DE19545478C2 - Verfahren zur Herstellung von Gamma-Cyclodextrin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Gamma-Cyclodextrin

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Abstract

Einem Verfahren zum Herstellen von Cyclooctaamylose erfolgt die enzymische Reaktion eines Stärkehydrolysats mit einer Cyclodextrin Glycosyltransferase bei Anwensenheit von wenigstens zwei Komplexbildnern. Der erste Komplexbildner ist entweder ein aliphatisches Keton oder ein aliphatischer Alkohol. Der zweite Komplexbildner ist eine zyklische Verbindung, die 12 Atome aufweist.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Cyclodextrin und dabei speziell auf ein Verfahren zum Herstellen von Gamma-Cyclodextrin.
Üblicherweise wird Cyclodextrin durch Einwirken eines Enzyms, Cyclodextrin Glykosyltransferase (E. C. 2.4.1.19), auf eine Stärkesubstrat oder Stärkeausgangsmaterial erzeugt, und zwar bei einem für das Enzym geeigneten PH-Wert und einer geeigneten Temperatur. Die Enzymbehandlung des Stärkesubstrates liefert wenigstens drei Cyclodextrine, nämlich Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclodextrin, wobei das Gamma- Cyclodextrin üblicherweise weniger favorisiert ist. Das Alpha-Cyclodextrin ist eine zyklische Verbindung, die sechs Anhydroglukoseeinheiten aufweist, die durch Alpha 1 -4 Bindungen gebunden sind. Beta- und Gamma-Cyclodextrin sind ähnlich dem Alpha-Cyclodextrin zyklische Verbindungen von Anhydroglukose mit Alpha 1-4 Bindungen, und zwar mit sieben bzw. acht Elementen im Ring.
Vielfach wird ein Komplexbildener bei der enzymatischen Umwandlung des Stärkesubstrates in Cyclodextrin verwendet, um die Produktivität zu steigern. Der Komplexbildner bildet nicht lösliche Komplexe bzw. Verbindungen mit dem Cyclodextrin und verschiebt damit das Gleichgewicht, so daß mehr Cyclodextrin durch das Enzym produziert wird. Es ist auch bekannt, daß gewisse Komplexbildner die Produktion von nur einem Cyclodextrin erhöhen. So lehrt beispielsweise das US-Patent 4 822 874, daß bestimmte zyklische Verbindungen, die zwischen 13 und 24 Atome im Ring aufweisen, die Erzeugung von Gamma-Cyclodextrin erhöhen. J. A. Rendleman hat in seinem Artikel "Enhanced Production of Cyclomaltooctaose (Gamma-Cyclodextrin) through Selective Complexation with C12 Cyclic Compounds", erschienen in Carbohydrate Research 230 (1992), Seiten 343-359 vorgeschlagen, zyklische C12- Verbindungen, wie z. B. Cyclodecanon, Cyclododecanol, Cyclodedecan-Methanol, Cylododecyl-Methyl-Ether und Cyclododecan zu verwenden, um die Herstellung von Gamma-Cyclodextrin zu erhöhen. Entsprechend dem Artikel von Rendleman war aber die Reaktion erst in sieben bis fünfzehn Tagen abgeschlossen. Eine derart lange Reaktionszeit ist bei kommerziellen Anwendungen nicht akzeptabel.
Es ist bekannt (US 4 835 105) die Ausbeute an Gamma-Cyclodextrin dadurch zu steigern, daß eine Kombination aus einem Komplexbildner für Gamma-Cyclodextrin mit einem Komplexbildner für Alpha-Cyclodextrin verwendet wird, wobei der Komplexbildner für Alpha-Cyclodextrin aliphatisches Ketone oder Alkohole enthält, während der Komplexbildner für das Gamma-Cyclodextrin aus aromatischen Verbindungen, wie Phenolderivate besteht. Soweit Alkohole als Komplexbildner für das Alpha-Cyclodextrin vorgesehen sind, handelt es sich um aliphatische Alkohole, die acht Kohlenstoffatome aufweisen. Nachteilig ist bei diesem bekannten Verfahren aber, daß dann, wenn beide Komplexbildner verwendet werden, der Anteil an Beta- Cyclodextrin zumindest gleich, vielfach aber höher ist als der Anteil an Gamma- Cyclodextrin.
Gamma-Cyclodextrin ist stärker wasserlöslich als Alpha- oder Beta-Cyclodextrin und hat ein stärker hydrophobes Ringinneres als Alpha- oder Beta-Cyclodextrin. Diese Eigenschaften machen Gamma-Cyclodextrin extrem attraktiv für die Verwendung in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie sowie auch in der Nahrungsmittelindustrie.
Es besteht die Notwendigkeit und das Bedürfnis an einem effizienteren Verfahren zum Herstellen von Gamma-Cyclodextrin. Dieses Verfahren sollte große Mengen an Gamma-Cyclodextrin in relativ kurzen Zeitperioden erzeugen, beispielsweise in ein bis zwei Tagen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gamma-Cyclodextrin in großen Mengen und großer Ausbeute, nämlich mit etwa 30-40% des Reaktionsproduktes, und in einer relativ kurzen Zeitperiode, nämlich in weniger als 72 Stunden. Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet hierfür während der Enzymumwandlung von Stärke in Cyclodextrin wenigstens zwei Komplexbildner. Es wurde festgestellt, daß durch die Verwendung von wenigstens zwei Komplexbildnern entsprechend der vorliegenden Erfindung eine relativ hohe Ausbeute an Gamma- Cyclodextrin erhalten wird.
Bei der vorliegenden Erfindung ist eine der erwähnten Komplexbildner ein aliphatischer Alkohol und/oder ein aliphatisches Keton, während der zweite Komplexbildner eine zyklische Verbindung ist, die lediglich 12 Atome im Ring aufweist, wobei zyklische C12-Verbindungen bevorzugt werden. Bei der Erfindung können auch mehr als zwei Komplexbildner verwendet werden. So können beispielsweise zwei zyklische Verbindungen mit jeweils 12 Atomen im Ring verwendet werden, und zwar in Verbindung mit dem Alkohol oder Keton, oder eine zyklische Verbindung in Verbindung mit zwei aliphatischen Alkoholen bzw. Ketonen.
Auf jeden Fall müssen im Sinne der Erfindung zwei Komplexbildner verwendet werden, wobei einer dieser Komplexbildner eine zyklische Verbindung mit 12 Atomen im Ring und der andere Komplexbildner aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aliphatischen Alkohol und aliphatisches Keton enthält.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt folgende Schritte:
  • a) Behandlung eines wäßrigen Breis aus Stärke oder aus einem Stärkesubstrat mit einer Cyclodextrin Glycosyltransferase in Anwesenheit von zwei oder mehr Komplexbildnern, wobei von den wenigstens zwei Komplexbildnern bzw. Komplex bildenden Mitteln ein erster Komplexbildner ein aliphatisches Keton und/oder ein aliphatischer Alkohol ist und ein zweiter Komplexbildner eine zyklische Verbindung oder Ringverbindung ist, die 12 Atome im Ring aufweist und die folgende Formel besitzt:
    wobei
    A, B, D und E ein Substituent oder eine austauschbare Verbindung sind, die unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
    wobei
    R ein Substituent ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-Radikal, einem Hydroxyl-Radikal, einem Alkoxy-Radikal oder einem Carboxyl-Radikal, m, n, o, p ganze Zahlen sind, und zwar jede im Bereich zwischen 0 und 8, unter der Voraussetzung, daß die Anzahl der Atome, die den Ring bilden, 12 ist;
    sowie
  • b) Gewinnung der Cyclooctaamylose.
Aliphatische Alkohole, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, besitzen die Formel CnH2n+1OH, mit n = 1 bis 6. Spezieller umfassen geeignete aliphatische Alkohole Butanol, Ethanol und Propanol. Gute Ergebnisse wurden mit 1-Butanol erzielt.
Aliphatische Ketone, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, besitzen die Formel R1-CO-R2, wobei R1 und R2 jeweils entweder geradlinige oder aber verzweigte Alkylgruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen sind. Spezieller sind geeignete aliphatische Ketone Methylethylketon, Methylisobutylketon und Azeton. Gute Ergebnisse wurden mit Methylethylketon erzielt.
Zyklische Verbindungen mit 12 Atomen im Ring, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, besitzen die nachfolgende Formel:
wobei
A, B, D und E jeweils einen Substituent bilden, die unabhängig voneinander und aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
wobei,
R ein Substituent ausgewählt aus einer Gruppe ist, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-Radikal, einem Alkoxy-Radikal und einem Carboxyl- Radikal,
m, n, o, p jeweils ganze Zahlen innerhalb des Bereiches zwischen 0 und 8 sind, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Atome, die den Ring bilden 12 ist.
Der bevorzugte zwölfgliedrige Ring ist eine C12-Ring-Verbindung, es ist jedoch nicht erforderlich, daß die 12 Elemente aufweisende zyklische Verbindung lediglich Kohlenstoffatome im Ring besitzt. So kann die Verbindung beispielsweise ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom sowie beide einschließen, und zwar mit einfacher, doppelter oder dreifacher Bindung. Verbindungen, die einen Ring mit 12 Elementen aufweisen und in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen beispielsweise Cyclododecanon, Cyclododecanol, Cyclodedecan-Methanol, Cyclododecyl-Methyl-Ether, Cyclododecan, 2,3-Cyclododecenopyridin, Cyclododecan- Epoxid und Mischungen hiervon ein. Gute Ergebnisse wurden bei Verwendung von Cyclododecanon mit einer Mischung von Cyclododecanon und Cyclododecanol erzielt.
Der Anteil an kombinierten Komplexbildnern, nämlich ersten und zweiten Komplexbildnern, die für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beträgt ungefähr 2% bis ungefähr 15%, und zwar bezogen auf das Gewicht des Stärkesubstrates. Bevorzugt liegt der Anteil an den kombinierten Komplexbildnern, die bei der Erfindung verwendet werden, bei ungefähr 3% bis 12%. Gute Ergebnisse wurden mit ungefähr 6% der kombinierten Komplexbildner erzielt.
Der Gesamtanteil der verwendeten beiden Komplexbildner hängt von dem Anteil an der zyklischen Verbindung ab, die im Verfahren gemäß der Erfindung verwendet wird. Der Anteil des zwölfgliedrigen zyklischen Komplexbildners, der bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist größer als ungefähr 2 Gewichtsprozent bezogen auf das Stärkesubstrat. Es hat den Anschein, daß bei ungefähr 10 Gewichtsprozent bezogen auf das Stärkesubstrat ein Überschuß an der zyklischen Verbindung oder Ringverbindung vorliegt. Es wird daher bevorzugt ungefähr 2% bis ungefähr 10 Gewichtsprozent der zyklischen Verbindung verwendet, und zwar bevorzugt ungefähr 3 bis 8 Gewichtsprozent. Gut Ergebnisse wurden mit ungefähr 3 Gewichtsprozent der zyklischen Verbindung erzielt.
Der Anteil an Alkohol oder Keton hängt von dem Anteil der zyklischen Verbindung ab. Der Anteil an Alkohol oder Keton muß groß genug sein, um die zyklische Verbindung zu lösen. Mit anderen Worten bedeutet dies, daß der erste Komplexbildner als ein Lösungsmittel für den zweiten Komplexbildner dient. Es wurde festgestellt, daß ungefähr 1 Gewichtsprozent des ersten Komplexbildners bezogen auf das Gewicht des Stärkesubstrats ausreichend ist um ungefähr 2 bis ungefähr 3 Gewichtsprozent des zweiten Komplexbildners zu lösen. Aus diesem Grund liegt der Anteil an ersten Komplexbildner ungefähr bei 1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozent des Stärkesubstrates und dabei bevorzugt zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 4 Gewichtsprozent. Gute Ergebnisse wurden mit einem Anteil von ungefähr 3 Gewichtsprozent erzielt.
Stärkesubstrate, die für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind gelatinisierte Stärke und Stärkehydrolysate, die ein Dextroseäuquivalent (DE-Wert) von ungefähr 1 bis ungefähr 15 aufweisen. Sehr bevorzugt ist das Stärkesubstrat ein Stärkehydrolysat mit einem DE-Wert von ungefähr 3-10, und gute Ergebnisse wurden mit einem Stärkehydrolysat erreicht, welches einen DE-Wert von ungefähr 5-8 aufweist.
Die Stärke selbst kann beliebigen Ursprungs sein, wie Mais, Weizen, Reis und Kartoffel. Maisstärke bildet, wie festgestellt wurde eine Ausgangsbasis für die vorliegende Erfindung.
Die Konzentration des Stärkesubstrates im wäßrigem Brei liegt bei ungefähr 5 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent bezogen auf den Brei, wobei gute Ergebnisse mit einem Brei erzielt wurden, welcher das Stärkesubstrat in einem Anteil von ungefähr 30 Gewichtsprozent enthielt.
Das Enzym, Cyclodextrin Glycosyltransferase, welches für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet ist, kann aus jedem konventionellen Ursprung stammen, wie beispielsweise Bacillus macerans, Bacillus stearothermophilus und Bacillus circulans. Der verwendete Anteil an Enzyme hängt von der Aktivität des Enzyms sowie von dem Anteil an Stärkesubstrat ab. Geeignete Anteile enthalten beispielsweise ein Enzym-Stärke-Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 2000 bis 1 : 50000.
Die Temperatur während des Behandlungsschrittes wird entsprechend dem verwendeten Enzym optimiert. Die Temperatur während der Behandlung beträgt vorzugsweise etwa 30°C bis etwa 60°C und speziell ungefähr 30°C bis etwa 50°C. Gute Ergebnisse wurden bei etwa 40°C erreicht. Geeignete pH-Werte liegen zwischen ungefähr 4 bis ungefähr 9 und dabei bevorzugt zwischen ungefähr 6 bis ungefähr 8. Gute Ergebnisse wurden mit einem pH-Wert von ungefähr 7 erreicht.
Während der Behandlung wird vorzugsweise eine geringe Menge an Kalziumchlorid zugegeben, um das Enzym zu stabilisieren, und zwar speziell ungefähr 5 mM bis ungefähr 15 mM. Gute Ergebnisse werden dann erzielt, wenn die Konzentration an Kalziumchlorid ungefähr 10 mM beträgt.
Der Behandlungsschritt wird in üblicher Weise und unter Verwendung des üblichen Equipment ausgeführt. Speziell wird die geeignete Menge des Enzyms und der geeignete Anteil der beiden Komplexbildner einem Tank zugeführt, der das wäßrige Stärkesubstrat enthält, und zwar bei einem geeigneten pH-Wert und einer geeigneten Temperatur, wobei der Tank auch bevorzugt den optimalen Anteil an Kalziumchlorid enthält. Der Tank ist bevorzugt mit einer Rühreinrichtung ausgestattet, um die Lösung während der Behandlung sanft zu bewegen. Die Komplexbildner bilden dann nicht lösbare Verbindungen oder Komplexe mit dem Gamma-Cyclodextrin, die aus dem Tank entnommen oder entfernt werden, und zwar in der üblichen Weise und unter Verwendung eines herkömmlichen Equipment. Beispielsweise wird der nicht lösliche Komplex aus dem Tank durch Dekantieren, durch Filtern oder durch Zentrifugieren entnommen.
Nach der Entnahme des Komplexes aus dem Tank wird dieser Komplex in seine einzelnen Komponenten, nämlich Gamma-Cyclodextrin und Komplexbildner aufgetrennt, und zwar in herkömmlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Einrichtungen. Geeignete Mittel sind beispielsweise Kochen oder Erhitzen einer Mischung des Komplexes mit Wasser.
Für das Zugeben der beiden Komplexbildner in den wäßrigen Brei aus Stärkesubstrat wird der zweite Komplexbildner zunächst in dem ersten Komplexbildner aufgelöst und die Lösung der beiden Komplexbildner dann dem Brei zugegeben. Die Lösung aus den beiden Komplexbildnern wird in herkömmlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Einrichtungen hergestellt. Mit der vorliegenden Erfindung läßt sich 30- 40% Gamma-Cyclodextrin bezogen auf das Gewicht des Stärkesubstrates herstellen.
Andere herkömmliche Methoden können verwendet werden, um das Gamma- Cyclodextrin weiter zu reinigen.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung können noch besser unter Zuhilfenahme der folgenden Beispiele verstanden werden.
Beispiel 1
Dieses Beispiel vergleicht die vorliegende Erfindung mit Methoden nach dem Stand der Technik, wie sie von Rendleman beschrieben sind und die ohne einen Komplexbildner und eine individuelle zyklische C12-Verbindung arbeiten.
Vier Meßgefäße mit 100 Gramm Stärke Hydrolysat, DE 5-8, pH-Wert von 7, einer Temperatur von 40°C und mit einem Anteil von 10 mM Kalziumchlorid wurden mit einer Cyclodextrin Glycosyltransferase und einem Komplexbildner sowie ohne diesen Komplexbildner behandelt, wie dies nachstehend aufgeführt ist. Die Ergebnisse über einen Zeitraum von drei Tagen sind ebenfalls unten aufgelistet, und zwar zusammen mit dem Anteil an Komplexbildner.
Ohne Komplexbildner - Stand der Technik
Hierbei bedeuten GCD Gamma-Cyclodextrin und BCD Beta-Cyclodextrin.
Komplexbildner
Cyclododecanon (3 Gramm) - Stand der Technik
Komplexbildner
Methylethylketon (3 Gramm) und Cyclododecanon (3 Gramm)
Komplexbildner
1-Butanol (3 Gramm) und Cyclododecanon (3 Gramm)
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die vorliegende Erfindung wesentlich bessere Ergebnisse liefert als der Stand der Technik.
Es versteht sich daß zahlreiche Änderungen und Modifikationen der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung möglich sind die (Ausführungsformen) auch zur Erläuterung der Erfindung ausgewählt wurden.

Claims (15)

1. Verfahren zum Herstellen von Cyclooctaamylose (Gamma-Cyclodextrin), wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist:
  • a) Behandlung eines wässrigen Breis aus Stärke oder aus einem Stärkesubstrat mit einer Cyclodextrin-Glycosyltransferase in der Anwesenheit von wenigstens zwei Komplexbildnern, wobei ein erster Komplexbildner ein aliphatisches Keton und/oder ein aliphatischer Alkohol ist, und ein zweiter Komplexbildner eine zyklische Verbindung ist, die 12 Atome im Ring aufweist und eine Formel
    aufweist, wobei
    A, B, D und E jeweils einen Substituenten bilden, die Substituenten unabhängig voneinander aus einer Gruppe bestehend aus
    ausgewählt sind, wobei
    R ein Substituent ist, und zwar ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-Radikal, einem Hydroxyl-Radikal, einem Alkoxy- Radikal und einem Carboxyl-Radikal, und wobei
    m, n, o, p ganze Zahlen sind, und zwar jeweils in dem Bereich zwischen 0 und 8 und mit der Maßgabe, daß die Anzahl der den Ring bildenden Atome 12 ist, und
  • b) Gewinnung der Cyclooctaamylose.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aliphatische Keton die Formel
aufweist, wobei R1 und R2 entweder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das aliphatische Keton aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylethylketon, Methylisobutylketon und Aceton besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Alkohol die Formel CnH2n+1OH aufweist, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Alkohol aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Butanol, Ethanol und Propanol besteht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die zyklische Verbindung aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Cyclododecanon, Cyclododecanol, Cyclodedecan-Methanol, Cyclododecyl-Methyl-Ether, Cyclododecan, 2,3-Cyclododecenopyridin, Cyclododecon-Epoxid und Mischungen hiervon enthält.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Stärkesubstrat ein Stärkehydrolysat ist, welches einen DE-Wert von ungefähr 5 bis ungefähr 8 aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß der Behandlungsschritt bei einem pH-Wert von ungefähr 6 bis ungefähr 8 ausgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in einem Temperaturbereich zwischen etwa 13°C bis etwa 60°C ausgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Komplexbildner Mehylethylketon und Cyclododecanon sind.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Komplexbildner Butanol und Cyclododecanon sind.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines Stärkehydrolysats mit einem DE-Wert im Bereich von ungefähr 5 bis 8, der erste Komplexbildner aus einer Gruppe, bestehend aus Methylethylketon und Butanol ausgewählt wird, und der zweite Komplexbildner Cyclododecanon ist und die Behandlung bei einem pH-Wert von ungefähr 7 ausgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines Stärkehydrolysats mit einem DE-Wert im Bereich von ungefähr 5 bis 8, der erste Komplexbildner aus einer Gruppe, bestehend aus Methylethylketon und Butanol ausgewählt wird, und der zweite Komplexbildner Cyclododecanon ist und die Temperatur während der Behandlung ungefähr 40°C beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die erwähnten beiden Komplexbildner in einem Anteil von ungefähr 2% bis ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht des Stärkesubstrat vorhanden sind.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Komplexbildner in einem Anteil von ungefähr 2% bis ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht des Stärkesubstrates vorhanden ist.
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