DE3325615A1 - Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen - Google Patents
Medizinisches praeparat enthaltend pirprofenInfo
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- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Description
Dr. F. Zumste3n sfeii.I- C)n E
Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. 3325615
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
CIBA-GEIGY '5* 4-14023/CGJ 11A
Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues medizinisches Präparat,
das als phannakologisch wirksamen Bestandteil a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolinl-yl)-phenyl!-propionsäure,
im folgenden als "Pirprofen" bezeichnet, enthält, welches analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit besitzt,
und das deutlich verbesserte Eigenschaften, insbesondere im Hinblick auf Geschmack und Stabilität, aufweist.
Pirprofen, wie auch seine Salze, ist ein medizinischer Wirkstoff, der
hervorragende analgetische, antiinflammatorische und antipyretische
Wirksamkeit besitzt. Es hat jedoch einen ungewöhnlich bitteren Geschmack und kann eine Reizung des Magen-Darm-Trakts auslösen. Ferner
besitzt es die Tendenz, sich oxidativ zu zersetzen. Man kann dies daran erkennen, dass sich pharmazeutische Präparate, die Pirprofen,
in freier Form oder in Salzform, enthalten, leicht verfärben, wenn sie Wärme, Licht oder Luft ungeschützt ausgesetzt werden. Weiterhin ist
Pirprofen als freie Säure nur massig in Wasser löslich; dies führt dazu, dass die Herstellung wässriger pharmazeutischer Präparate, die Pirprofen
enthalten, nicht nach konventionellen Methoden durchgeführt werden kann, sondern, dass dafür ungewöhnliche Vorkehrungen getroffen werden
müssen, um stabile und verträgliche wässrige pharmazeutische Präparate zu erhalten.
Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass pharmazeutische Präparate,
die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthal-
fcen, eine bedeutend höhere Stabilität aufweisen, praktisch frei sind
vom stark-bitteren Geschmack des Pirprofens allein und in viel geringerem Masse Reizungen verursachen. Diese Vorzüge findet man bei Präparaten,
die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder
eine Inklüsionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthal··
ten.
Weiterhin wurde gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die
(a) eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine
Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und
(b) eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren
basischen Substanz enthalten, stabil und praktisch geschmacksfrei sind und darüberhinaus auch keinerlei Reizung mehr verursachen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrine an sich bekannte
zyklische Abbauprodukte der Stärke, bei denen 6 bis 8 Glukosereste ringförmig zusammengesetzt sind; dabei besitzt das a-Cyclodextrin
6, das ß-Cyclodextrin vorzugsweise 7 und das γ-Cyclodextrin 8 Glukosereste
als Ringglieder.
Als Beimischung zum Pirprofen wird das Cyclodextrin bei pharmazeutischen
Präparaten im Rahmen der vorliegenden Erfindung wenigstens
äquimolar im Verhältnis zur aktiven Komponente zugesetzt. Vorzugsweise
werden von 1 bis zu 5 Mol, vorteilhaft von 1,5 bis 3,5 Mol, pro 1 Mol des Wirkstoffs verwendet. Es wurde gefunden, dass ein grösserer .
Ueberschuss an Cyclodextrin keine weitere Verbesserung der Eigenschaften von erfindungsgemässen Präparaten bewirkt.
Die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und Cyclodextrin ist neu und
bildet einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie kann
hergestellt werden, indem man Pirprofen und das Cyclodextrin in Gegenwart
von Wasser aufeinander einwirken lässt.
Als bevorzugte Prozessvarianten zur Herstellung der Inklusionsverbindung
sind hervorzuheben (1) der Prozess in gesättigter Lösung, bei dem unter Rühren - vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 600C Wasser
zu ej.ner Mischung aus Pirprofen und dem Cyclodextrin gegeben
und danach gekühlt wird, wobei die Inklusionsverbindung ausfällt; (2)
der aus Schütteln oder Rühren bestehende Prozess, bei dem unter heftigem Schütteln oder Rühren - 2*".;~ boi Raumtemperatur - Pirprofen und
das Cyclodextrin zu Wasser gegeben und die ausgefallene Inklusionsverbindung
durch Filtration gewonnen wird; (3) der Knetprozess, bei dem das Cyclodextrin zusammen mit einer relativ kleinen Menge an Wasser
(beispielsweise mit einer Wassermenge von etwa dem 1 1/2-fachen seines Gewichts) heftig gerührt wird, dann das Pirprofen hinzugefügt und heftig
geknetet wird, um die Inklusionsverbindung zu bilden; und (4) den Neutralisations-ümfällungs-Prozess, bei dem zunächst eine wässrige
Suspension aus dem. Cyclodextrin und Pirprofen gebildet wird, diese
Suspension dann durch Verschiebung des pH-Wertes ins Alkalische in eine Lösung umgewandelt wird, indem zum Beispiel eine anorganische
Base, wie etwa das Hydfogencarbonat, Carbonat oder Hydroxid eines Alkalimetalls,
z.B. des Natriums oder des Kaliums,oder Ammoniak oder eine Lösung,
insbesondere eine wässrige Lösung, einer solchen basischen Substanz zur ursprünglichen Suspension hinzugeben wird, bei dem die entstandene
Lösung gerührt wird, bei dem dann der pH-Wert dieser Lösung auf etwa 4 bis 5 eingestellt wird, indem zum Beispiel eine anorganische
oder organische Säure, wie etwa eine Mineralsäure, z.B. Salzoder Schwefelsäure, oder eine Niederalkansäure, z.B. Essigsäure, hinzugefügt
wird, und bei dem schliesslich die ausgefallene Inklusionsverbindung durch Filtration gewonnen wird. Falls erwünscht, ist eine
entsprechende Inklusionsverbindung von höherer Reinheit erhältlich,
indem man allfällige nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen entfernt,
zum Beispiel indem man das Produkt mit einer kleinen Menge eines Lo*
sungfimittels wäscht, in welchem sich Pirprofen löst, wie beispielsweise
Aethanol, Aceton oder eine (l:l)-Mischung aus Aethanol und Wasser.
Bei der Herstellung der Inklusionsverbindung können Pirprofen und das
Cyclodextrin jeweils in etwa äquimolarer Menge eingesetzt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, die Cyclodextrin-Komponente im Ueberschuss
einzusetzen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol
pro 1 Mol Pirprofen.
Wie oben ausgeführt, bewirkt der Zusatz einer wirksamen Menge von wenigstens einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz zu
einem pharmazeutischen Präparat, das eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und
einem Cyclodextrin enthält, dass die verbliebene Tendenz solcher Präparate,
Reizungen zu verursachen, entfällt.
Verwendbare anorganische basische Substanzen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide
oder Alkalimetallsalze von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Phosphorsäure, phosphorige Säure,
Kohlensäure, Borsäure, Essigsäure und dergleichen, wie zum Beispiel
Natrium- oder Kaliumhydroxid,Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder -hydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumacetat, Di- oder Trinatriura-
oder -kaliumphosphat und dergleichen. Auch organische basische
Substanzen können Verwendung finden, wie zum Beispiel Piperazin, Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, und dergleichen. Ferner ist es ebenfalls
möglich, Mischungen basischer Substanzen zu verwenden, beispielsweise einer Mischung aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkalimetallphosphat
.
Die effektive Menge der hinzuzufügenden basischen Substanz sollte so
gross sein, dass das System des erfindungsgemässen medizinischen Prä-
· ft · β
»4·
parats bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 8 gehalten wird. Die Menge
hängt ferner von der Art der verwendeten pharmazeutisch akzeptablen
basischen Substanz ab. Die Zugabe eines Ueberschusses der letzeren ist unerwünscht, weil ein solcher für das Präparat im Hinblick auf seine
Verträglichkeit Probleme schaffen würde. Sowohl vom pharmazeutischen
Standpunkt aus als auch unter dem Gesichtspunkt der möglichst effektiven Ausschaltung von Reizungen ist es daher beispielsweise vorzuziehen,
pro 1 Mol Pirprofen etwa 1 Mol der basischen Substanz, wenn Natriumhydroxid als Base verwendet wird, oder zwischen ungefähr 0,5 und 1 Mol
Natriumhydroxid und zwischen ungefähr 0,3 und 1 Mol Dinatriumphosphat
hinzuzugeben, wenn als Base eine Kombination aus Natriumhydroxid und Dinatriumphosphat Verwendung findet. Weiterhin kann man zum Beispiel
ungefähr von 0,3 bis 2 Mol Trinatriumphosphat, von ungefähr 1 bis 2,7 Mol Dinatriumphosphat oder von ungefähr 1 bis 1,5 Mol
Natriumhydrogencarbonat pro 1 Mol Pirprofen verwenden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung, die ungefähr
zwischen 50 und 500 mg Pirprofen pro Doseneinheitsform enthalten, können allein aus einer Mischung von Pirprofen und einem Cyclodextrin
und/oder der Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin,
wobei dieser Mischung und/oder Inklusionsverbindung eine wirksame Menge
einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz beigemischt sein kann, bestehen. Jedoch enthalten die erf indungsgemässen pharmazeutischen
Präparate, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können, zum Beispiel
in Formvon Pulvern (beispielsweise als sogenannter Trockensirup), feinkörnigem Granulat, Granulat, Tabletten, Dragees, Kapseln,
Suppositorien, Suspensionen, Sirups und dergleichen, vorzugsweise Hilfs- und Trägermaterialien wie zum Beispiel Füllstoffe, Bindemittel,
Sprengmittel, Geschmacks- und/oder Farbstoffe und dergleichen. Füllstoffe
sind zum Beispiel Stärken, Lactose, Dextrin, kristalline Cellulose,
Sucrose, Glykose, Hydroxypropylstärke, Calciumhydrogenphosphat,
Calciumcarbonat, Magnesiummetasilikat-aluminat, Alurainiummagnesium-
- sr-
hydroxid, synthetisches Aluminiumsilikat und dergleichen, während als
Bindemittel beispielsweise Stärken, kristalline Cellulose, Agar, Natriumalginat, Gelatine, arabischer Gummi, Traganth, Guajakgummi,
Karayagummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, HydroxypropylmethylceHuIoSe1,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-Stärke und dergleichen verwendet werden können. Sprengmittel sind z.B. Stärken,
Hydroxypropyl-Stärken, Carboxymethylcellulose-Calcium, kristalline Cellulose und dergleichen, während als Schmiermittel beispielsweise
Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, synthetisches Aluminiumsilikat
und dergleichen in Frage kommen.
Als Geschmackstoffe kann man z.B. Sucrose, Lakritze (Süssholzwurzelextrakt),
Sorbitol, Xylose, Mannitol, Hydrangeablatter, Natriumglycyrrhetinat,
Zitronenöl, Vanillin, "chocolate orange" und dergleichen verwenden,
während als Farbstoffe alle diese synthetischen Farbstoffe, die für Lebensmittel und Pharmazeutika zulässig sind, z.B. Lackfarbstoffe
oder Eisenoxide, die gewöhnlich bei medizinischen Präparaten Anwendung finden, nützlich sind. Weitere Additive, die gegebenenfalls den
gleichen Zwecken dienen können, sind z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenäther von höheren Alkoholen, Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester,
Glycerinfettsäureester und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden
hergestellt. So kann man feste Präparate z.B. dadurch erhalten, dass man den Wirkstoff mit Hilfsstoffen kombiniert, ein erhaltenes
Gemisch gegebenenfalls granuliert und/oder das Gemisch bzw. Granulat
zu Tabletten presst, die zu Dragees weiterverarbeitet werden können. Suppositorien sind dadurch erhältlich, dass man die Wirkstoffe mit
einer geeigneten Suppositorien-Grundmasse mischt, und flüssige Präparate
dadurch, dass man die Wirkstoffe in geeigneten flüssigen Trägern, wie etwa Wasser und/oder Aethanol, löst oder suspendiert.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung,
sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.
—3 Beispiel 1; Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 χ 10 Mol) Pirprofen
und 12,8 g (11,3 χ 10 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, die Mischung wird auf 50-60°C erwärmt und 0,5-2 Stunden gerührt. Innerhalb von 6-8 Stunden
wird die Temperatur langsam auf 200C verringert, und die Mischung
für 1-2 Tage bei 15-20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird filtriert
und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei man 8,62 g eines Produktes mit einem Zersetzungsprodukt von 226-2310C erhält.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieses Produktes ist dem einer äquimolaren
Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin vergleichbar. Das IR-Spektrum weist eine Verschiebung der Bande bei 1690 cm , die dem
Carbonsäurerest des Pirprofen-Dimeren in der äquimolaren Mischung zuzuordnen ist, auf 1720 cm auf; letztere Bande ist dem Carbonsäurerest
des Trimeren zuzuordnen, bei welchem die Wasserstoffbrücke wegen
des Einschlusses des Pirprofens in das ß-Cyclodextrin unterbrochen ist.
Ferner zeigt die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte
kalorimetrische Analyse, dass das endotherme Signal bei 95°C, welches bei einer äquimolaren Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin auftritt,
im erhaltenen Produkt verschwunden ist. Aufgrund dieser analytischen Ergebnisse wird das im vorliegenden Beispiel erhaltene Produkt
als Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
Beispiel 2: Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 χ 10 Mol) Pirprofen
und 12,8 g (11,3 χ 10 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Woche lang heftig gerührt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum 8
Stunden getrocknet, wobei man 5,27 g eines Produktes mit einem Zersetzungsschmelzpunkt
von 232-239°C erhält. Das IR-Spektrum und die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte kalorimetrische Analyse zeigen,
dass es sich um die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin
handelt, die identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ist.
-X-
'/IQ'
Beispiel 3: 60 ml Wasser werden zu 45,4 g (0,04 Mol) ß-Cyclodextrin
gegeben, die Mischung wird 0,5-1 Stunde mit einem Kneter gerührt und dann mit 8,3 g (0,033 Mol) Pirprofen versetzt. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, dann abgesaugt, und der Rückstand
mit einer kleinen Menge einer Mischung aus Wasser und Aethanol (1:1) gewaschen. Das unlöslicheMaterial wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet,
wobei man 44 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 232-237°C erhält. Dieses Produkt wird mittels IR-Spektrometrie und
kalometrischer Analyse (differentielle Abstimmung) untersucht. Die Ergebnisse sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels
1 erhalten wurden, d.h. das Produkt ist die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin.
Beispiel 4: Zu einer Suspension aus 55 g (0,048 Mol) ß-Cyclodextrin
und 6 g (0,024 Mol) Pirprofen in 2 Litern Wasser wird tropfenweise eine 28 proz. wässrige Ammoniaklösung gegeben; dabei wird gerührt, bis man
eine homogene Lösung erhält, die noch 1 Stunde gerührt und dann langsam mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,3-4,6
gebracht wird. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit einer kleinen Menge einer l:l-Mischung aus Wasser und Aethanol gewaschen
und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 22,2 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 237-239°C erhält. Die mittels
IR-Spektrometrie und kalometrischen Analyse (differentielle Abstimmung)
erhaltenen Daten des Produktes sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels 1 erhalten wurden. Das Produkt wird als
Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
Beispiel 5: Eine Lösung aus 2,25 g (0,027 Mol) Natriumhydrogencarbonat
in 18-30 ml Wasser wird mit 41 g(0,036 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt
und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt. Dann werden 5 g (0,020 Mol) pulverisiertes Pirprofen hinzugegeben, und die Mischung 1-3 Stunden
gerührt. Es entsteht eine Paste, die bei 400C 4-8 Stunden im Vakuum
-r-
getrocknet wird; die entstandene Masse wird pulverisiert, und man erhält
48,5 g eines weissgefärbten Pulvers, das aus einer Mischung von Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Natriumhydrogencarbonat besteht.
Beispiel 6: Eine Lösung von 4,5 g (0,032 Mol) Natriumhydrogenphosphat
in 25-30 ml Wasser wird mit -39 g (0,034 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt
und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt, worauf 5 g (0,020 Mol) pulverisiertes Pirprofen hinzugefügt werden. Es wird noch 1-3 Stunden gerührt.
Die entstandene Paste wird bei 400C 4-8 Stunden im Vakuum getrocknet
und dann pulverisiert, wobei man 47 g eines Produktes erhält, dass aus einer Mischung von Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Natriumhydrogenphosphat
besteht.
Beispiel 7; Es werden 80 mg Piperazinhexahydrat zu 100 ml Pirprofen
und 820 mg ß-Cyclodextrin gegeben; das Gemisch wird gründlich homogenisiert. Durch Zugabe von 10 ml Wasser erhält man eine Suspension der
Mischung, die aus Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Piperazin besteht.
Beispiel 8: Ein granuliertes Pulver, das 6,66 % Pirprofen enthält,
kann folgendermassen hergestellt werden:
Bestandteile (für 1500 g)
Pirprofen 100 g
ß-Cyclodextrin 775 g
Natriumhydrogencarbonat 40 g
Lactose 585 g
Nach gründlicher Durchmischung der einzelnen Komponenten erhält man
eine homogene Mischung, welche nach einer Trockengranulatmethode weiterverarbeitet
wird. Man erhält ein granuliertes Pulver, das 100 g Pirprofen pro 1500 g Granulat enthält.
-ir-
Beispiel 9: Kapseln, die 411 mg der Inklusionsverbindung aus Pirprofen
und ß-Cyclodextrin, wie in Beispiel 1 beschrieben, enthalten, werden
wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 5000 Kapseln) Einschlussverbindung aus Pirprofen 2055 g
und ß-Cyclodextrin (Beispiel 1)
kristalline Cellulose 285 g
gehärtetes Baumwollsamenöl 15 g
Die oben erwähnten Komponenten werden zu einer homogenen Mischung verrührt,
von welcher jeweils 471 mg zur Herstellung einer Kapsel verwendet werden; jede Kapsel enthält ein Aequivalent von 52 mg Pirprofen.
Beispiel 10; Tabletten, die 205 mg der Inklusionsverbindung aus Pirprofen
und Cyclodextrin, wie in Beispiel 1 beschrieben, enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 4000 Tabletten)
Einschlussverbindung aus Pirprofen 820 g
und ß-Cyclodextrin (Beispiel 1
Laktose 1108 g
Calciumsalζ der Carboxymethylcellulose 260 g
gehärtetes Baumwollsamenöl 12 g
Die Tabletten, von denen jede 550 mg wiegt, werden nach an sich bekannten
Methoden hergestellt und enthalten ein Aequivalent von 24,9 mg Pirprofen.
Beispiel 11: Ein Trockensirup, der 102 mg Pirprofen pro 1 g Sirup enthält,
kann wie folgt hergestellt werden:
Pirprofen 15,00 g
ß-Cyclodextrin 116,25 g
Natriumhydrogencarbonat 6,00 g
Natriumsalz der Carboxymethylcellulose 1,80 g
kristalline Cellulose . 7,95 g
Zum vorgelegten ß-Cyclodextrin werden das Natriumhydrogencarbonat und
eine gleiche Menge an Wasser hinzugegeben, danach das Pirprofen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur einige Stunden gerührt, wobei ein zugelassenes
Pigment, eine geeignete Menge an Bindemittel und die Natriumcarboxymethylcellulose
der Mischung hinzugegeben werden. Der Trockensirup wird nach einem nassgranulierenden Verfahren hergestellt;
er enthält 102 mg Pirprofen in einem Gramm Trockensirup.
Testbeispiel 1: Das Inklusionsverhältnis von Pirprofen zu ß-Cyclodextrin
in den Inklusionsverbindungen der Beispiele 1 bis 4 wird durch die "continuous change" - Methode bestimmt, die auf dem Unterschied
der Extinktion im UV-Bereich beruht, der zwischen einer Lösung der Inklusionsverbindung und einer Pirprofenlösung besteht. Daher wird der
Extinktionsunterschied im UV-Bereich bei einer Wellenlänge von ^ =
253 nm bestimmt, wobei die Anteile an Pirprofen und ß-Cyclodextrin unter Verwendung einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung
(pH 7,0, 190C) kontinuierlich verändert werden. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in Abbildung 1 aufgetragen. Sie legen nahe, dass eine Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis
von 1:1 die grösste Veränderung der UV-Extinktion aufweist.
Abbildung 1:
Auftragung des Extinktionsunterschiedes im UV-Bereich in Abhängigkeit
von dem Mischungsverhältnis aus ß-Cyclodextrin und Pirprofen
U CO Ij 0) JJ C 3
CO C O •Η
•Η 4-J
0
Mischungsverhältnis
A: Pirprofen
(1 χ 1θ"4Μ)
B: ß-Cyclodextrin (Ix 10 M)
2.1 Etwa 3 g Pirprofenpulver, ferner etwa 3 g der Inklusionsverbindung
wie in Beispiel 1 beschrieben und ebenfalls etwa 3 g der Inklusions verbindung wie in Beispiel 2 beschrieben werden auf entsprechende
Platten, die einen Durchmesser von 4 cm haben, gegeben und eine Woche lang in einem Exsikkator bei einer konstanten Temperatur von
6O0C und einer konstanten Luftfeuchtigkeit von 75 % aufbewahrt.
Danach wird der Grad der Verfärbung der Proben visuell ausgewertet.
2.2 2 g Pirprofenpulver, 2 g ort ^iklusionsverbindung wie im Beispiel
1 beschrieben und 2 g der Inklusionsverbindung wie im Beispiel 2 beschrieben werden in entsprechende Beutel aus Polyvinylchloridharz
eingeschlossen und mit einer Xenonlampe 24 Stunden bestrahlt, worauf der Grad der Entfärbung der Proben visuell ausgewertet wird.
Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
| ^v>>v<Bedingungen | Nach 1 Woche | Nach 24 Stunden |
| bei 60°C und einer | Bestrahlung mit | |
| Probe ^S. | Luftfeuchtigkeit | einer Xenonlampe |
| von 75 % | ||
| Pirprofen-Pulver | hellbraun | braun |
| Inklusionsverbindung | weiss | weiss |
| von Beispiel 1 | ||
| Inklusionsverbindung | weiss | weiss |
| von Beispiel 2 |
2.3 Die in den Testbeispielen 2.1 und 2.2 beschriebenen Stabilitätstests
werden ebenfalls mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Pulver durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
- W-
Bedingungen
Probe
Nach 1 Woche bei 600C und einer Luftfeuchtigkeit
von 75 %
Nach 24 Stunden Bestrahlung mit einer Xenonlampe
Pirprofen-Pulver
Pulver von Beispiel 5
Pulver von Beispiel 5
braun
leicht gelblich-weiss
gelb
ganz schwach gelb
3.1 Zwei Proben werden hergestellt, die eine, indem man etwa 1 g der
Inklusionsverbindung wie in Beispiel 3 beschrieben (enthält 100 mg Pirprofen) in 10 ml Wasser suspendiert, und die andere, indem man
eine Mischung aus 100 mg Pirprofen und 30 mg Carboxylmethylcellulose
(als Suspensionsstabilisator) in 10 ml Wasser suspendiert. Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsverraögen
wird durchgeführt, indem man 2-3 ml jeder Probe an 7 gesunde männliche Personen ausgibt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3
zusammengefasst. Die Einschätzung, die von den Versuchspersonen gegeben wird, wird durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt, wobei 0
eine Reizung bedeutet, die die Aufnahme der Probe verhindert, wobei mit zunehmender Ziffer eine entsprechend verringerte Reizung ausgedrückt
wird und wobei 10 überhaupt keine Reizung mehr bedeutet.
- 15--
Anzahl der Personen, die die jeweilige
Einschätzung abgeben
Einschätzung abgeben
Probe
Wässrige Pirprofen-Suspension
Inklusionsverbindung von Beispiel 3
4 2 1
3.2 Etwa 1 g des in Beispiel 5 beschriebenen Pulvers wird in 10 ml
Wasser suspendiert; 1 g dieses Pulvers enthält etwa 100 mg Pirprofen. Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem 2 bis 3 ml der Suspension an 7 gesunde männliche Personen ausgegeben werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. In gleicher Weise wie bei Testbeispiel 3.1 wird die Einschätzung der Versuchspersonen durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt.
Wasser suspendiert; 1 g dieses Pulvers enthält etwa 100 mg Pirprofen. Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem 2 bis 3 ml der Suspension an 7 gesunde männliche Personen ausgegeben werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. In gleicher Weise wie bei Testbeispiel 3.1 wird die Einschätzung der Versuchspersonen durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt.
| Einschätzung | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Pulver von Beispiel 5 (Anzahl der Personen) |
1 | 5 |
3.3 Ein Verträglichkeitstest sowohl mit dem Pulver als auch mit der
Suspension, welche im Beispiel 7 beschrieben ist, wird analog der unter 3.1 und 3.2 beschriebenen Methode durchgeführt, wobei wiederum
7 gesunde männliche Freiwillige als Versuchspersonen dienen.
Sowohl das Pulver als auch die Suspension werden von allen sieben Personen auf einen Wert zwischen 8 und 9 eingeschätzt,was beweist,
dass die Reizung zum grössten Teil aufgehoben ist.
3.4 Mehrere Proben, bei denen das Verhältnis der einzelnen Bestandteile
so wie in Tabelle 5 angegeben ist,werden hergestellt. Jede Probe ■
wird in.einem Mörser 3 Minuten homogenisiert und dann dem Verträglichkeitstest,
bei dem 7 gesunde männliche Freiwillige teilnehmen, unterworfen. In Tabelle 5 ist der Mittelwert der Einschätzungen der
7 Freiwilligen aufgeführt, wobei die Zahlen 0 bis .10 die gleiche Bedeutung wie unter 3.1 besitzen.
| N. Proben-Nr. Bes tandteiJLe*^^ (in mg) >v |
1 | 2 (Kontrolle) |
I | 815 | * 3 |
4 | 5 | 6 (Kontrolle) |
| Pirprofen | 100 | 100 | 0-1 | 100 | 100 | 100 | . 100 | |
| Dinatriumhydrogen- phosphat |
90 | 45 | 90 | |||||
| Natriumhydrogen- carbonat |
45 | |||||||
| ß-Cyclodextrin | 815 | 815 | 775 | 775 | ||||
| Lactose | 775 | |||||||
| Einschätzung beim Verträglichkeits test |
6^7 | 7-8 | 8-9 | 9-10 | 1-2 |
(*: Probe Nr. 3 wird durch Verkneten der Bestandteile mit Wasser und
anschliessende Trocknung der gekneteten Mischung hergestellt)
Die oben aufgeführten Resultate zeigen klar, dass das gemäss der
vorliegenden Erfindung verwendete ß-Cyclodextrin der Eigenschaft des Pirprofens, Reizungen zu verursachen, in völlig anderer Weise
entgegenwirkt als konventionelle Füllstoffe.
Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) des Pirprofen-ß-Cyclodextrin-Inklusions-Komplexes
wird folgenderweise ermittelt:
Die Stabilitätskonstante (Kc) innerhalb des zu untersuchenden komplexen
Systems Pirprofen-ß-Cyclodextrin lässt sich an Hand der Gleichung
nach Scott aus der Differenz der UV-Absorption des Pirprofens in Abwesenheit oder Gegenwart einer variierenden Menge von ß-Cyclodextrin er-
,2)
mitteln.
mitteln.
Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) kann erfasst werden, indem
man log Kc gegen den pH-Wert innerhalb eines Koordinatensystems (gemäss
beiliegender Skizze A) aufträgt. An Hand des pH-Profils kann gezeigt werden, dass der Inklusionskomplex bei einem pH-Wert von 7,5 am
stabilsten ist.
Diese ermittelten Fakten erhärten die neuheitlichen Merkmale der Erfindung,
dass ß-Cyclodextrin die störende Bitterkeit des Pirprofens in Gegenwart einer schwach basisch wirkenden Substanz, wie z,B. Natriumhydrogencarbönat
oder Natriumhydrogenphosphat wirksam beseitigt. Ferner wird dargelegt, dass die störende Bitterkeit am wirksamsten durch starke
Inklusionskomplexbildung des ß-Cyclodextrins bei einem pH von 7,5 beseitigt witd.
Referenzen:
1) Scott-Gleichung
a = Konzentration des Pirprofens,
b = Konzentration des ß-Cyclodextrins,
b = Konzentration des ß-Cyclodextrins,
d = Differenz der UV-Absorption zwischen freiem und komplex gebun-*
denem Pirprofen,
ζ. = Differenz der molaren Absorotionskoeffizienten zwischen freiem
c
und komplex gebundenem Pirprofen
K - Stabilitätskonstante des Pirprofen-ß-Cyclodextrin-Inklusionskomplexes
2) Versuchsbedingungen
Die Differenz der UV-Absorption bei Ab- bzw. Anwesenheit von ß-Cyclodextrin
wird in einem Bereich von 253 nm (pH 5-12) und 260 nm
(pH 1.6-4.5) nm gemessen.
Claims (10)
1. Ein medizinisches Präparat, das eine Mischung aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure
und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung, die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure
und einem Cyclodextrin besteht, enthält.
2. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 1, das die Inklusionsverbindung enthält, die im wesentlichen aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolinl-yl)-phenyl]-propionsäure
und einem Cyclodextrin besteht.
3. Ein medizinisches Präparat gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet
dadurch, dass es zusätzlich eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Base
enthält.
4. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte
pharmazeutisch annehmbare anorganische Base eine Substanz aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide, -phosphate, -rphosphite, -carbonate,
-hydrogencarbonate, -borate oder -acetate ist.
5. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte
pharmazeutisch akzeptable organische Base eine Substanz aus der Gruppe der basischen Aminosäuren oder Piperazin ist.
6. Verwendung eines medizinischen Präparates, das eine Mischung aus
a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin
und/oder eine Inklusionsverbindung, die aus ot-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure
und einem Cyclodextrin besteht, enthält für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen
und Fieber.
- 21 -Ί.
7. Verwendung eines medizinischen Präparates, das die Inkiusionsverbindung
enthalt, die im wesentlichen aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure
und einem Cyclodextrin besteht, für die Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
8. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss dem Anspruch 6 oder
7, welcher eine wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Base zusätzlich enthält, für die Behandlung
von Schraerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen uiid Fieber.
9. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss Anspruch 8, welches
als anorganische Base eine Substanz aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxyde,
-phosphate, -phosphite, -carbonate, -hydrogencarbonate, -borate und -acetate enthält, für die Behandlung von Schmerzzuständen,
rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
10. Verwendung eines medizinischen Präparates gemäss Anspruch 8, welches
als organische Base eine Substanz aus der Gruppe der basischen Aminosäuren oder Piperazin enthält, für die Behandlung von Schmerzzuständen,
rheumatischen Erkrankungen und Fieber.
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