EP1756130A1 - Verfahren zur herstellung von eisen (iii) gluconatkomlex - Google Patents

Verfahren zur herstellung von eisen (iii) gluconatkomlex

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Publication number
EP1756130A1
EP1756130A1 EP04733290A EP04733290A EP1756130A1 EP 1756130 A1 EP1756130 A1 EP 1756130A1 EP 04733290 A EP04733290 A EP 04733290A EP 04733290 A EP04733290 A EP 04733290A EP 1756130 A1 EP1756130 A1 EP 1756130A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
iron
iii
gluconate
alkali
gluconate complex
Prior art date
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Ceased
Application number
EP04733290A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Justus
Rolf HÄNSELER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Publication of EP1756130A1 publication Critical patent/EP1756130A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing iron (III) gluconate complex, preferably alkali iron (III) gluconate complex, in particular sodium iron (III) gluconate complex.
  • Alkali iron gluconate complexes in particular sodium iron (III) gluconate complexes and processes for their preparation are known per se.
  • Sodium iron (III) gluconate complex contains organically bound iron and is used in particular as a medicine to increase the iron content in the blood in humans and animals.
  • sodium-iron (III) gluconate complex is often used, but this also generally means the alkali iron (III) gluconate complexes.
  • No. 6,693,211 describes a method for the production of sodium-ice (III) gluconate complex in sucrose by treating an aqueous iron chloride solution with aqueous selected weak alkali at approximately neutral acid value (pH), the chloride formed from the colloidal iron (III) oxyhydroxide formed removed, reacted with sodium gluconate with heating, the sodium iron (III) gluconate complex obtained isolated and in aqueous
  • sucrose solution so as to form the sodium iron gluconate complex in sucrose.
  • iron (III) gluconate complex used in the further text also includes the alkali iron (III) gluconate complexes and the preferred sodium iron (III) gluconate complex.
  • the known methods have significant disadvantages.
  • One of the main problems in all processes for the production of iron (III) gluconate complex, for example sodium-iron (III) gluconate complex removal of the chloride content resulting from the iron chloride or removal of the counterion formed from the iron oxyhydroxide has proven to be a problem. This anion content is physiologically undesirable. In the known processes, this chloride content is removed from the slurried iron (III) oxyhydroxide.
  • experience has shown that it is very difficult to filter freshly precipitated colloidal iron oxyhydroxide.
  • Aged iron oxyhydroxide can be filtered well, but is unsuitable for the synthesis of the physiologically effective sodium iron (III) gluconate complex.
  • the iron oxyhydroxide obtained is therefore slurried several times and the supernatant solution is decanted off. This procedure is technically impractical and complex.
  • the solid iron (III) gluconate complex is also obtained by simple precipitation, for example using an organic solvent, so that a sodium Iron (III) gluconate complex contains no undesirable carriers or additives.
  • the handling of the iron (III) gluconate complex as a solid is much easier and safer than in the form of a solution, since the solid can be transported over long distances without decomposition and requires considerably less volume. In contrast to solutions, there is hardly any risk of microbiological contamination with a solid. It is also much easier to clean up a solid and remove unwanted by-products better than from a solution.
  • sucrose is not an integral part of the active substance, but merely an auxiliary for the formulation.
  • gel permeation chromatography can be used to show that the sucrose can be completely removed from the injection solution containing the sodium iron (III) gluconate complex produced according to the invention without the sodium iron (III) gluconate complex changing physically.
  • the desired active substance is obtained in solution before the precipitation and is precipitated unchanged. This will the subsequent formulation of the solution for injection is also considerably simplified.
  • the present invention relates to a process for the preparation of iron (III) - gluconate complex, preferably of alkali iron (III) gluconate complex, in particular of sodium iron (III) gluconate complex, which is characterized in that (i) a in water soluble iron (III) salt, preferably iron (III) chloride hexahydrate, in aqueous solution, simultaneously or in any order with gluconic acid or a water-soluble salt of gluconic acid, preferably alkali D-gluconate, preferably sodium D-gluconate, and an alkali metal hydroxide and / or alkali metal carbonate and / or alkali metal hydrogen carbonate, preferably at low temperature, so that the reaction mixture has an acid value (pH) in the range from 7.0-12, preferably a weakly basic pH value in the range from 7.5 ⁇ pH ⁇ 10.5 , having; where, when using alkali hydroxide,
  • Has completely formed iron (III) gluconate complex preferably to a temperature in the range of 70 ° C to reflux temperature; and then by adding a suitable water-miscible solvent, preferably methanol, ethanol and / or acetone, preferably ethanol, the iron (III) gluconate complex formed, the iron (III) gluconate complex being separated from the other essential anions, preferably chloride ions, are purified in a manner known per se before or after the precipitation.
  • a suitable water-miscible solvent preferably methanol, ethanol and / or acetone, preferably ethanol
  • the present invention also relates to the iron (III) gluconate complexes produced in this way, preferably alkali iron (III) gluconate complex, in particular sodium-iron (III) gluconate complex, and to their use for the production of medicaments, preferably for curing anemic conditions.
  • the present invention also relates to medicaments which contain an iron (III) gluconate complex produced according to the invention.
  • the water-soluble iron (III) salt directly with gluconic acid or a salt of gluconic acid, preferably sodium D-gluconate, to form the iron (III) gluconate complex or Sodium-iron (III) gluconate complex, are reacted, preferably gluconic acid or a salt of gluconic acid being introduced for the reaction.
  • iron (III) oxyhydroxide is formed in si tu.
  • the iron (III) oxyhydroxide formed in the slightly alkaline aqueous medium is not isolated, but in situ with gluconic acid or sodium gluconate to the corresponding
  • Iron (III) gluconate complex or sodium iron (III) gluconate complex, implemented.
  • the colloidally dissolved complex can, if appropriate, be dialyzed, ultrafiltered, by ion exchange, by precipitation of foreign salts, ie salts obtained in the process, such as, for example, excess sodium hydrogen carbonate, from concentrated solution or by another filtration technique known per se. nik, be pre-cleaned.
  • other water-soluble iron (III) salts can also be used instead of the iron (III) chloride hexahydrate, but the use of iron (III) chloride hexahydrate has proven to be advantageous since this educt is inexpensive and simple is to be handled. Examples of such water-soluble iron (III) salts are iron (III) nitrate hexahydrate or iron (III) nitrate nonahydrate.
  • the iron (III) gluconate complex which may have been pre-cleaned in this way can be washed in a simple manner completely free of chloride after the precipitation. It is crucial that, according to the invention, the finished iron (III) gluconate complex has to be freed from chloride ions present, which is considerably easier than reprecipitation or slurrying of the moist iron (III) oxyhydroxide. It is surprising that alkali hydroxide can also be used according to this process.
  • the procedure is preferably such that iron (III) chloride hexahydrate together with at least 0.1 equivalent (per equivalent iron (III) chloride hexahydrate), preferably with 0.1-5.0 equivalents, preferably with 0.1-2.0 equivalents, preferably with about 0.2 -0.5 equivalents of sodium D-gluconate.
  • a solution containing sufficient base, preferably alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium, is preferably added at low temperatures, ie at a temperature in the range from -10 ° C. to 50 ° C., preferably at about 5 ° C. to 25 ° C.
  • hydroxide ammonium hydroxide, or mixtures thereof, preferably sodium hydroxide, around a weakly basic pH, ie a pH of about 7 to about 12, preferably to achieve a pH of 7.5 ⁇ pH ⁇ 10.5, preferably a pH of 7.7 ⁇ pH ⁇ 9.7, preferably a pH of 8 ⁇ pH ⁇ 9.5.
  • a weakly basic pH ie a pH of about 7 to about 12
  • About 2.5 to 5.0 equivalents of base, preferably about 3 equivalents, preferably alkali metal hydroxide (per equivalent of iron (III) chloride hexahydrate) are usually sufficient for this.
  • the batch is then heated to a temperature of at least about 70 ° C., preferably to the reflux temperature. If necessary, it can also be heated to 140 ° C
  • the batch is heated to reflux temperature for at least 0.2 hours, preferably for 0.5-96 hours, preferably for about 1-5 hours. If necessary, the temperature can be raised to 140 ° C. under pressure.
  • the complex formed is then preferably cleaned, if appropriate without prior isolation, using customary methods, such as filtration, ultrafiltration, ion exchange or dialysis, or another known method.
  • the mixture is then concentrated so that it remains free-flowing.
  • methanol, ethanol and / or acetone or another water-miscible suitable organic solvent the active ingredient can be precipitated and isolated, for example filtered off or centrifuged.
  • the cleaning of the isolated moist product saves it from falling over and needs to be slurried.
  • the wet product obtained is preferably reprecipitated or slurried in a mixture of solvent / water (ratio 1: 1 - 5: 1) so that the material reliably meets the chloride specification. The complex no longer changes during concentration and precipitation.
  • the isolated material is identical to the complex obtained in solution after heating.
  • Another embodiment consists in dissolving iron (III) chloride hexahydrate in water and, preferably at a temperature in the range from -10 ° C. to about 40 ° C., preferably about 5 ° C. to 25 ° C., an aqueous solution containing about 1.5 - 5.0 equivalents, preferably about 1.5 - 2.0 equivalents of alkali carbonate, such as sodium carbonate, lithium carbonate, potassium carbonate, ammonium carbonate, or mixtures thereof, preferably sodium carbonate, or an aqueous solution containing about 3.0 - 10.0 equivalents, preferably about 3.0 - 4.0 Equivalent alkali hydrogen carbonate, such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate, ammonium bicarbonate or mixtures thereof, preferably sodium bicarbonate, whereupon the iron (III) oxyhydroxide precipitates.
  • the iron (III) oxyhydroxide is isolated in isolation or, optionally after prior isolation, with at least 0.1 equivalent, preferably with 0.1-5.0 equivalent, preferably with about 0.2-1.0 equivalent, preferably about 0.5 equivalent, gluconic acid or one without isolation Alkali salt of the same, preferably sodium D-gluconate, reacted, whereupon the mixture is heated, preferably to at least 70 ° C. and preferably to the reflux temperature. Possibly can also be heated up to about 140 ° C under pressure.
  • the complex formed is then preferably cleaned, if appropriate prior to prior isolation, using customary methods, such as filtration, ultrafiltration, ion exchange or dialysis, or another known method.
  • the mixture is then concentrated so that it remains free-flowing and is treated further, as described above for the other embodiments.
  • the mixture is concentrated to 25% of its original volume and precipitated by adding 200 ml of methanol with slow cooling at 20-40 ° C.
  • the resulting brown suspension is stirred for 30 minutes at room temperature, filtered off and washed with methanol.
  • the moist product is dissolved in 33.0 g of water and precipitated with 50 ml of methanol.
  • the precipitated solid is filtered off and washed with methanol.
  • the product is dried at 50 ° C in a vacuum. 10.32 g of a brown powder are obtained which, according to analysis (including gel permeation chromatography), is suitable for parenteral iron therapy.
  • Example 5 140.55 g (520 mmol) of iron (III) chloride hexahydrate are dissolved in 400 ml of water at room temperature. 225.12 g (786.8 mmol) sodium carbonate decahydrate dissolved in 590 ml water are added at room temperature so that the solution does not foam too much. After adding about two thirds of the solution, a flocculent precipitate begins to precipitate. After the base has been added completely, the suspension formed is stirred until the evolution of gas ceases. 22.40 g (102.7 mmol) of sodium D-gluconate are then added to the suspension formed and the batch is heated to the reflux temperature for one hour. This gives you a clear, almost black solution.
  • the batch is filled into dialysis tubing and dialyzed overnight in a gentle stream of water. After adding 17.49 g (80.2 mmol) of sodium D-gluconate, the resulting solution is added dropwise to 500 ml of methanol, and the solution is slowly cooled at 20-40 ° C

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Eisen (III) gluconatkomplex, indem man (i) ein in Wasser lösliches Eisen (III) salz in wässeriger Lösung, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge mit Gluconsäure oder einem in Wasser lösliches Salz von Gluconsäure, und einem Alkalihydroxid und/oder Alkalicarbonat und/oder Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, mischt, so dass das Reaktionsgemisch einen Säurewert (pH) im Bereich von 7.0-12.0, aufweist; wobei bei der Verwendung von Alkalihydroxid immer Gluconsäure oder ein in Wasser lösliches Salz von Gluconsäure zu Beginn der Reaktion vorgelegt oder gleichzeitig mit dem Alkalihydroxid dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird; und (ii) das Reaktionsgemisch erhitzt bis sich der Eisen (III) gluconatkomplex vollständig gebildet hat, und anschliessend durch Zugabe eines geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, den gebildeten Eisen (III) gluconatkomplex ausfällt, wobei der Eisen (III) gluconatkomplex von den anwesenden Anionen, vor oder nach der Ausfällung in an sich bekannter Weise gereinigt wird; Verwendung der derart hergestellten Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise für die Heilung anaemischer Zustände sowie Arzneimittel, welche einen erfindungsgemäss hergestellten Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex enthalten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Eise (III) gluconatkomplex
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eisen (III) gluconatkomplex, vorzugsweise von Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex, insbesondere von Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex.
Alkali-Eisengluconatkomplexe, insbesondere Natrium- Eisen (III) gluconatkomplexe sowie Verfahren zu deren Her- Stellung sind an sich bekannt. Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex enthält organisch gebundenes Eisen und wird insbesondere als Arzneimittel zur Erhöhung des Eisengehalts im Blut bei Menschen und Tieren eingesetzt. Im Folgenden wird oft der Ausdruck Natrium-Eisen (III) gluco- natkomplex verwendet, womit aber jeweils auch allgemein die Alkali-Eisen (III) gluconatkomplexe zu verstehen sind.
So beschreibt US 6,693,211 eine Methode zur Herstellung von Natrium-Eise (III) gluconatkomplex in Sucrose, indem man eine wässrige Eisenchloridlösung mit wässerigem ausgewähltem schwachem Alkali bei etwa neutralem Säurewert (pH) behandelt, das entstandene Chlorid aus dem entstandenen kolloidalen Eisen (III) oxyhydroxid entfernt, unter Erhitzen mit Natriu gluconat umsetzt, den erhaltenen Natri- um-Eisen (III) gluconatkomplex isoliert und in wässerige
Sucroselösung einbringt, um derart den Natrium-Eisengluco- natkomplex in Sucrose zu bilden.
Der im weiteren Text gebrauchte Ausdruck „Eisen (III) gluco- natkomplex" schliesst jeweils auch die Alkali-Eisen (III) - gluconatkomplexe und den bevorzugten Natrium-Eisen (III) - gluconatkomplex mit ein. Die bekannten Verfahren haben bedeutende Nachteile. Als eines der Hauptprobleme erweist sich bei allen Verfahren zur Herstellung von Eisen (III) gluconatkomplex, z.B. Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, das Entfernen des aus dem Eisenchlorid resultierenden Chloridgehalts, bzw. das Entfernen des entstandenen Gegenions aus dem Eisenoxyhydroxid. Dieser Gehalt an Anionen ist physiologisch unerwünscht. In den bekannten Verfahren wird dieser Chloridgehalt jeweils aus dem aufgeschlämmten Eisen (III) oxy- hydroxid entfernt. Erfahrungsgemäss ist es jedoch sehr schwierig, frisch gefälltes kolloidales Eisenoxyhydroxid zu filtrieren. Gealtertes Eisenoxyhydroxid lässt sich zwar gut filtrieren, ist aber für die Synthese des physiologisch wirksamem Natrium-Eisen (III) gluconatkomplexes unge- eignet. Darum wird das erhaltene Eisenoxyhydroxid mehrfach geschlämmt und die überstehende Lösung abdekantiert. Dieses Vorgehen ist technisch unpraktisch und aufwändig.
Will man den derart hergestellten Natrium-Eisen (III) gluco- natkomplex als festes Produkt herstellen, so wird dieser in der Regel gefriergetrocknet. Dieses Verfahren ist generell umständlich, da das Chlorid vollständig vor der Gefriertrocknung entfernt werden uss. Die Gefriertrocknung selbst ist ein langwieriges, energieintensives Verfahren.
Mit dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren werden diese Nachteile behoben. Insbesondere ist es nicht nötig, den Chloridgehalt aus dem frisch gefällten kolloidalen Eisenoxyhydroxid zu entfernen. Auch erhält man den festen Eisen (III) gluconatkomplex durch einfache Fällung, beispielsweise mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, so dass ein erfindungsgemäss hergestellter Natrium- Eisen (III) gluconatkomplex keine unerwünschten Träger- oder Zusatzstoffe enthält. Die Handhabung des Eisen (III) gluco- natkomplexes als Feststoff ist wesentlich leichter und sicherer als in Form einer Lösung, da der Feststoff ohne Zersetzung über weite Strecken transportiert werden kann und wesentlich weniger Volumen beansprucht. Die Gefahr mikrobiologischer Verunreinigung besteht bei einem Feststoff im Gegensatz zu Lösungen kaum. Ebenso lässt sich ein Feststoff wesentlich besser aufreinigen und unerwünschte Nebenprodukte lassen sich besser entfernen als aus einer Lösung. Darum ist es vorteilhafter, das Produkt als Feststoff ohne Zusatz irgendwelcher Fremd- oder Hilfsstoffe zu fällen. Will man z.B. den erfindungsgemäss hergestellten Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex in Sucrose herstellen, so genügt einfaches Einbringen in eine Sucroselösung; es ist nicht erforderlich, den Wirkstoff in Sucroselösung zu erhitzen, um einen Natrium-Eisen (III) gluconat/Sucrose- komplex zu erhalten. Nach Sterilfiltration erhält man ein für die parenterale Eisentherapie geeignetes Präparat. Wahlweise, z.B. um die Lösung mittels DampfSterilisation zu sterilisieren, ist es auch möglich, den Wirkstoff in der Sucroselösung zu erhitzen. Die Sucrose ist erfindungsgemäss kein integraler Bestandteil der Wirksubstanz, sondern lediglich ein Hilfsmittel für die Formulierung. So kann beispielsweise mittels Gelpermeationschromatographie gezeigt werden, dass die Sucrose vollständig aus der Injektionslösung, enthaltend den erfindungsgemäss hergestellten Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, entfernt werden kann, ohne dass der Natrium-Eisen (III) gluconat- komplex sich physikalisch verändert. Erfindungsgemäss wird die gewünschte Wirksubstanz schon vor der Fällung in Lösung erhalten und unverändert ausgefällt. Dadurch wird auch die nachfolgende Formulierung der Injektionslösung wesentlich vereinfacht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den Patentansprü- chen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Eisen (III)- gluconatkomplex, vorzugsweise von Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex, insbesondere von Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) ein in Wasser lösliches Eisen (III) salz, vorzugsweise Eisen (III) chlorid-hexahydrat, in wässeriger Lösung, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge mit Gluconsäure oder einem in Wasser löslichen Salz von Gluconsäure, vorzugsweise Alkali-D-gluconat, vorzugsweise Natrium-D- gluconat, und einem Alkalihydroxid und/oder Alkalicarbonat und/oder Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, mischt, so dass das Reaktionsgemisch einen Säurewert (pH) im Bereich von 7.0-12, vorzugsweise einen schwach basischem pH-Wert im Bereich von 7.5<pH<10.5, aufweist; wobei bei der Verwendung von Alkalihydroxid immer Gluconsäure oder ein in Wasser lösliches Salz von Gluconsäure zu Beginn der Reaktion vorgelegt oder gleichzeitig mit dem Alkalihydroxid dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird; und (ii) das Reaktionsgemisch erhitzt bis sich der
Eisen (III) gluconatkomplex vollständig gebildet hat, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis Rückflusstemperatur; und anschliessend durch Zugabe eines geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, vorzugs- weise Methanol, Ethanol und/oder Aceton, vorzugsweise Ethanol, den gebildeten Eisen (III) gluconatkomplex ausfällt, wobei der Eisen (III) gluconatkomplex von den an- wesenden Anionen, vorzugsweise Chloridionen, vor oder nach der Ausfällung in an sich bekannter Weise gereinigt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die derart herge- stellten Eisen (III) gluconatkomplexe, vorzugsweise Alkali- Eisen (III) gluconatkomplex, insbesondere Natrium- Eisen (III) gluconatkomplex, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise für die Heilung anaemischer Zustände. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche einen erfindungsgemäss hergestellten Eisen (III) gluconatkomplex enthalten.
Erfindungsgemäss kann in leicht alkalischem wässerigem Medium, beispielsweise durch Verwendung von Natrium- hydroxid, das in Wasser lösliche Eisen (III) salz, direkt mit Gluconsäure oder einem Salz von Gluconsäure, vorzugsweise Natrium-D-gluconat, zum Eisen (III) gluconatkomplex bzw. Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, umgesetzt werden, wobei für die Umsetzung vorzugsweise Gluconsäure oder ein Salz von Gluconsäure vorgelegt wird. Es wird davon ausgegangen, dass dabei in si tu Eisen (III) oxyhydroxid gebildet wird. Als bevorzugte Ausführungsform wird das im leicht alkalischem wässerigem Medium gebildete Eisen (III)- oxyhydroxid nicht isoliert, sondern in si tu direkt mit Gluconsäure bzw. Natriumgluconat zum entsprechenden
Eisen (III) gluconatkomplex, bzw. Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, umgesetzt. Der kolloidal gelöste Komplex kann gegebenenfalls dialysiert, ultrafiltriert, durch Ionenaustausch, durch Fällung von Fremdsalzen, d.h. von im Verfah- ren anfallenden Salzen, wie beispielsweise von überschüssigem Natriumhydrogencarbonat, aus konzentrierter Lösung oder durch eine andere an sich bekannte Filtrationstech- nik, vorgereinigt werden. Wie bereits erwähnt, können anstelle des Eisen (III) chlorid-hexahydrats auch andere in Wasser lösliche Eisen (III) salze verwendet werden, jedoch hat sich die Verwendung von Eisen (III) chlorid-hexahydrat als vorteilhaft erwiesen, da dieses Edukt kostengünstig und einfach zu handhaben ist. Beispiele solcher in Wasser löslichen Eisen (III) salze sind Eisen (III) nitrat-hexahydrat oder Eisen (III) nitrat-nonahydrat .
Der gegebenenfalls auf solche Weise vorgereinigte Eisen- (III) gluconatkomplex kann nach der Fällung in einfacher Weise gänzlich chloridfrei gewaschen werden. Entscheidend ist, dass erfindungsgemäss erst der fertige Eisen (III)- gluconatko plex von anwesenden Chloridionen befreit werden muss, was erheblich einfacher ist, als die Umfällung oder Schlämmung des feuchten Eisen (III) oxyhydroxids . Überraschend ist, dass gemäss diesem Verfahren auch Alkalihydroxid eingesetzt werden kann.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man Eisen (III) chlorid- hexahydrat zusammen mit mindestens 0.1 Äquivalent (pro Äquivalent Eisen (III) chlorid-hexahydrat) , vorzugsweise mit 0.1-5.0 Äquivalenten, vorzugsweise mit 0.1-2.0 Äquivalenten, vorzugsweise mit etwa 0.2-0.5 Äquivalenten, Natrium- D-gluconat umsetzt. Hinzugegeben wird bevorzugt bei niedrigen Temperaturen, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis 50°C, vorzugsweise bei etwa 5°C bis 25°C, eine Lösung enthaltend genügend Base, vorzugsweise Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalium- hydroxid, Ammoniumhydroxid, oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumhydroxid, um einen schwach basischen pH-Wert, d.h. ein pH von etwa 7 bis etwa 12, vorzugsweise eine pH von 7.5<pH<10.5, vorzugsweise eine pH von 7.7<pH<9.7, vorzugsweise eine pH von 8<pH<9.5, zu erreichen. Hierzu genügen in der Regel etwa 2.5 bis 5.0 Äquivalente an Base, vorzugsweise etwa 3 Äquivalente, vorzugs- weise Alkalihydroxid (pro Äquivalent Eisen (III) chlorid- hexahydrat) . Anschliessend wird der Ansatz auf eine Temperatur von mindestens etwa 70°C erwärmt, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur. Es kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck bis auf 140°C erwärmt werden. Dabei löst sich der zuvor gegebenenfalls ausgefallene Feststoff wieder auf. Um die gewünschten und an sich bekannten Eigenschaften des Produktes zu erhalten (Molekulargewicht, pH-Wert, Farbe) wird der Ansatz für mindestens 0.2 Stunden, vorzugsweise für 0.5-96 Stunden, vorzugsweise für etwa 1-5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Gegebenenfalls kann unter Druck auf eine Temperatur bis 140°C erwärmt werden. Vorzugsweise wird dann der gebildete Komplex, gegebenenfalls ohne vorgängige Isolierung, mit üblichen Methoden, wie z.B. Filtration, Ultrafiltration, Ionenaustausch oder Dialyse, oder einer andern bekannten Methode, gereinigt. Anschliessend wird der Ansatz aufkonzentriert, so dass dieser gut fliessfähig bleibt. Durch Zugabe von Methanol, Ethanol und/oder Aceton oder eines anderes mit Wasser mischbaren geeigneten organischen Lösungsmittels, kann der Wirkstoff gefällt und isoliert, beispielsweise abfiltriert oder abzentrifugiert werden.
Wird der gebildete Eisen (III) gluconatkomplex direkt nach der Bildung, und gegebenenfalls Abkühlung und/oder Auf- konzentrieren des Reaktionsgemisches, von Chlorionen vorgereinigt, so erspart man sich bei der Reinigung des isolierten Feuchtproduktes, dass dieses umgefällt und geschlämmt werden muss. Wird nicht vorgereinigter Komplex für die Fällung eingesetzt, so wird das erhaltene Feuchtprodukt vorzugsweise noch in einer Mischung aus Lösungsmittel/Wasser (Verhältnis 1:1 - 5:1) umgefällt oder geschlämmt, damit das Material die Chloridspezifikation sicher erfüllt. Während des Aufkonzentrierens und der Fällung ändert sich der Komplex nicht mehr. Das isolierte Material ist mit dem nach Aufheizen in Lösung erhaltenem Komplex identisch.
Eine weitere Ausführungsform besteht darin, das man Eisen (III) chlorid-hexahydrat in Wasser löst und, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis etwa 40°C, vorzugsweise etwa 5°C bis 25°C, eine wässerige Lösung enthaltend etwa 1.5 - 5.0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1.5 - 2.0 Äquivalente Alkalicarbonat, wie Natriumcar- bonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumcarbonat, oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumcarbonat, zusetzt oder eine wässerige Lösung enthaltend etwa 3.0 - 10.0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 3.0 - 4.0 Äquivalente Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbi- carbonat, Lithiumbicarbonat, Ammoniumbicarbonat oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumbicarbonat, worauf das Eisen (III) oxyhydroxid ausfällt. Das Eisen (III) oxy- hydroxid wird ohne Isolierung desselben in si tu oder, gegebenenfalls nach vorgängiger Isolierung, mit mindestens 0.1 Äquivalenten, bevorzugt mit 0.1 - 5.0 Äquivalent, bevorzugt mit etwa 0.2 - 1.0 Äquivalent, vorzugsweise etwa 0.5 Äquivalente, Gluconsäure oder einem Alkalisalz der- selben, vorzugsweise Natrium-D-gluconat, umgesetzt, worauf der Ansatz erwärmt wird, vorzugsweise auf mindestens 70°C und vorzugsweise auf Rückflusstemperatur. Gegebenenfalls kann auch unter Druck bis auf etwa 140°C erwärmt werden. Vorzugsweise wird dann der gebildete Komplex, gegebenenfalls vor vorgängiger Isolation, mit üblichen Methoden, wie z.B. Filtration, Ultrafiltration, Ionenaustausch oder Dialyse, oder einer andern bekannten Methode, gereinigt. Anschliessend wird der Ansatz aufkonzentriert, so dass dieser gut fliessfähig bleibt und weiter behandelt, wie dies vorgehend für die andern Ausführungsformen beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele zur Herstellung des erfindungsge- mässen Natrium-Eisen (III) gluconatkomplexes erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
45.73 g (169.2 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat und 7.40 g (33.9 mmol) Natrium-D-gluconat werden bei Raumtemperatur in 500 ml Wasser gelöst. Zur klaren Lösung gibt man bei Raumtemperatur 50.0 ml (498 mmol) 30%ige Natronlauge. Es bildet sich eine bräunliche Suspension. Anschliessend erhitzt man den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird durch Zugabe von 3.0 Liter Aceton unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird nach dem Rühren über Nacht, bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Feuchtprodukt wird zweimal in einer Mischung aus 600 ml Aceton und 200 ml Wasser durch Schlämmen gereinigt. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 15.25 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist. Beispiel 2
135.6 g (501.7 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat und 21.86 g (100.2 mmol) Natrium-D-gluconat werden bei Raum- temperatur in 1600 ml Wasser gelöst. Zur klaren Lösung gibt man bei Raumtemperatur 150.0 ml (1490 mmol) 30%ige Natronlauge. Es bildet sich eine bräunliche Suspension. Anschliessend erhitzt man den Ansatz für 1 h auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwar- ze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dialysiert. Die Lösung wurde auf ca. 15% des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 600 ml Aceton gefällt. Die entstandene braune Suspension wird nach dem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 36.73 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.
Beispiel 3
27.58 g (102.0 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser gelöst. 440 ml einer 7.5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser (409 mmol) werden langsam hinzugegeben, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 4.53 g (20.77 mmol) Natrium-D-gluconat hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 25% seines ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 200 ml Methanol unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C ausge- fällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Feuchtprodukt wird in 33.0 g Wasser gelöst und mit 50 ml Methanol gefällt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol gewa- sehen. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10.32 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.
Beispiel 4
13.68 g (50.6 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser gelöst. 215.0 ml einer 7.5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser (200 mmol) wird bei Raumtemperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 2.26 g (10.4 mmol) Natri- um-D-gluconat zur gebildeten Suspension hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 35% seines ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 100 ml Aceton unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C ausgefällt. Die entstandene braune
Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Feuchtprodukt wird zweimal in einer Mischung aus 60 ml Aceton und 60 ml Wasser durch Schlämmen gereinigt. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.88 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.
Beispiel 5 140.55 g (520 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 400 ml Wasser gelöst. 225.12 g (786.8 mmol) Natriumcarbonat'Decahydrat gelöst in 590 ml Wasser werden bei Raumtemperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa zwei Dritteln der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 22.40 g (102.7 mmol) Natrium-D-gluconat zur gebildeten Suspension hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dialysiert. Durch Zugabe auf 1000 ml Methanol wird unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C das Produkt ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 63.21 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisen- therapie geeignet ist. Beispiel 6
13.70 g (50.7 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser gelöst. Eine Lösung von 16.97 g (201.7 mmol) Natriumcarbonat in 209.2 g Wasser wird in einem Temperaturbereich von 10-25°C hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Dann gibt man 5.51 g (25.3 mmol) Natrium-D-gluconat und 55.9 g Wasser gereinigt zum Feuchtprodukt hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 20% seines ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 39.6 g Methanol unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.94 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.
Beispiel 7
54.06 g (200 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 79.5 g Wasser gelöst. 31.8 g (300 mmol) Natriumcarbonat gelöst in 147 ml Wasser werden bei Raumtemperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Gegen Ende der Zugabe der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 21.81 g (100 mmol) Natrium-D-gluconat zur gebildeten Suspension hinzu und erhitzt den Ansatz für 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dia- lysiert. Nach Zugabe von 17.49 g (80.2 mmol) Natrium-D- gluconat wird die entstandene Lösung auf 500 ml Methanol getropft und unter langsamen Abkühlen bei 20-40°C das
Produkt ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 42.13 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelperme- ationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Eisen (III) gluconatkomplex, dadurch gekennzeichnet, dass man (i) ein in Wasser lösliches Eisen (III) salz in wässeriger Lösung, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge mit Gluconsäure oder einem in Wasser löslichen Salz von Gluconsäure, und einem Alkalihydroxid und/oder Alkalicarbonat und/oder Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise bei niedri- ger Temperatur, mischt, so dass das Reaktionsgemisch einen Säurewert (pH) im Bereich von 7.0-12.0, aufweist; wobei bei der Verwendung von Alkalihydroxid immer Gluconsäure oder ein in Wasser lösliches Salz von Gluconsäure zu Beginn der Reaktion vorgelegt oder gleichzeitig mit dem Alkalihydroxid dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird; und (ii) das Reaktionsgemisch erhitzt bis sich der Eisen (III) gluconatkomplex vollständig gebildet hat, und anschliessend durch Zugabe eines geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, den gebildeten Eisen (III) gluco- natkomplex ausfällt, wobei der Eisen (III) gluconatkomplex von den anwesenden Anionen, vor oder nach der Ausfällung in an sich bekannter Weise gereinigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex, vorzugsweise Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als in Wasser lösliches Eisen (III) salz Eisen (III) chlorid-hexahydrat verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz der Gluconsäure Alkali-D- gluconat, vorzugsweise Natrium-D-gluconat, verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (i) bei einem pH-Wert im Bereich von 7.5<pH<10.5, vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von 7.7<pH<9.7, vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von 8<pH<9.5, umsetzt und in Stufe (ii) auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis Rückflusstemperatur für mindestens 0.2 Stunden, vorzugsweise für 0.5-96 Stunden, vorzugsweise für etwa 1-5 Stunden oder gegebenenfalls bei erhöhtem Druck bis auf 140°C, erwärmt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Eisen (III) gluconatkomplex durch Zugabe von Methanol, Ethanol und/oder Aceton, vorzugsweise Ethanol, ausfällt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Zugabe von Alkalihydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, das in Wasser lösliche Eisen (III) salz, direkt mit Gluconsäure oder einem Salz von Gluconsäure zum Eisen (III) gluconatkomplex, vorzugsweise Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, umsetzt und den kolloidal gelösten Komplex gegebenenfalls dialysiert, ultrafiltriert, durch Ionenaustausch, durch Fällung von Fremdsalzen aus konzentrierten Lösungen oder durch eine andere an sich bekannte Filtrationstechnik, von allfällig anwesenden Anion reinigt bzw. vorreinigt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (i) Eisen (III) chlorid- hexahydrat zusammen mit mindestens 0.1 Äquivalent (pro Äquivalent Eisen (III) chlorid-hexahydrat) , vorzugsweise mit 0.1-5.0 Äquivalenten, vorzugsweise mit 0.1-2.0 Äquivalenten, vorzugsweise mit etwa 0.2-0.5 Äquivalenten, Natrium- D-gluconat vorlegt, und bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis 50°C, vorzugsweise bei 5°C bis 25°C, eine Lösung enthaltend Alkalihydroxid, vorzugsweise Natrium- hydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumhydroxid, hinzufügt, bis ein pH von etwa 7 bis etwa 12, vorzugsweise ein pH von 7.5<pH<10.5, vorzugsweise ein pH von 7.7<pH<9.7, vorzugsweise ein pH von 8<pH<9.5, erreicht ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (i) Eisen (III) chlorid- hexahydrat in Wasser löst und, bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis etwa 40°C, eine wässerige Lösung enthaltend etwa 1.5 - 5.0 Äquivalente Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbo- nat, Ammoniumcarbonat, oder Mischungen derselben, oder eine wässerige Lösung enthaltend etwa 3.0 - 10.0 Äquiva- lente Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Lithiumbicarbonat, Ammonium- bicarbonat oder Mischungen derselben, zusetzt, worauf das Eisen (III) oxyhydroxid ausfällt, und dieses ohne Isolierung in si tu oder, gegebenenfalls nach vorgängiger Isolierung, mit mindestens 0.1 Äquivalenten Gluconsäure oder einem
Alkalisalz derselben umgesetzt, und den Ansatz auf mindes- tens 70°C und vorzugsweise auf Rückflusstemperatur, oder gegebenenfalls unter Druck bis auf etwa 140°C erwärmt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisen (III) chlorid-hexahydrat bei einer Temperatur im Bereich von 5°C bis 25°C, eine wässerige Lösung enthaltend 1.5 - 2.0 Äquivalente Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, oder eine wässerige Lösung enthaltend 3.0 - 4.0 Äquivalente Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, zusetzt, und das Eisen (III) oxyhydroxid ohne Isolierung in si tu oder, gegebenenfalls nach vorgängiger Isolierung, mit 0.1 - 5.0 Äquivalent, bevorzugt mit etwa 0.2 - 1.0 Äquivalent, vorzugsweise etwa 0.5 Äquivalente, Gluconsäure oder einem Alkalisalz derselben, vorzugsweise mit Natrium-D-gluconat, umgesetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildete Eisen (III) gluconatkomplex vorgängig durch Filtration, Ultrafiltration, Ionenaustausch oder Dialyse, oder einer andern bekannten Methode, reinigt bzw. vorreinigt, den Ansatz aufkonzentriert, so dass dieser gut fliessfähig bleibt und weiter behandelt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den festen Eisen (III) gluconatkomplex nach der Ausfällung anionenfrei wäscht.
13. Die nach einem der Ansprüche 1-12 hergestellten Eisen (III) gluconatkomplexe.
14. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1-12 hergestellten Eisen (III) gluconatkomplexe zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise für die Heilung anaemischer Zustände.
15. Arzneimittel, welche einen nach einem der Ansprüche 1-12 hergestellten Eisen (III) gluconatkomplex enthalten.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060187924A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Broadcom Corporation Ingress handling of data in a network device
CN102292428B (zh) * 2009-01-30 2014-06-04 埃科莱布有限公司 羟基羧酸铝助洗剂的开发
US8202830B2 (en) 2009-01-30 2012-06-19 Ecolab Usa Inc. Development of an aluminum hydroxydicarboxylate builder
US8536106B2 (en) 2010-04-14 2013-09-17 Ecolab Usa Inc. Ferric hydroxycarboxylate as a builder
US9731999B2 (en) 2011-09-23 2017-08-15 Iqbal Gill Chemical admixtures for hydraulic cements
EP2814499A4 (de) * 2012-02-17 2015-10-21 Castech Lab Llc Reinigungsverfahren
US9370202B2 (en) 2013-03-15 2016-06-21 LG Bionano, LLC Encapsulated metal ion nanoclusters
CN107530662A (zh) * 2015-01-21 2018-01-02 梅里奥创新公司 制备聚合物衍生的陶瓷颗粒的方法
GB201517893D0 (en) 2015-10-09 2015-11-25 Medical Res Council Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids
CN109642337B (zh) * 2016-05-24 2021-07-13 科文特亚股份有限公司 三元锌-镍-铁合金和用于电镀这种合金的碱性电解液
WO2018198135A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Mylan Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of iron complex
CN110776416A (zh) * 2019-11-08 2020-02-11 上海永通生态工程股份有限公司 一种葡庚糖酸铁的制备方法
CN113697863B (zh) * 2021-09-09 2022-06-10 华东理工大学 一种优异电磁波吸收性能的四氧化三铁/碳纳米片复合材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE559328C (de) * 1930-03-22 1935-04-23 Wilhelm Traube Dr Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des dreiwertigen Eisens
DE1293144B (de) * 1964-11-04 1969-04-24 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid
AT279048B (de) * 1967-07-04 1970-02-25 Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon
US6929954B2 (en) * 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
EP2275075A3 (de) * 2000-11-02 2011-08-10 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Hämatin-Eisen-Saccharid-Komplexes und hergestelltes Produkt
US6693211B2 (en) * 2002-05-15 2004-02-17 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Chemical process
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
WO2005094203A2 (en) * 2004-03-16 2005-10-13 Navinta, Llc Sodium ferric gluconate complexes and method of manufacture thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005111052A1 *

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AU2004319676B2 (en) 2011-01-06
WO2005111052A1 (de) 2005-11-24
US7005531B2 (en) 2006-02-28
US20060069276A1 (en) 2006-03-30
AU2004319676A1 (en) 2005-11-24

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