DE2948869C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Einschlußkomplexe von α-, β- und/oder γ-Cyclodextrin mit Allicin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe sowie diese enthaltende Arzneimittelpräparate.
Das Öl des Knoblauchs (Allium sativum L.) enthält verschiedene stickstoffhaltige Komponenten. Neben der Hauptkomponente Diallyl-disulfid enthält das Öl des Knoblauchs Diallyl-trisulfid, Diallyl-tetrasulfid, Dipropyl-disulfid, Propyl-allyl-disulfid, Dimethyl­ sulfid und Alliin. Das Alliin entspricht chemisch dem [+]-S-Allyl-L- cysteinsulfoxid (Helv. Chim. Acta, 31, 189 [1948]); es kann enzymatisch in Allicin, d. h. in Allylthiosulfinsäure-allylester umgewandelt werden (J. Am. Chem. Soc., 66, 1950 [1944]). Das Allicin ist eine farblose, flüssige Verbindung mit sehr unangenehmem Geruch, es hat ein Lösungsvermögen in Wasser von 2,5%; es weist eine starke antibaktierielle Wirkung auf, und es kann nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. J. Am. Chem. Soc., 66, 1950 [1944]).
In wäßrigen und nicht-wäßrigen Lösungen sowie auch in der Form von trockenen Präparaten zersetzt sich Allicin innerhalb von zwei Tagen bei Raumtemperatur unter Bildung einer inaktiven Verbindung (J. Am. Chem. Soc., 66, 1952 [19444]).
Es ist bereits bekannt, daß die Stabilität von instabilen Substanzen durch Überführung in Cyclodextrin - Einschlußkomplexe verbessert werden kann (vgl. J. Szejtli, "Die Stärke" 29, S. 26/33 [1977]).
Es ist aber auch bekannt, daß die Bildung von Cyclodextrin - Einschlußkomplexen nur dann möglich ist, wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind.
Die Cyclodextrine sind aus 6, 7 oder 8 Glucopyranoseeinheiten (α-1,4-Glucosideinheiten) aufgebaute Moleküle von geschlossener Ringstruktur. Für ihre Raumstruktur ist kennzeichnend, daß sich sämtliche primäre Hydroxylgruppen an dem anderen Rand des Ringes befinden. Daher ist die Außenoberfläche der Ringe hydrophil, d. h. die Cyclodextrine sind im Wasser löslich. Die Innenfläche des Ringes ist jedoch hydrophob, da sich dort nur Wasserstoffatome bzw. glucosidische Sauerstoffbrücken befinden. Werden daher in die wäßrige Lösung der Cyclodextrine Moleküle eingebracht, die weniger polar sind als Wasser und die infolge ihrer Masse geeignet sind, in den Hohlraum des Cyclodextrins einzudringen, so entsteht bereits in wäßriger Lösung ein Einschlußkomplex des Cyclodextrins. Der aus 6 Glucopyranose-Einheiten bestehende Ring wird als α-Cyclodextrin, der aus 7 Einheiten bestehende Ring als β-Cyclodextrin und der aus 8 Einheiten bestehende Ring als γ-Cyclodextrin bezeichnet.
Eine Voraussetzung für die Bildung von Cyclodextrin- Einschlußkomplexen ist, daß das Gastmolekül in Form und Größe dem Hohlraum des Wirtsmoleküls (des Cyclodextrins) entspricht; eine weitere, daß das Gastmolekül, das in den apolaren Hohlraum des Cyclodextrins eintreten soll, eine wesentliche geringere Polarität als Wasser aufweist, d. h. lipophil ist. Nur dann, wenn das Gastmolekül, das auf Grund seiner Masse bzw. seiner Größe in den Hohlraum des Wirtsmolekül eindringen kann, auch eine wesentlich geringere Hydrophilität als Wasser aufweist, dann tritt bei Zusatz des lipophilen Gastmoleküls zur wäßrigen Lösung der Cyclodextrine die Bildung der Cyclodextrin-Einschlußkomplexe ein.
Bei Allicin war eine solche Bildung von Cyclodextrin- Einschlußkomplexen in wäßriger Lösung nicht zu erwarten, da Allicin neben dem Alliin zu den noch wasserlöslichen Komponenten des Knoblauchs gehört und damit eine zu hohe Hydrophilität aufweist, um überhaupt Cyclodextrin- Einschlußkomplexe bilden zu können.
Da weiterhin bekannt war, daß sich Allicin in apolarem Medium, z. B. nach Dispersion in Fetten und Ölen, innerhalb sehr kurzer Zeit bei Raumtemperatur zersetzt, mußte auch damit gerechnet werden, daß sich das Allicin nach Eindringen in den apolaren Hohlraum des Cyclodextrin-Moleküls ebenfalls zersetzen würde.
Aus diesen Gründen, war es für den Fachmann nicht nur überraschend, daß sich das Allicin überhaupt in Cyclodextrin- Einschlußkomplexe überführen läßt, und mit Cyclodextrin kristalline Einschlußkomplexe bildet, sondern auch, daß es sich in Form der Cyclodextrin-Einschlußkomplexe stabilisieren und zu Arzneimittelpräparaten mit antimikrobieller und/oder fungistatischer Wirkung weiter verarbeiten läßt.
Zur Herstellung der Cyclodextrin-Einschlußkomplexe mit Allicin gemäß Erfindung wird - in an sich bekannter Weise - eine wäßrige Lösung von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder eine Lösung eines beliebigen Gemisches dieser Cyclodextrine unter Ausschluß von Luft mit einer, mit Wasser mischbaren Lösung von Allicin in Berührung gebracht und aus der so erhaltenen Einschlußkomplex-Lösung der Cyclodextrin- Einschlußkomplex isoliert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung werden die Lösungen warm, vorteilhaft bei 40-70°C, miteinander vermischt. Da die Löslichkeit des gebildeten Einschlußkomplexes in der Mutterlauge geringer als die Löslichkeit der einzelnen Komponenten ist, fällt der Komplex in manchen Fällen bereits in der Mutterlauge aus, was durch Kühlen der Mutterlauge, zweckmäßig auf 0-5°C, gefördert werden kann. Die Isolierung kann auch durch Lyophilisieren durchgeführt werden.
Obwohl in dem Verfahren gemäß Erfindung als Cyclodextrin sowohl als reines α-, β- bzw. γ-Cyclodextrin als auch beliebige Gemische der genannten Cyclodextrine verwendet werden können, ist es vorteilhaft β-Cyclodextrin zu verwenden.
Zum Auflösen des Allicins können mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für Lösungsmittel sind niedere Alkanole und Ketone sowie andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel und auch Lösungsmittelgemische, die zwei oder mehr der oben aufgeführten Lösungsmittel enthalten. Als Lösungsmittel wird dem Äthanol der Vorzug gegeben.
Aus den Allicin-Cyclodextrin-Einschlußkomplexen der Erfindung können, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Füll-, Zusatz- und sonstigen Hilfsstoffe pharmazeutisch verwendbare Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Streupulvern und/oder Spray-Präparaten, hergestellt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
10 g β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 11,4%) werden in Wasser von 50°C unter Rühren und Durchleiten von Stickstoffgas gelöst, und danach langsam 1,45 g Allicin in 5 ml 96%igem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird innerhalb von 4 Stunden gleichmäßig auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 16 Stunden bei 0°C gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 11,02 g eines weißen, fein-kristallinen Produktes, das nach einer gaschromatographischen Analyse 10,12% Allicin enthält. Die Ausbeute beträgt, auf das Cyclodextrin bezogen, 99,1%, auf das Allicin bezogen, 76,5%. Das Allicin wurde nach der in J. Am. Soc. 66, 1959 [1944] beschriebenen Methode hergestellt.
Das Produkt hat die folgenden physikalischen Kennwerte:
Korngröße: 8-10 µm
Wasserlöslichkeit: 0,82 g/100 ml (bei 25°C)
Löslichkeit in Äthanol: 0,080 g/100 ml (bei 25°C)
Das Produkt ist in Simethylformamid und Dimethylsulfoxid unbeschränkt lösbar.
Die Dünnschichtchromatographie wurde auf einer Kieselgel G Platte mit Chloroform durchgeführt.
Rf=0,33 (Allicin) und RF=0,89 (Diallyldisulfid).
Die Verteilungschromatographie wurde mit einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff, Methanol und Wasser in einem Verhältnis von 5 : 5 : 1 durchgeführt.
Rf=0,21 (Allicin)
Rf=0,87 (Diallyldisulfid)
Die Chromatogramme wurden in Joddampf oder mit einem 1 : 1 Gemisch von 2%igem FeCl₃ und 1%igem Ka[Fe(CN)₆]-Reagens hervorgerufen.
Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes des Produktes wird vorteilhaft mit Gaschromatographie auf einer Säule (10% UCW® 982) durchgeführt, wobei als Lösungsmittel Diäthyläther verwendet und die Temperatur von 80°C mit einer Geschwindigkeit von 10°C/Min gesteigert wird.
Injektortemperatur: 250°C,
Detektortemperatur: 300°C (Flammenionisation)
Trägergas: Stickstoff,
Geschwindigkeit: 21 ml/Min,
RF-Werte:
  3,13 (Diallyl-disulfid)
  5,83 (Allicin)
  8,51 und 8,69 (unbekannte Verbindungen mit höherem Molekulargewicht, wahrscheinlich Tri- und Polysulfide).
Der Einschlußkomplex von Allicin hat einen RT-Wert von 5,80 unter den angegebenen Bedingungen.
In der untenstehenden Tabelle sind die charakteristischen Reflexionsspitzen des Diffraktionsröntgenpulverdiagramms des Allicin- Cyclodextrin-Einschlußkomplexes bzw. des unter gleichen Bedingungen kristallisierten β-Cyclodextrins angegeben:
Charakteristische Reflexionsspitze des β-Cyclodextrins 2 R°
Charakteristische Reflexionsspitze des Allicin-Cyclodextrin-Einschlußkomplexes 2 R°
4,7°|5,75°
9,0° 6,55°
10,6° 6,80
12,3° 11,55°
15,3° 11,80°
16,0° 16,75°
19,6° 17,00°
17,30°
17,90°
20,60°
Beispiel 2
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß der kristalline Einschlußkomplex aus dem Reaktionsgemisch durch Lyophilisieren isoliert wird. Das lyophilisierte Produkt ist ein sehr feinkörniges Material, welches nur einen sehr geringen Knoblauch-Geruch hat, weil auf der Außenoberfläche des Komplexes nur wenig absorbiertes Allicin zurückbleibt.
Das β-Cyclodextrin ist, per os verabreicht, nicht toxisch. Bei Ratten, die 6 Monate täglich mit 1,6 g/kg β-Cyclodextrin behandelt worden waren, konnten keine Toxizitätserscheinungen beobachtet werden (OYO YAKURI 10, 449 [1975]).
Der LD₅₀-Wert des Allicins bei Ratten liegt bei 0,6 g/kg, per os verabreicht (Helv. Chim. Acta 31, 189 [1948]).
Mikrobiologische Untersuchung
Sowohl das Allicin wie auch der Allicin-Cyclodextrin- Einschlußkomplex wurde in einem Gemisch von Äthanol, Methanol und Tween® 80 gelöst.
Die Versuche wurden mit dem Allicin-Cyclodextrin- Einschlußkomplex auch so durchgeführt, daß der Komplex zunächst in Dimethylsulfid gelöst und die erhaltene Lösung dann mit Methanol verdünnt wurde. Die Ergebnisse waren die gleichen, wie bei den mit dem vorherigen Lösungsmittel durchgeführten Versuchen.
Der Einschlußkomplex weist die gleiche antiobakterielle Wirkung bei einer etwas höheren Konzentration auf, denn ein Teil des Wirkstoffes liegt auch in der Lösung in Komplexform vor. Nach den Stabilitätsversuchen sind die Einschlußkomplexe wesentlich stabiler und haben eine länger anhaltende Wirkung als das Allicin.
Die antibakterielle Wirkung wird in Tabellen I-IV illustriert. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
CCM: Czechoslovakian Collection of Microorganismen
DSM: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen
ATCC: American Type Culture Collection
Die Auswertung wurde auf folgender Basis vorgenommen:
○ = kein Wachstum (vollständige Hemmung)
± = sehr geringes Wachstum
+ = geringes Wachstum
++ = mittelmäßiges Wachstum
+++ = starkes Wachstum (keine Hemmung)
Die fungistatische Wirkung wird durch Tabellen V-X illustriert. In den Tabelle wurden die folgenden Abkürzung verwendet:
CBS: Centralbureau voor Schimmelcultures, Baar, Netherland
OKI: Országos Köseg´szs´gügyi Int´zet, Budapest
Beispiel 3
Tabletten mit 150 mg Wirkstoff
Allicin-β-Cyclodextrin-Komplex|150 mg
Stärke 80 mg
Laktose 18 mg
Magnesium-stearat 2 mg
250 mg
Die Tabletten wurden in an an sich bekannter Weise hergestellt. Das, die obigen Komponenten enthaltende Gemisch wird vor der Tablettierung in trockenem Zustand granuliert.
Beispiel 4 Enterosolvent-Dragees
Die gemäß Beispiel 3 hergestellten Tabletten werden mit einem Enterosolvent-Überzug überzogen. Der Über­ zug kann gewünschtenfalls auch verschiedene Farbstoffe für die Bezeichnung des Wirkstoffgehalts enthalten.
Beispiel 5
Streupulver
Zusammensetzung:
Allicin-β-Cyclodextrin-Komplex 0,5 g
Talkum 98,0 g
Das Gemisch wird in eine Streubüchse gefüllt.

Claims (3)

1. Einschlußkomplexe von α-, β- und/oder γ-Cyclodextrin mit Allicin.
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Einschlußkomplexen mit Allicin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von α-, β- und/oder γ-Cyclodextrin unter Ausschluß von Luft mit einer mit Wasser mischbaren Lösung von Allicin in Berührung bringt und aus der so erhaltenen Lösung des Einschlußkomplexes den Cyclodextrin-Einschlußkomplex isoliert,
3. Arzneimittelpräparate mit antibakterieller und/oder fungistatischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Einschlußkomplexe von α-, β- und/oder γ-Cyclodextrin mit Allicin gemäß Anspruch 1 enthalten.
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