DE3712246A1 - Verfahren zum herstellen modifizierter cyclodextrine - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Modifizieren und zum Erhöhen der Wasserlösbarkeit von Cyclodextrinen in einer moderaten kontrollierten und fortschreitenden Reaktion sowie speziell auf ein Verfahren zum Herstellen von Derivaten von Cyclodextrinen in einer im wesentlichen anhydriden bzw. wasserfreien Reaktion mit einem Alkylen-Karbonat, wie Äthylen-Karbonat, in einer alkalischen Umgebung.

Cyclodextrine, die auch als "Schardinger-Dextrine" bezeichnet werden, sind als cyclische Oligosaccharide bekannt, die aus Glucoseresten, welche durch eine Alpha-1,4-Bindung miteinan­ der verbunden sind, aufgebaut. Die sechsgliedrige Ringstruk­ tur wird als Alpha-Cyclodextrin bezeichnet, während der siebengliedrige Ring Beta-Cyclodextrin und der achtgliedrige Ring Gamma-Cyclodextrin sind. Die Cyclodextrine sind hin­ sichtlich der chemischen und physikalischen Eigenschaften unterschiedlich von den aus Stärke abgeleiteten linearen Oligosacchariden, und zwar insofern, als sie nichtreduktive Dextrine sind, und die Ringstruktur wird sehr häufig als "Wirt" zum Einschluß verschiedener Komponenten, die in der Regel organische Komponenten sind, auf dem Nahrungsmittel­ sektor, pharmazeutischen Sektor sowie chemischen Sektor verwendet.

Wie weiterhin bekannt ist, werden Cyclodextrine aus Stärke verschiedener ausgewählter Pflanzenarten hergestellt, wie beispielsweise Getreide, Mais, Kartoffeln usw., wobei diese Stärke eine modifizierte oder unmodifizierte Stärke sein kann, die aus Getreide- oder Knollenfrüchten gewonnen wurde, sowie Amylose oder Amylopectin-Fraktionen hiervon. Die ausgewählte Stärke in einem wässrigen Brei mit einer ausge­ wählten Konzentration bis zu ungefähr 35 Gewichtsprozent Feststoffanteil wird gewöhnlich verflüssigt, und zwar durch Gelatinierung oder durch eine Behandlung mit einem flüssig­ machenden Enzym, wie bakterielles Alpha-Amylase-Enzym, und wird dann einer Behandlung mit einem Transglycosylase (CGT)-Enzym unterworfen, um das Cyclodextrin zu bilden.

Der Anteil der individuellen Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclo­ dextrine, die durch die Behandlung der Stärke mit dem CGT-Enzym erzeugt werden, ist unterschiedlich, und zwar abhängig von der ausgewählten Stärke, von dem ausgewählten CGT-Enzym sowie von den Verfahrensbedingungen. Die Parameter, die für die CGT-Enzymumwandlung ausgewählt werden, um ein angestrebtes Ergebnis in bezug auf den Anteil der einzelnen hergestellten Cyclodextrine zu erhalten, sind bekannt und in der Literatur beschrieben.

Üblicherweise wird der DE-Wert der verflüssigten Stärke unter etwa 20 DE gehalten, wobei die Feststoffkonzentration der Stärke unter etwa 35 Gewichtsprozent liegt und der pH-Wert für die Umwandlung etwa zwischen 4,5 und 8,5 betragen kann, und zwar bei einer ausgewählten Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und ungefähr 75°C liegt, und bei einer ausgewählten Zeitperiode für diese Umwandlung, die (Zeit­ periode) üblicherweise zwischen zehn Stunden bis zu sieben Tagen und mehr beträgt. Der Anteil an CGT-Enzym, der für diese Umwandlung verwendet wird, ist allgemeiner Standard und aus dem Stand der Technik auch bekannt.

Die im Stand der Technik beschriebenen Maßnahmen zum Aus­ scheiden und Trennen der einzelnen Cyclodextrine beinhalten Lösungsmittelsysteme (D. French et al. J.Am. Chem. Soc. 71, 353 (1949)), einschließende Verbindungen wie Trichloräthylen (U.S. Patent 34 25 910) sowie lösungsmittelfreie Systeme, die ausgewählte Ionenaustauscherharze und chromatographische Gelfiltration verwenden (U.S. Patent 44 18 144 und 43 03 787). Die einzelnen Cyclodextrine und deren Mischungen sind auf dem Markt erhältlich.

Beta-Cyclodextrin wird hauptsächlich für den Einschluß von Komplexen speziell auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet. Der sechsgliedrige Ring des Alpha-Cyclodextrin hat eine Größe von ungefähr 5 bis 6 Å was allerdings zu klein ist, um die meisten der üblicherweise verwendeten Pharmazeutikas aufzu­ nehmen, während die entsprechende Größe des Beta-Cyclodex­ trins ungefähr 7 bis 8 Å beträgt, was den meisten Pharmazeu­ tikas entspricht, und während die entsprechende Größe des Gamma-Cyclodextrins bei ungefähr 9 bis 10 Å liegt. Zusätzlich ist das Beta-Cyclodextrin, wenn es mit einer höheren Lösbar­ keit ausgestattet wird, wirtschaftlich hochinteressant. Das Beta-Cyclodextrin hat die Tendenz, mit vielen Pharmazeutika stabile Komplexe zu bilden, seine Verwendung ist aber häufig sehr schwierig wegen der geringen Wasserlösbarkeit. Lediglich ungefähr 1,8 g des Beta-Cyclodextrins lösen sich in 100 ml Wasser, und zwar im Vergleich zu etwa 40 g des Alpha-Cyclo­ dextrins und ungefähr 23 g des Gamma-Cyclodextrins, die sich bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser lösen.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Wasser­ lösbarkeit der Cyclodextrine drastisch gesteigert werden kann, und zwar durch Modifizierung mit Alkylen-Karbonaten und bevorzugt mit Äthylen-Karbonat, um einen Hydroxyäthyl-Äther an der Ringstruktur zu bilden. Bei einer bevorzugten Ausfüh­ rungsform der Erfindung wird die Wasserlöslichkeit des Beta-Cyclodextrins bis zu 60 g in 100 ml Wasser gesteigert, und zwar ohne daß dabei notwendigerweise die Fähigkeit des Beta-Cyclodextrins zum Einschluß von Komplexen beeinträchtigt wird. Tatsächlich wurden aber Wasserlösbarkeiten größer ist als 60 g in 100 ml Wasser bei Raumtemperatur gemessen. Ein anderer wesentlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Modifikation bzw. Umwandlung in Hydroxyäthyl-Äther in einer moderaten fortschreitenden Reaktion unter wirklich kontrollierten bzw. kontrollierbaren Bedingungen ausgeführt wird, und daß diese Reaktion gestoppt werden kann, um in vorausbestimmbarer Weise den angestrebten Grad an Modifika­ tion zu erhalten.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Modifikation mit Alkylen-Karbonat in einem im wesentlichen anhydriden, d.h. wasserlosen System in einer alkalischen Umgebung durchgeführt, was einen besonderen Vorteil insofern bietet, als die Reaktion mit dem Reagent als Reaktionsmedium durchge­ führt wird. Alkylen Oxyde wurden bereits für die Modifizie­ rung von Stärke und die Reduktion von Zuckern von Stärkehy­ drolysaten sowie von langkettigen Oligosacchariden verwendet, aber diese bekannten Prozesse benötigen entweder wässrige Systeme, in denen Wasser die Ätherbildung der Zucker beein­ trächtigt, oder nichtwasserhaltige Systeme, wobei dann ein kompliziertes, mehrstufiges Verfahren notwendig ist, welches es unmöglich macht, die Reaktion zur Erzielung vorhersehbarer Ergebnisse zu kontrollieren. Dies gilt besonders in bezug auf hochagressive Alkylen-Oxyd-Reagenzien, wie Äthylen- und Propylen-Oxyde, die auch spezielle Vorsorgemaßnahmen erfor­ dern, um die Gefahr von Explosionen sowie von ernsthaften gesundheitlichen Schäden wegen ihrer Toxität zu vermeiden. Die Alkylen-Karbonate der vorliegenden Erfindung sind nicht toxisch bzw. giftig, da sie die resultierenden Cyclodextrin- Hydroxyäthyl-Äther sind und es besteht somit keine Notwendig­ keit für spezielle Vorsorgemaßnahmen oder Kontrollen während der Ätherbildung, zumal die Reaktion eine moderate ist, die in einer vorhersehbaren Weise wirklich kontrollierbar ist in bezug auf das angestrebte Maß der Ätherbildung.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es lediglich notwendig, das ausgewählte Cyclodextrin und Alkylen-Karbonat in einer basischen Umgebung zu mischen und die Mischung zu erwärmen, um die moderate Reaktion zur Ätherbildung einzu­ leiten, die dann zunehmend in der Bildung der Cyclodextrin- Hydrocyäther fortschreitet. Die Reaktionsmischung wird dann auf der erhöhten Temperatur über eine Zeitperiode gehalten, um so zu ermöglichen, daß die Reaktion zunehmend fortschrei­ tet. Bevorzugt wird das trockene, ausgewählte Cyclodextrin mit einem trockenen basischen Kathalysator gemischt und ein flüssiges Alkylen-Karbonat wird hinzugegeben, um einen homogenen Brei vor der Beaufschlagung mit Wärme zu bilden. Der Anteil an Wasser, der in der im wesentlichen Anhydriden- Reaktionsmischung vorhanden ist, wird unter ungefähr 20 Gewichtsprozent bezogen auf die Bestandteile gehalten bevorzugt unter 15 Gewichtsprozent.

Die im wesentlichen anhydride Reaktion wird in einer alka­ lischen Umgebung ausgeführt. Um die basische Umgebung zu bilden, wird ein basischer Kathalysator verwendet. Der Anteil des basischen Kathalysators in dem Reaktionsgefäß ist so gewählt, daß er für die Einleitung der Reaktion ausreichend ist. Die Einleitung der Reaktion ist feststellbar, und zwar durch visuelle Beobachtung von Blasen, die aus dem Reaktions­ medium aufsteigen. Bevorzugt beträgt der Anteil des basischen Kathalysators bei dem Verfahren der Erfindung ungefähr 2 bis 10 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht des verwendeten Cyclodextrins. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion bei Anwesenheit eines basischen Kathalysators, beispielsweise Kaliumkarbonat in der Größenordnung von 4 bis 6 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht des Cyclodextrins ausgeführt wird. Andere Kathalysatoren, die ebenfalls vorteilhafterweise verwendet werden können, sind Natriumhy­ droxyd und Triäthylamin.

Der Anteil des für die Reaktion verwendeten Alkylen-Karbo­ nates kann selbstverständlich variiert werden, für die besten Ergebnisse wird aber ein Überschuß an dem ausgewählten Alkylen-Karbonat verwendet, um ein Maximum an Modifikation zu erreichen. Die Reaktion wird durch Abkühlen der Mischung auf Umgebungstemperatur dann gestoppt, wenn der angestrebte Grad an Modifikation erreicht ist. Für die besten Ergebnisse in bezug auf die Kontrolle und Vorausbestimmbarkeit der Reaktion wird Äthylen-Karbonat mit einem Anteil zwischen etwa 12 Mol und 40 Mol je Mol des Cyclodextrins in der Reaktionsmischung verwendet. Jedes Alkylen-Karbonat kann verwendet werden. Bevorzugt wird die Reaktion mit einem einzigen, ausgewählten Alkylen-Karbonat ausgeführt. Falls es erwünscht ist, kann jedoch auch eine Mischung aus Alkylen-Karbonaten in der Reaktionsmischung verwendet werden. Geeignete Alkylen-Kar­ bonate für die vorliegende Erfindung sind Propylen-Karbonat, Äthylen-Karbonat, Butylen-Karbonat und Glyceryl-Karbonat. Der verwendete Anteil an Alkylen-Karbonat liegt in der Größenord­ nung von ungefähr 12 bis 40 Mol pro Mol Cyclodextrin. Größere Anteile an Alkylen-Karbonat können aber ohne ernsthafte Beeinträchtigung der Reaktion verwendet werden.

Das bevorzugte Cyclodextrin ist Beta-Cyclodextrin für die Verwendung auf dem pharmazeutischen Bereich sowie auf dem Nährmittelbereich. Bevorzugt wird die Reaktion mit einem einzigen, ausgewählten Cyclodextrin ausgeführt. Falls es gewünscht wird, kann jedoch auch eine Mischung aus Cyclo­ dextrinen in der Reaktionsmischung verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen ungefähr 100°C bis 200°C variiert werden, wobei die Reaktionstempera­ tur bevorzugt jedoch zwischen etwa 100°C und 150°C liegt.

Weitere Details und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden, bevorzugten Beispielen, die zur Erläuterung der Erfindung ausgewählt wurden, sowie aus der Fig. 1, in der die kontrollierte fortschreitende Modifikation von Beta-Cyclodextrin entsprechend der vorlie­ genden Erfindung dargestellt ist.

Beispiel I

Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung wurden 100 g Beta-Cyclodextrin mit 6 g Kalium-Karbonat gemischt. Die trockene, puderförmige Mischung wurde in einen herkömmlichen Dreihalsglaskolben eingebracht, der mit einem Kondensor bzw. Kühlrohr verbunden war. 250 g flüssiges Äthylen-Karbonat wurden hinzugegeben und mit dem trockenen Puder vermischt, um einen homogenen Brei zu bilden. Bei diesem Beispiel wurde das flüssige Äthylen-Karbonat durch Schmelzen des festen Äthylen-Karbonates erhalten. Das Cyclodextrin enthielt einen geringen Anteil von ungefähr 10% Feuchtigkeit in der im wesentlichen anhydriden Reaktionsmi­ schung. Die Temperatur wurde auf 125°C erhöht und auf der Temperatur von 125°C über eine Zeitperiode von 7 1/2 Stunden gehalten, wodurch sich dann alle Bestandteile entsprechend einer visuellen Beobachtung in Lösung befanden.

Die Reaktionsmasse wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und ungefähr 1 Liter Aceton wurde zugegeben und heftig mit der Lösung gemischt, um das nicht-toxische Hydroxyäthyl­ äther-Beta-Cyclodextrin abzuscheiden. Das Präzipitat wurde aus der Reaktionsflüssigkeit durch Vakuumfiltration entfernt und dann erneut in einem geringen Anteil an Methanol gelöst, erneut ausgeschieden bzw. ausgeflockt durch Verwendung von Aceton und anschließend gefiltert und getrocknet. Das Auflösen des Präzipitats in Methanol ist zweckmäßig für das Entfernen des Acetons durch Destillation, falls dies ge­ wünscht wird, und die Methanollösung kann mit einem Ionenaus­ tauscherharz in üblicher Weise behandelt werden, um restliche Kathalysator-Salze zu entfernen, und ein übliches Bleichver­ fahren unter Verwendung von Kohlenstoff kann ebenfalls in herkömmlicher Weise zum Bleichen angewendet werden. Nach einem endgültigen Ausscheiden mit Aceton war das nicht-toxi­ sche Hydroxyäthyläther-Beta-Cyclodextrin ein weißes Pulver, welches eine hohe Wasserlösbarkeit von 60 g in 100 ml Wasser zeigte.

Das moderate Fortschreiten der kontrollierten Reaktion ist in Fig. 1 gezeigt. Wie sich aus dieser Figur ergibt, schritt die Modifikation des Beta-Cyclodextrins in völlig unerwarteter und überraschender Weise linear fort und am Ende von 7 1/2 Stunden war in der Reaktionsflüssigkeit kein feststellbares unreagiertes Beta-Cyclodextrin mehr vorhanden. Der Prozent­ satz an Hydroxyäthyläther betrug an dem Punkt, der einem Substitutionsgrad von 0,7 entspricht, maximal etwa 90%. Das moderate Fortschreiten in linearer Weise in Abhängigkeit von der Zeit, der Temperatur und den Konzentrationen bewirkt bei dem angegebenen Beispiel eine exzellente Kontrolle, wobei die Reaktion an jedem gewünschten Punkt gestoppt werden kann, um einen angestrebten Substitutionsgrad in vorherbestimmbarer Weise für die jeweilige Anwendung zu erreichen, bei der die Kontrolle der Wasserlösbarkeit des Inklusions-Komplexes erwünscht ist.

Beispiel II

Bei dieser zweiten Ausführung der Erfindung wurde Gamma- Cyclodextrin anstelle des Beta-Cyclodextrins in Beispiel I verwendet, wobei die gleichen Anteile an Bestandteilen sowie die gleichen Reaktionsbedingungen des Beispiels I verwendet wurden. Die Modifikation des Gamma-Cyclodextrins in Hydro­ xyäthyläther erfolgte in einer vergleichbaren linearen und vorausbestimmbaren Weise.

Es versteht sich, daß das Fortschreiten der moderaten Reaktion für alle vorliegenden Konzentrationen der Bestand­ teile eine Funktion der Zeit und der Temperatur ist, und daß die Progression der Modifikation variieren kann, obgleich die Reaktion nachwievor in einer kontrollierten, linearen Weise fortschreitet.

Beispiel III

Das Beispiel I wurde wiederholt und zwar unter Verwendung von Alpha-Cyclodextrin anstelle von Beta-Cyclodextrin, wobei das gleiche Verfahren und auch die gleichen Anteile an Bestand­ teilen für die kontrollierte lineare Umwandlung in Alpha- Hydroxyäthyläther-Cyclodextrin verwendet wurden.

Aceton wird für die Rückgewinnung der Hydroxyäthyläther- Cyclodextrine bevorzugt, da dessen Siedepunkt unterhalb von dem von Alkylen-Karbonaten liegt, die einfach aus dem Aceton durch übliche Destillation zurückgewonnen und für die Modifikationsreaktion wiedergewonnen werden können. Die Alkylen-Karbonate sind in einem weiten Bereich von organi­ schen Lösungsmitteln lösbar, wodurch die Möglichkeit besteht, ein Lösungssystem auszuwählen, in welchem die Cyclodextrin- Derivate nicht lösbar sind. Anstelle von Aceton können, falls dies gewünscht wird, beispielsweise N-Propanoläthylacetat, Toluol bzw. Toluel und Chloroform verwendet werden.

Beispiel IV

Das Beispiel I wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von Propylen-Karbonat anstelle von Äthylen-Karbonat, wobei eine Erwärmung auf 150°C sowie eine Ausführung der Reaktion bei 150°C erfolgten. Ansonsten wurde das gleiche Verfahren sowie auch das gleiche Verhältnis der Bestandteile für die kontrollierte lineare Umwandlung in Beta-Hydroxypropyläther- Cyclodextrin beibehalten. Es wird darauf hingewiesen, daß Propylen-Karbonat eine Flüssigkeit ist und daß daher keine Notwendigkeit bestand, Propylen-Karbonat vor der Zugabe zu schmelzen.

Die Cyclodextrine gemäß der vorliegenden Erfindung können nach der Reaktion in verschiedenen, herkömmlichen Weisen zurückgewonnen werden. Es können hierbei beispielsweise herkömmliche Gefrier-Trocknungsverfahren zur Anwendung kommen, wobei das Hydroxyäther-Cyclodextrin mit einem geeigneten Präzipitanten bzw. Abscheidungsmittel, wie Aceton ausgeschieden wird. Danach wird das Präzipitat in Wasser aufgelöst, vorzugsweise in herkömmlicher Weise ionisiert und gebleicht und dann gefriergetrocknet.

Die Erfindung wurde voranstehend an verschiedenen Ausfüh­ rungsbeispielen beschrieben. Es versteht sich, daß Änderungen sowie Abwandlungen möglich sind, ohne daß dadurch der der Erfindung tragende Gedanke verlassen wird.

Claims (18)

1. Verfahren zur Modifizierung von Cyclodextrinen zur Herstellung von Hydroxy-Äthern, dadurch gekennzeichnet, daß eine im wesentlichen anhydride Mischung aus wenigstens einem Alpha-, Beta- und/oder Gamma-Cyclodextrin und einem ausgewählten Alkylen-Karbonat in einer basischen Umgebung hergestellt wird, und daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur von wenigstens ungefähr 100°C erhitzt wird, um das wenigstens eine Cyclodextrin zu modifizieren und ein Äther-Derivat zu erzeugen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Beta-Cyclodextrin für eine Reaktion mit dem Alkylen-Kar­ bonat ausgewählt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylen-Karbonat Äthylen-Karbonat ist, welches mit dem Beta-Cyclodextrin reagiert, um ein modifiziertes Hydroxy­ äthyl-Äther-Beta-Cyclodextrin zu bilden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ungefähr 12 Mol bis 40 Mol Alkylen- Karbonat je Mol Cyclodextrin in der Reaktionsmischung vorhanden sind.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein basischer Kathalysator zur Schaffung einer alkalischen Umgebung zugegeben wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasseranteil in der im wesentli­ chen anhydriden Reaktionsmischung nicht über 20 Gewichts­ prozent des Trockenstoffanteils in dieser Mischung liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylen-Karbonat Propylen-Karbonat ist, welches mit dem Beta-Cyclodextrin reagiert, um ein modifiziertes Hydroxy­ äthyl-Äther-Beta-Cyclodextrin zu bilden.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion solange fortgesetzt wird, bis die Wasserlösbar­ keit des Hydroxyäthyl-Äthers in einem Bereich größer als ungefähr 1,8 g von Beta-Cyclodextrin-Hydroxy-Äther in 100 ml Wasser bis zu ungefähr 60 g in 100 ml Wasser liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der basische Kathalysator Kalium-Karbonat ist.

10. Verfahren zur Modifizierung von Beta-Cyclodextrin zur Erhöhung dessen Wasserlöslichkeit, dadurch gekennzeich­ net, daß Beta-Cyclodextrin mit einem Alkylen-Karbonat und einem basischen Kathalysator zu einer im wesentlichen anhydriden Reaktionsmischung vermischt wird, und daß die anhydride Reaktionsmischung auf eine Temperatur von wenigstens ungefähr 100°C erwärmt wird, um das Beta- Cyclodextrin zu modifizieren, und zwar durch Bildung eines Äther-Derivates mit erhöhter Wasserlösbarkeit, und daß das modifizierte Beta-Cyclodextrin-Äther-Derivat rückgewonnen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylen-Karbonat Äthylen-Karbonat ist, dessen Anteil in der Reaktionsmischung ungefähr 12 bis 40 Mol je Mol Beta-Cyclodextrin beträgt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylen-Karbonat Propylen-Karbonat ist, dessen Anteil in der Reaktionsmischung ungefähr 12 bis 40 Mol je Mol Beta-Cyclodextrin beträgt.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der basische Kathalysator Kalium-Karbonat ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das modifizierte Beta-Cyclodextrin durch Zugabe von Aceton rückgewonnen wird, um das Beta-Cyclodextrin-Pro­ dukt aus der Reaktionsmischung auszuscheiden.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 125°C erwärmt wird, um eine moderate, fortschreitende Reaktion zu erhalten, die in linearer Weise in Abhängig­ keit von der Zeit verläuft.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die im wesentlichen anhydride Reaktionsmischung weniger als ungefähr 20 Gewichtsprozent Wasser bezogen auf die Trockenstoffanteile in dieser Mischung enthält.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das modifizierte Beta-Cyclodextrin aus dem Aceton entfernt wird, und daß das Äthylen-Karbonat für eine erneute Verwendung aus dem Aceton rückgewonnen wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das rückgewonnene Beta-Cyclodextrin-Produkt erneut in Methanol gelöst und aus der Methanol-Lösung durch Zugabe von Aceton erneut ausgeschieden wird.