)的尺寸分布。注意到，在重悬之后，不存在团聚体，与图8中不同。每条单独的迹线对应于一个分析重复(N＝3)。
图12.在水中重悬回至40mM Fe的丙酮回收的IHAT(实施例6)的尺寸分布(平均DV0.5＝4.0nm)。每条单独的迹线对应于一个分析重复(N＝3)。
图13.在水中重悬回至40mM Fe的甲醇回收的IHAT(实施例5)的尺寸分布(平均DV0.5＝4.8nm)。每条单独的迹线对应于一个分析重复(N＝3)。
图14.使用(a)乙醇处理、(b)烘干以及(c)超滤回收的IHAT的TEM图像。图像显示，乙醇回收的材料是最细粒的并且因此是最无定形的且具有较小的晶体尺寸。通过烘干和超滤回收的材料是不可区别的。
图15.浓缩的乙醇IHAT在乙醇回收之前(“原始的”；按照实施例7)和之后(“重悬的”；按照实施例8)的相分布。实验细节在实施例9中提供。
图16.浓缩的乙醇IHAT在乙醇回收之前(“原始的”；按照实施例7)和之后(“重悬的”；按照实施例8)的尺寸分布。实验细节在实施例9中提供。每条单独的迹线对应于三个分析重复的平均值(N＝3；示出了标准偏差棒)。
发明详述
经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的产生
可通过如下在特定条件下产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物：溶解合适的三价铁[Fe(III)]盐，并随后诱导形成聚合氢氧化铁，其中一定比例的羧酸根配体通过正式的金属-铁(M-L)键合整合到固相中，即不是所有的配体(L)都被简单地捕获或吸附在本体材料中。材料中金属离子的键合可使用物理分析技术(例如X射线衍射(X-ray diffraction，XRD))来确定，其显示矿物质相被破坏，即由于在初级颗粒中并入配体引起的无定形性提高，峰移位且带变宽。
在本文中公开的经羧酸根配体修饰氢氧化铁中，正式金属离子-配体键合的存在是将材料与其他产品(例如“聚麦芽糖铁”(Maltofer))相区分的一个特征，在所述聚麦芽糖铁中，颗粒状晶体氢氧化铁被由麦芽糖形成的糖壳包围并且因此简单地是在纳米水平的铁氧代-氢氧化物和糖的混合物(Heinrich(1975)；Geisser和Müiler(1987)；Nielsen等(1994；美国专利No：3,076,798)；US2006/0205691)。
此外，本发明的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物是通过非化学计量配体并入修饰的固相金属多聚氧代-氢氧化物。这将其与本领域(WO 03/092674、WO 06/037449)中充分报道的多种化学计量的金属-配体典型配位络合物相区别。虽然通常是可溶的，这样的络合物可在过饱和点从溶液中沉淀，例如三麦芽酚铁，Harvey等(1998)、WO 03/097627；柠檬酸铁，WO 04/074444、US 2008/0274210；以及酒石酸铁，Bobtelsky和Jordan(1947)，并且有时甚至可涉及羟基的化学计量结合(例如，氢氧化铁糖，美国专利No：3,821,192)。
在不经修饰的情况下，本文中使用的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的初级颗粒具有三价铁氧化物核心和氢氧化铁表面，并且在不同的学科中可称为金属氧化物或金属氢氧化物。使用的术语“氧代-羟基”或“氧代-氢氧化物”可互换使用并且旨在在对氧代或羟基基团的比例不作任何参考的情况下认识这些事实。如本文中所述，在向初级颗粒的结构中引入配体中的至少一些(即导致初级颗粒被配体掺杂或污染)的情况下，本发明的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物在金属氢氧化物的初级颗粒的水平上改变。这可与形成其中核心的结构并没有如此改变的金属氧代-氢氧化物与有机分子的纳米混合物(例如铁糖络合物)形成对比。
本文中所述的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料的初级颗粒通常通过沉淀产生。使用的术语“沉淀”通常是指通过沉降或离心形成从溶液中分离的材料聚集体或团聚体。在这里，术语“沉淀”旨在描述所有固相材料的形成，包括团聚体或其他作为不溶性部分保持在混悬液中的固相材料，无论其是颗粒状的、胶体状的，还是亚胶体状的和/或纳米粒状的，还是更小的簇。
在本发明中，可参考通常在高于临界沉淀pH下形成的具有三维聚合物结构的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物。如本文中使用的，这不应被认为是表明在具有规则重复单体单元的严格意义上，材料的结构是聚合的，因为如已经所述，除巧合之外，配体并入是非化学计量的。不希望受任何特定理论束缚，发明人认为，羧酸根配体物质通过如下被引入到固相结构中：取代形成二维铁氧代-氢氧化物链的氧代或羟基基团，其随后交联以形成三维结构并且因此配体导致固相顺序改变。在一些情况(例如产生本文中例示的三价铁材料)下，配体物质可通过如下被引入到固相结构中：配体分子以降低固相材料中的总体顺序的方式取代氧代或羟基基团。虽然这仍然产生在整体形式中具有一种或更多种可重现物理化学特性的固体经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物，但是例如与对应的未经修饰金属氧代-氢氧化物的结构相比，该材料具有更加无定形的性质。更加无序或无定形结构的存在可容易地由技术人员使用本领域中公知的技术来确定。一种示例性技术是透射电子显微术(transmission electron microscopy，TEM)。高分辨率透射电子显微术允许视觉地评估材料的结晶式样。其可指示初级颗粒的尺寸和结构(例如d间距(d-spacing))，给予一些关于在无定形材料与晶体材料之间分布的信息，以及显示材料具有与2线水铁矿样结构(2-lineferrihydrite-like structure)相一致的结构，甚至当被修饰时也如此。使用这种技术，明显的是，与未并入配体的对应材料相比，上述化学过程提高本文中所述材料的无定形相。这在使用高角环形暗视野像差校正(aberration-corrected)扫描透射电子显微术时可尤其明显，因为在维持分辨率的同时实现高对比度，因此允许将材料的初级颗粒的表面和本体可视化。
作为补充或替代，与未并入配体的对应材料相比，在配体修饰之后，加速经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的溶解动力学，例如如溶酶体测定中所示。用于铁补充或强化之材料的可被可用地调节的特性的一些实例包括：溶解(速率和pH依赖性)、吸附和吸收特征、反应性-惰性、熔点、耐温性、颗粒尺寸、表面电荷、密度、光吸收/反射特性、可压缩性、颜色和封装特性。与补充剂或强化剂领域特别相关的特性的一些实例是选自溶解特性、吸附特性或可重现元素比例中一种或更多种的物理化学特性。在本文中，如果乙醇回收的重复实验在优选±20％且更优选±10％的标准偏差内，并且甚至更优选地在±5％的限制内是可重现的，则特性或特征可以是可重现的。
固体经配体修饰多聚氧代-羟基金属离子材料的溶解特性可由不同方法阶段(即分散或重悬)表示。术语溶解用于描述物质从固体到可溶相的经过。
在本发明中，本文中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料与现有技术材料(例如通过烘干或超滤产生的IHAT)的不同之处在于：将材料重悬于水中时的分散特性改善。这可使用在以下实例中描述的方案进行评估，其中取出材料的混悬液的均质等分试样，然后通过离心(微粒级分沉积物)和超滤(可溶相通过过滤器)分离可溶性、纳米粒和微粒三价铁级分。可通过离心(例如在13000rpm下10分钟；台式离心机)从溶液中分离形成的任何可离心相。上清液级分中的铁浓度可通过电感耦合等离子体光学发射光谱术(inductivelycoupled plasma optical emission spectrometry，ICP-OES)确定。为了区分上清液中的可溶性铁和胶体铁(非可离心颗粒)，可使用超滤，例如使用Vivaspin截留分子量3,000Da聚醚砜膜，并再通过ICP-OES分析级分。
在已将其干燥之后，当将本发明经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料以40mMFe分散在水中时，其产生少量或基本上不产生微粒级分，其中三价铁相分布在可溶性材料和纳米粒级分中，例如其将包含具有材料中中存在的总铁的少于5.0％、4.0％、3.0％、2.0％、1.5％、1.0％、0.5％或0.25％的微粒三价铁级分，并且优选地基本上不含微粒铁。这可与对应的烘干材料形成对比，所述烘干材料分散以产生包含总铁含量的约5％至10％的微粒三价铁级分。
因此，本发明提供了具有三维聚合物结构的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其中羧酸根配体非化学计量地取代三价铁氢氧化物的氧代或羟基基团，使得配体中的一些通过正式的金属-配体键合整合到固相中，其中经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的三维聚合物结构使得羧酸根配体对氧代或羟基基团的取代基本上是随机的，并且其中在分散于水中之后，材料产生包含材料中中存在的总三价铁的少于3％的微粒三价铁级分。
在通过本文中所公开方法产生的经羧酸根配体修饰氢氧化铁中，羧酸根配体可以是羧酸根离子或对应羧酸形式的一种、两种、三种或四种或更多种羧酸根配体。通常来说，配体是二羧酸配体，并且可用式HOOC-R1-COOH(或其电离形式)表示，其中R1是任选取代的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。优选使用其中R1是C1-10烷基并且更优选地是C2-6烷基的配体。R1基团的优选任选取代基包含一个或更多个羟基，例如如苹果酸中所存在的。这些配体包括羧酸类，例如己二酸根/己二酸、酒石酸根/酒石酸、戊二酸根/戊二酸、苹果酸根/苹果酸、琥珀酸根/琥珀酸、天冬氨酸根/天冬氨酸、庚二酸根/庚二酸、柠檬酸根/柠檬酸、乳酸根/乳酸或苯甲酸根/苯甲酸。在一些优选材料(例如IHAT)的产生中，使用两种不同的配体，例如己二酸根/己二酸和酒石酸根/酒石酸。优选的配体组合的另一些实例包括酒石酸根/酒石酸和琥珀酸根/琥珀酸。特别优选的材料使用以下摩尔比的配体和Fe(III)形成：
Figure BDA0001622322130000101
不期望受任何特定理论束缚，本发明人认为，在IHAT中，酒石酸根/酒石酸配体是破坏初级颗粒的铁氢氧化物结构的最主要原因(Nanomedicine，10(8)：1877-1886，2014)。根据这一观察结果，在另一个实施方案中，可通过酒石酸根/酒石酸作为唯一羧酸根配体对经羧酸根配体修饰的铁氢氧化物进行修饰。
三价铁离子与羧酸根配体的比例可根据本文中所公开的方法改变并且可改变材料的一种或更多种特性。通常来说，M∶L的可用比例将为10∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1和1∶1至1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1∶10，并且优选地为4∶1至1∶1。举例来说，在优选的IHAT材料中，三价铁离子的浓度可以是20mM至80mM，己二酸根的浓度为10mM至40mM，并且酒石酸根的浓度为10mM至40mM。在IHAT的合成中，使用浓度为约40mM的三价铁与20mM的己二酸和20mM的酒石酸。或者，并且特别是当使用不同比例的组分时，三价铁的浓度可以是20mM至500mM或1000mM，己二酸根的浓度可以是10mM至150mM，并且酒石酸根的浓度可以是10mM至250mM。
在使用酒石酸根/酒石酸作为唯一羧酸根配体的材料的情况下，或当己二酸根以其最大水溶液浓度(例如在室温下150mM)封顶时，可使用以下较高浓度的三价铁离子：下限80mM、100mM和120mM至上限250mM、350mM、500mM和1000mM，任选地与浓度为20mM至250mM或500mM的酒石酸根/酒石酸组合。
本发明在形成经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料中可采用任何在可提供羟基表面基团和氧代桥连的浓度下形成氢氧根离子的方式。实例包括但不限于碱溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钠。
本发明的方法产生具有直径为约1nm至20nm的尺寸分布(作为颗粒体积的百分比)的颗粒的混悬液，其中大多数颗粒(在基于体积的分布中)具有直径为约2nm至10nm的尺寸分布。在给定的尺寸范围内，优选的是，经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的纳米粒中的至少75％具有在该范围内的平均直径，并且更优选地经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的纳米粒中的至少90％具有在该范围内的平均直径。胶体混悬液的流体动力学颗粒尺寸可通过动态光散射(dynamic light scattering，DLS)(例如使用Zetasizer Nano-ZS(MalvernInstruments，UK))来确定。在非水性溶剂回收的材料中晶体尺寸的减小太细微以致无法通过动态光散射确定，因为这项技术也捕获再分散颗粒中周围水壳的尺寸。作为替代，应采用TEM或XRD(水铁矿带的衰减和/或移位)。
经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的混合和沉淀的精确条件将根据固体材料的期望特性而改变。典型的变量是：
(1)初始pH(即，金属离子和配体物质混合时的pH)。这将通常是不同于开始羟基聚合时之pH的pH。优选地，其是更高酸性的pH，更优选低于2的pH。
(2)开始经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的聚合时的pH。这将总是为不同于初始pH的pH。优选地，其是更低酸性的pH并且最优选地高于1.5或2的pH。
(3)最终pH。其将总是促进沉淀且可促进经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物团聚，并且优选地将是比开始羟基聚合时的pH更高的pH。在这种情况下，优选地，最终pH为pH 7.0至pH 9.0，并且更特别地pH 7.4至8.5。
(4)从开始经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的聚合到完成反应的pH变化速率。其将发生在24小时的时间内，优选地在一小时的时间内，并且最优选地在20分钟内。
(5)金属离子和配体物质的浓度。当OH的浓度由羟基聚合期间的pH决定时，体系中总金属离子和总配体物质的浓度将由混合物中的初始量和最终溶液体积固定。通常来说，对于金属离子和配体物质二者，其将超过10-6摩并且更优选地其将超过10-3摩。金属离子和配体物质的浓度是独立的并且根据最终材料的一种或更多种期望特性进行选择。
(6)溶液相。本项工作的优选溶液是水性的，并且最优选地是水。
(7)温度。优选的温度为高于0℃且低于100℃，通常为室温(20℃至30℃)至50℃或100℃，最通常在室温下。
(8)离子强度。可在操作中使用例如但不限于氯化钾和氯化钠的电解质。因此，溶液的离子强度可以是单独来源于组分和以上(1)-(8)中所概述条件的离子强度或来自进一步添加电解质的离子强度而不等，所述电解质可以是高至10％(w/v)，优选高至2％，并且最优选＜1％。
在分离沉淀的材料之后，可任选地将其干燥，之后使用进一步的配制。然而，干燥的产物可保留一些水并且是水合经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的形式。对于本领域技术人员将是明显的是，在本文中所述回收固相的任何阶段可添加赋形剂，其与经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物混合但不修饰初级颗粒并且为了优化用于材料预期功能的制剂而使用。
经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的纯化和回收
本发明的方法使得能够大规模生产经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂，并且尤其是其中与在使用烘干时生产的制剂相比铁含量更高的制剂。所述方法还能够使经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物与未反应的起始材料(例如游离的未反应配体、未反应的三价铁离子、钠离子、钾离子和/或氯离子)和副产物(例如盐)分离，这在现有技术烘干方法中是不可能的。
本发明的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的铁含量通常为至少10％Fe(w/w)，并且铁含量可以是至少15％Fe(w/w)，或铁含量为至少20％Fe(w/w)，或铁含量为至少25％Fe(w/w)，或铁含量为至少30％Fe(w/w)。铁含量的较低水平通常是由于存在过量的未反应配体或由材料合成产生的盐。包含经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的最终制剂的铁含量的选择将取决于一系列因素，并且与烘干材料相比的更高铁含量可有利于帮助减小包含经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的片剂或胶囊剂的尺寸，例如有利于改善施用的方便性或有助于患者顺应性。对本领域技术人员而言明显的是：可将赋形剂(包括与合成中相同或不同的配体)与最终产物混合以提供有利的制剂特性，例如但不限于防止聚集或团聚，或者在制造中改变粉末流动特性，或者在制造中辅助压片。
如上所述，本发明的方法涉及将经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液与水混溶性非水性溶剂混合，所述溶剂通常是乙醇、甲醇或丙酮，或其混合物。在一个优选实施方案中，水混溶性非水性溶剂是乙醇。常规地，水混溶性非水性溶剂与经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液的体积比为1∶1至5∶1。本发明人发现，添加水混溶性非水性溶剂引起经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物团聚，使得其能够与过量的反应产物(例如如上所述的未并入配体)分离，并随后回收，例如通过离心或过滤回收。在已回收该材料之后，可对其进行干燥。在干燥步骤中，使用的时间和/或温度通常短于和低于现有技术烘干，并且优选地干燥步骤需要在45℃下进行24小时或更短。水混溶性非水性溶剂的另一些实例在https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_water-miscible_solvents进行描述。
因此，在一些方面，本发明可使用除乙醇、甲醇和/或丙酮之外的水混溶性非水性溶剂或其混合物，并且尤其是无毒的或通常认为是安全的(Generally RegardedAs Safe，G.R.A.S.)水混溶性非水性溶剂。这意味着，水混溶性非水性溶剂包括：丙酮、乙腈、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二乙醇胺、二亚乙基三胺、二甲基亚砜、乙醇、乙胺、乙二醇、甘油、甲醇、甲基二乙醇胺、1-丙醇、1，3-丙二醇、1，5-戊二醇、2-丙醇、丙二醇和三乙二醇，及其混合物。
本发明的另一个优点是：经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物通常至少与现有技术材料一样无定形并且晶体尺寸至少与现有技术材料一样小，因为水混溶性非水性溶剂的迅速干燥缩短了胶体的老化过程，否则如果使用现有技术的较慢方法来干燥水性混悬液将发生这种情况。通常来说，这些老化过程增大结晶度或提高晶体尺寸或降低材料的无定形性。不希望受任何特定理论束缚，本发明人认为，优良的经口生物利用度需要无定形的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物。图14显示，与使用烘干或超滤回收的材料相比，使用水混溶性非水性溶剂的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物更加细粒化，并且因此更加无定形。与现有技术使用烘干或超滤产生的材料相比，本发明的材料因此可能具有提高的体内生物利用度。
在烘干后，经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂的平均颗粒尺寸将通常为1至20nm并且更优选1至10nm。
在配制经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物(例如用于经口递送的形式)之前，该方法可包括一个或更多个另外的加工步骤。这些的实例包括将经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物研磨或微粉化。然后，可将经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物与一种或更多种可药用赋形剂混合，并随后例如通过制备片剂或胶囊剂来形成用于经口递送的最终形式。
制剂和用途
通过本发明方法产生的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物可配制成用作补充剂，并且尤其是用作治疗性铁补充剂。这意味着，该制剂以与一种或更多种可药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其他本领域技术人员公知的材料混合。这样的材料应是无毒的并且不应干扰经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物用于补铁的效力。
载体或其他组分的精确性质可与施用组合物的方式或途径相关，其在本案中通常为通过肠胃递送(特别是经口递送)施用。用于经口施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂、凝胶或液体形式。在一些情况下，材料可直接经口服用，然而在另一些实施方案中，其可以以适用于与食品或饮料混合的形式提供并以这种方式服用。后者可称为强化，但是术语补充剂和补充包括在本文中以涵盖这种情况和通常的补充剂实践。
片剂是通过压制活性物质与使得能够形成片剂及其在被对象服用后溶解的组分形成的。因此，片剂可包含固体载体，例如明胶或辅料或载体，可压制剂(compressibilityagent)和/或流动剂。在本发明中，片剂形式的铁补充剂可包含一种或更多种经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物(例如形成片剂的5至60％(w/w))和一种或更多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和黏合剂(例如形成片剂剩余的40％至95％(w/w))。此外，片剂可任选地包含例如针对快速或持续释放调节片剂溶出的一种或更多种包衣，和/或掩盖片剂味道或使对象更容易经口服用的一种或更多种包衣。
通常来说，胶囊剂通过将活性物质包封在明胶包膜(gelatinous envelope)中形成。与片剂相同，胶囊剂可设计成用于快速或持续释放，这取决于包膜或其上提供之包衣的特性。活性物质的释放也可通过调节用包膜容置的活性物质的颗粒尺寸来控制。胶囊剂通常是硬壳或软壳的。硬壳胶囊剂通常使用明胶来包封活性物质而制成并且可通过例如挤出或滚圆的工艺形成。硬壳胶囊剂可通过将两个半壳密封在一起以形成最终胶囊剂而形成。软壳胶囊剂通常通过将活性成分混悬在油或水中并随后形成围绕液滴的包膜而形成。胶囊剂的另一些组分包括胶凝剂、植物多糖、增塑剂(例如用于调整胶囊剂的硬度)、着色剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂和包衣。
待给予个体的根据本发明使用的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物优选地以“预防有效量”或“治疗有效量”施用(视情况而定，但是预防可被认为是治疗)，这足够表现出对个体的益处(例如生物利用度)。实际施用量以及施用的速率和时间过程将取决于接受治疗的情况的性质和严重程度。治疗处方(例如剂量决定等)在普通医师和其他医生的职责范围内，并且通常考虑待治疗的疾病、个体患者的情况、递送部位、施用方法以及医师了解的其他因素。以上提及的技术和方案的一些实例可见于Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版，2000，Lippincott，Williams&Wilkins。根据待治疗的病症，组合物可单独施用，或者与其他治疗组合同时或相继施用。
举例来说，铁补充剂通常以每天100mg Fe至250mg Fe的剂量施用，并且经常以50mg Fe至80mg Fe(例如约60mg Fe)的剂量每天三次地(t.d.s.)施用。当使用持续释放制剂时，单次给药可以是可能的。预防性补充可使用较低剂量，但期望具有包含尽可能高百分比活性剂(铁)的任何剂量，因为这将使剂量(胶囊剂、丸剂等)的尺寸最小化。在这一方面，本发明使制剂的非活性成分(例如未反应的配体)最少化并且允许活性铁材料在经口递送剂量中充分浓缩。
经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物可以用作用于营养或医疗益处的补充剂。在这方面，有三个主要的实例：
(i)治疗性(处方)补充剂，其通常经口施用用于治疗包括缺铁性贫血、铁缺乏和慢性病贫血的适应证。本发明经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的治疗性施用可与其他治疗(例如与伴随使用红细胞生成素)联合进行。
(ii)营养补充剂(自己开处方/购买的补充剂)，其通常用于经口递送。
(iii)强化剂。这些可以是传统形式(就在购买前添加至食品而言)或更新的强化剂形式，例如“撒剂(Sprinkle)”，其在摄入时添加至食品(类似于盐或胡椒)。
在所有形式中，但最尤其是对于强化剂，后续配制(例如添加保护性包衣(例如脂质))对于制备与其预期用途相容的材料可以是必需的。此外，这些补充剂形式中的任一种都可共配制，通过使用共配制的材料作为配体并入材料中，或者通过捕获/包封所述材料，或者简单地通过共递送所述材料。
如本文中所述，本发明的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的一项特别的应用是用于矿物质缺乏(例如铁缺乏)的治疗。
举例来说，本文中所公开的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物可用于将铁递送至个体以用于预防或治疗可被怀疑或通过标准的血液学和临床化学技术诊断的铁缺乏或缺铁性贫血。铁缺乏和缺铁性贫血可单独发生，例如由于营养不足或由于铁损失过多，或者其可与例如妊娠或哺乳的应激相关，或者其可与例如炎性疾病、癌症和肾功能不全的疾病相关。此外，有证据表明，与慢性病贫血相关的红细胞生成降低可通过有效递送系统性铁来改善或较正，并且共递送铁与红细胞生成素或其类似物在克服红细胞生成活性降低方面可以是尤其有效的。因此，通过进一步举例，本文中公开的三价铁组合物可用于将铁递送至个体以用于治疗例如慢性病贫血中的次优红细胞生成活性。慢性病贫血可与例如肾功能不全、癌症和炎性疾病的病症相关。如上所述，铁缺乏也可通常发生在这些疾病中，因此由此可见，通过补铁的治疗可解决单独的铁缺乏和/或解决慢性病贫血。
实施例
材料和方法
离心
团聚体的回收通过用Mistral 6000离心机在4500rpm下离心或超滤进行。相形成(phase speciation)用台式离心机在13000rpm下进行。
相形成
收集混悬液的均质等分试样(1mL)并转移至Eppendorf管。通过离心(在13000rpm下10分钟；台式离心机)将形成的任何可离心相从溶液中分离。然后，通过电感耦合等离子体光学发射光谱术(ICP-OES)确定上清液级分中的铁浓度。为了区分上清液中的可溶性铁与胶体铁(非可离心颗粒)，对另外的0.7mL等分试样进行超滤(Vivaspin截留分子量3,000Da聚醚砜膜)并再通过ICP-OES分析。
TEM
通过分散在甲醇中，并直接滴铸(drop-casting)在有孔的碳TEM支撑膜(Cu格栅)上并空气干燥来制备用于TEM的样品。样品在CM200FEG-TEM中进行分析。
XRD
将样品压碎并装入标准的塑料样品夹持器中。采用Vantec探测器用使用Cu Kα辐射的Bruker D8衍射仪收集衍射数据。扫描范围为5至75°2θ，步长为0.15°；每个样品的总收集时间为14小时。
干燥粉末的重悬
将按照以上实例产生的粉末在UHP水中重悬至初始Fe浓度(约40mM)并通过动态光散射确定颗粒尺寸分布(基于体积)。
溶酶体溶解测定
在10mM柠檬酸、0.15M NaCl溶液中在pH 5.0±0.1下确定在模拟的溶酶体条件下的溶解速率。将Fe材料以约1mM的Fe浓度添加至测定溶液并在室温下温育360分钟。按照上述进行相形成。
实施例1：铁氢氧化物己二酸盐酒石酸盐(IHAT)混悬液的合成
将2.7g KC1、0.90g酒石酸和0.88g己二酸添加至含有240mL ddH2O的烧杯。搅动混合物直至所有组分都溶解。然后，添加100mL三价铁溶液(200mM FeCl3·6H2O、0.5mL浓HCl，于60mL ddH2O中)。溶液中铁的终浓度为40mM，KC1为0.9％w/v且pH低于2.0。在不断搅动下向该混合物中逐滴添加NaOH(来自在ddH2O中制备的5M NaOH溶液)，直到达到7.4＜pH＜8.5。这产生包含小胶体(参见图1)并且无团聚体的混悬液。该过程在室温(20至25℃)下进行。
实施例2：IHAT混悬液的烘干(比较例)
将按照实施例1产生的混悬液在烘箱中在45℃下空气烘干。干燥通常需要约1周(4至14天，这取决于所干燥的体积)。将干燥材料手动研磨或用球磨机微粉化。
实施例3：超滤的IHAT混悬液的烘干
通过超滤(具有PES膜的20mL容量超滤器；3000MWCO截留)将除IHAT之外的反应产物和未结合的配体级分从IHAT混悬液中除去。超滤通过以下进行：转移20mL IHAT混悬液(如在实施例1中产生的)并在4500RPM下旋转直至留下少于2mL的胶体浓缩物。随后，弃去超滤液(包含非胶体物质)，并将浓缩物用ddH2O稀释直至20mL。再在4500rpm下对该混悬液进行超滤并也弃去所得超滤液。最后，将无羧酸根的胶体浓缩物转移至培养皿并在烘箱中在45℃下干燥(3天)。
实施例4：乙醇回收
将如实施例1中产生的IHAT混悬液用乙醇以1∶2的比例稀释(15mL IHAT+30mL乙醇)。乙醇的添加导致胶体立即团聚并将所得团聚体在4600rpm下离心10分钟。接着，弃去上清液，并将包含团聚IHAT的沉淀在烘箱中在45℃下干燥24小时。
实施例5：甲醇回收
该操作与乙醇回收中相同，不同之处在于使用甲醇。
实施例6：丙酮回收
该操作与乙醇回收中相同，不同之处在于使用丙酮。
实施例7：浓缩的IHAT混悬液(200mM铁)的合成
将15.01g酒石酸和14.61g己二酸添加至含有800mL ddH2O的烧杯中。搅动混合物并适度加热，直至所有组分都溶解。一旦羧酸根溶液已恢复至室温，就向其中添加200mL三价铁溶液(200mL ddH2O中的54.06g FeCl3·6H2O)。所得溶液中铁的终浓度为200mM，并且pH低于1.5。然后，在不断搅动下向该混合物逐滴添加NaOH(来自在ddH2O中制备的5M NaOH溶液)，直至达到7.8＜pH＜8.5。这产生深色的混悬液。该过程在室温(20℃至25℃)下进行。
实施例8：浓缩的IHAT的乙醇回收
将实施例7中产生的IHAT混悬液用2L乙醇稀释。乙醇的添加导致胶体立即团聚，并将所得团聚体在4600rpm下离心10分钟。接着，弃去上清液，并将包含团聚IHAT的沉淀在烘箱中在45℃下干燥24小时。
实施例9：通过乙醇沉淀回收的浓缩IHAT的表征
将如实施例7中产生的最终混悬液的等分试验1∶5稀释(约30mM)并在乙醇沉淀之前表征颗粒尺寸和相分布(图15和图16；在附图标记中称作“原始的”)。在乙醇回收并烘干以上混悬液(按照实施例8)之后，将一部分粉末重悬至约30mM(0.3682g于50mL水中)。随后，表征该混悬液的颗粒尺寸和相分布(图15和图16；在附图标记中称作“重悬的”)，显示该材料确实重悬至其原始尺寸和相分布。干粉的铁含量确定为22.4％±0.4％(w/w)。
结果
按照先前公开内容的铁氢氧化物己二酸盐酒石酸盐(IHAT)是作为小铁氧代-氢氧化物胶体的混悬液产生的(图1；实施例1)。这些材料是基于水铁矿的颗粒，其中铁氢氧化物的矿物质相已大部分被酒石酸根配体破坏(图2)。迄今为止，一直通过简单地从混悬液中蒸发水产生干燥IHAT材料(按照实施例2)。然而，这是一个时间长且在能量方面昂贵的过程。此外，如上所述，最终粉末中未结合的羧酸根配体的“捕获”产生具有低铁含量的制剂(即，需要大丸剂)。或者，可在干燥之前使用超滤来除去未结合的可溶性物质(图2)并因此提高铁含量(表1)，但这也是不能容易地扩大规模的昂贵策略。
相反之下，本文中公开的乙醇回收方法是快速且廉价的方法，其还降低存在于材料中的未结合物质的水平(图4)并提高其铁含量(表1)。关键是，尽管降低羧酸根载量，乙醇回收的材料的矿物质相(即水铁矿)保持被破坏(图5至图7)并且晶体非常小(图14)。矿物质破坏导致提高铁氧代-氢氧化物材料的化学不稳定性，这与其释放生物可利用铁的能力相关。因此，通过体外溶酶体溶解测定进一步确定乙醇回收的IHAT的矿物质相的充分破坏。这表明，烘干的、超滤的和乙醇回收的IHAT材料的溶解速率具有相似的特性，但是本发明的材料比对应的烘干材料溶解得更迅速(图8)，这归因于其甚至更小的初级晶体尺寸。
表1.通过不同的策略回收的IHAT材料的铁含量(如通过ICP-OES所确定的)。
材料 ％Fe(w/w)
规则IHAT(实施例2) 7.45±0.1
超滤的IHAT(实施例3) 37.64±0.01
乙醇回收的IHAT(实施例4) 26.5±0.1
现有烘干方法的长干燥时间(实施例2)还导致形成不期望的不可逆聚集体级分，其当回到水中时不重悬(图9)并且因此不是生物可利用铁的来源。相比之下，当再水合时，乙醇回收材料完全重悬(图10)至其原始尺寸(图11)。这是高度地令人惊讶的，因为通过静电排斥而有助于这些混悬液之稳定性的羧酸根载量在乙醇回收方法中大大降低并且在本领域中将通常预期是分散颗粒所必要的。因此，该方法产生相对于现有技术IHAT材料具有数种优点的材料：总的来说，其产生经羧酸根配体修饰三价铁氧代-氢氧化物的甚至更小的初级颗粒尺寸，其在溶酶体条件下更容易溶解并且因此预期具有更高生物利用度；其阻止干燥材料级分的聚集和/或团聚；并且基于重量的重量百分比，降低材料的羧酸根含量提高存在于材料中的总铁含量。
上述实验还表明，作为乙醇的替代，可使用另一些水混溶性非水性溶剂，特别是丙酮(图12)和甲醇(图13)。
乙醇回收的IHAT中的羧酸根含量
在乙醇合成之前，IHAT(按照实施例1)包含对己二酸根和酒石酸根二者的0.5∶1的配体∶铁比例。对乙醇回收材料(按照实施例4产生的)的羧酸根含量的分析显示，酒石酸根∶铁比例仅下降至0.40∶1而己二酸根∶铁的比例下降至0.09∶1。在不希望受任何特定理论束缚时，乙醇回收的IHAT中的羧酸根含量可指示，与己二酸根相比，酒石酸根对氧代-氢氧化物矿物质的缔合和/或修饰的水平更大。
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Claims (30)

1.产生经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂的方法，所述方法包括：
在水混溶性非水性溶剂中混合经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液，以引起所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物团聚；
回收团聚的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物；以及
干燥所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物以产生所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂，其中所述羧酸根配体包含一种或更多种二羧酸根配体，
其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物具有三维聚合物结构，其中所述羧酸根配体非化学计量地取代所述三价铁氢氧化物的氧代或羟基基团，使得所述配体中的一些通过正式的金属-配体键合整合到固相中。
2.权利要求1所述的方法，其中所述水混溶性非水性溶剂选自乙醇、甲醇和/或丙酮。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的所述三维聚合物结构使得所述羧酸根配体对所述氧代或羟基基团的取代基本上是随机的。
4.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括以下初始步骤：将三价铁离子的溶液与一种或更多种羧酸配体或羧酸根配体混合，以及提高所述溶液的pH以引起形成所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液。
5.权利要求4所述的方法，其中所述pH通过添加碱来提高，任选地其中所述碱是氢氧化钠。
6.权利要求4所述的方法，其中将所述pH提高到7.0至9.0的pH。
7.权利要求4的方法，其中将所述pH提高到7.4至8.5的pH。
8.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂包含己二酸根和酒石酸根配体，或酒石酸根和琥珀酸根配体，或琥珀酸根和己二酸根配体。
9.权利要求8所述的方法，其中所述配体和三价铁离子以1:1:2的酒石酸根:己二酸根:Fe、1:1:2的酒石酸根:琥珀酸根:Fe、1:6:2的酒石酸根:琥珀酸根或1:1:2的琥珀酸根:己二酸根:Fe的摩尔比存在。
10.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中三价铁的浓度为20mM至1000mM，己二酸根的浓度为10mM至150mM，并且酒石酸根的浓度为10mM至500mM。
11.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中三价铁离子的浓度为20mM至80mM，己二酸根的浓度为10mM至40mM，并且酒石酸根的浓度为10mM至40mM。
12.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中三价铁的浓度为40mM，己二酸根的浓度为20mM，并且酒石酸根的浓度为20mM。
13.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中三价铁的浓度为200mM，己二酸根的浓度为100mM，并且酒石酸根的浓度为100mM。
14.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂包含酒石酸根/酒石酸配体。
15.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述水混溶性非水性溶剂与所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的胶体混悬液的体积比为1:1至5:1。
16.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述水混溶性非水性溶剂是乙醇。
17.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中干燥步骤需要在45℃下进行24小时或更短。
18.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中使所述混悬液聚集和回收团聚的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的步骤从所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物中除去未反应的三价铁离子(Fe3+)、氯化钠和/或一种或更多种羧酸配体或羧酸根配体。
19.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的铁含量为至少10％Fe(w/w)或至少20％Fe(w/w)。
20.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物制剂的平均颗粒尺寸为1至10nm。
21.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如使用X射线衍射(XRD)确定的，所述配体破坏材料的结构。
22.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述制剂具有与经修饰水铁矿相一致的结构。
23.权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括将经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物研磨或微粉化的步骤。
24.权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括以下步骤：通过将经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物与一种或更多种可药用赋形剂混合来配制所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物。
25.权利要求24所述的方法，其还包括制备片剂或胶囊剂。
26.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物配制成用于经口递送。
27.铁补充剂片剂、胶囊剂或散剂，其包含可通过前述权利要求中任一项所述的方法获得的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物。
28.具有三维聚合物结构的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其中所述羧酸根配体非化学计量地取代所述三价铁氢氧化物的氧代或羟基基团，使得所述配体中的一些通过正式的金属-配体键合整合到固相中，其中所述经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物的所述三维聚合物结构使得所述羧酸根配体对所述氧代或羟基基团的取代基本上是随机的，并且其中在分散于水中之后，所述材料产生微粒三价铁级分，其包含当以40mM Fe的浓度分散于水中时所述材料中所存在的总三价铁的少于3.0％。
29.权利要求27所述的包含经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物组合物的铁补充剂片剂、胶囊剂或散剂，或者权利要求28所述的经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其用于治疗缺铁性贫血、铁缺乏和慢性病贫血的方法。
30.权利要求29所述的铁补充剂片剂、胶囊剂或散剂或者经羧酸根配体修饰三价铁氢氧化物材料，其配制成用于经口递送。
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