DE3815902A1 - Einschlussverbindungen des 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl) -phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoffs mit (alpha)-,ss-,(gamma)-cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Einschlussverbindungen des 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl) -phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoffs mit (alpha)-,ss-,(gamma)-cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat und verfahren zu deren herstellung

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    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Einschlußverbindungen des 1- (4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl)-phenylsulfonyl)-3- cyclohexylharnstoffs mit α, β-, γ-Cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat und Verfahren zu deren Herstellung.
1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl)-phenylsulfonyl)-3- cyclohexylharnstoff ist auch unter der Bezeichnung "Glibenclamid" bekannt. Dieses Sulfonylharnstoff-Derivat ist aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen zur Behandlung des Diabetes mellitus geeignet und wegen seiner sowohl bisher bekannten stärksten blutzuckersenkenden Wirkung als auch wegen seiner ausgeprägt geringen unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen) ein besonders wertvolles Arzneimittel.
Seine physikalischen und chemischen Eigenschaften erschweren jedoch seinen Einsatz als Arzneimittel. Glibenclamid zeichnet sich durch sehr schlechte Wasserlöslichkeit aus und zeigt ein dementsprechend verzögertes Auflösungsvermögen.
Ohne besondere galenische Behandlung löst sich Glibenclamid nur langsam aus der Arzneiform, was mit schlechter Bioverfügbarkeit und unerwünscht langsamen Wirkungseintritt einhergeht. Da Glibenclamid jedoch ein wertvolles Antidiabeticum ist, besteht ein essentieller Bedarf, es zur Verwendung als Arzneimittel einzusetzen.
Demzufolge hat es nicht an Versuchen gefehlt, durch besondere galenische Ausführungsformen der jeweiligen Arzneiform die o. g. Nachteile zu überwinden.
Beispielsweise wurde durch Erhöhung der Teilchenoberfläche auf 1-2 m²/g der Verteilungsgrad des schwer löslichen Wirkstoffes Glibenclamid erhöht. W. Rupp et al. in Arzneim. Forschung (Drug Res.) 22, 471-473 (1972) stellen eine direkte Beziehung des therapeutischen Wertes eines Wirkstoffes zur Darreichungsform und galenischer Rezeptur her.
Auch RO 0 89 209 will durch Einsatz von Glibenclamid-Mikropartikeln den Verteilungsgrad erhöhen.
Schließlich wurde in DE 23 48 334 durch fortgeführte Mikronisierung des Wirkstoffes auf 5-10 m²/g die Teilchenoberfläche weiter vergrößert.
Jedoch sind dieser galenischen Ausführungsform natürliche Grenzen gesetzt. Neben u. a. statischer Aufladung, die ein Zusammenklumpen der Partikel bewirkt, ist dieses Verfahren auch kostenintensiv.
Die Anmelderin hat diese Nachteile wohl erkannt und schlägt daher in DE 23 48 334 selbst vor, diese Nachteile dadurch zu überwinden, daß die Teilchenoberfläche des Wirkstoffes nur 3 m²/g beträgt und der Wirkstoff zusätzlich mit einem pharmakologisch verträglichen Dispergiermittel vermischt wird.
Schließlich sollte der Zusatz von Lösungsvermittlern oder Salzbildung, falls das Arzneistoffmolekül basische oder saure Gruppen trägt, weiteren Fortschritt bringen.
Viele Arzneiformulierungen wurden vorgeschlagen.
DE 23 55 743 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Glibenclamid-Granula und physiologisch verwertbare Polymere, wobei der Wirkstoff in Salzform vorliegt.
EP 0 86 468 formuliert eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung, die Sulfonylharnstoffe und Polyethylenglykol enthält.
In DE 32 38 384 wird eine Löslichkeitserhöhung erreicht, indem zu kolloidalem Glibenclamid Lösungsvermittler und weitere Additive eingetragen werden.
Weiterhin wird in DE 33 20 583 beschrieben, daß bei Einsatz von mikrokristallinen Sulfonylharnstoffen mit Solubilisatoren, Ethylendiamin oder PVP, eine erhöhte Löslichkeit der an sich schwerlöslichen Sulfonylharnstoffe einhergeht.
Eine schnell absorbierbare Zubereitung von mäßig löslichen aktiven Inhaltsstoffen erläutert EP 13 19 50 durch zur Verfügungstellung einer Glibenclamid Tablette, die Polyethylenglykol enthält.
DE 33 26 167 beansprucht ein festes Pharmazeutikum, das Glibenclamid und PVP-Adsorbat enthält.
Die vorgenannten Zitate weisen allerdings pharmazeutisch unerwünschte Nachteile auf.
Es ist bekannt, daß durch Salzbildung in der Regel die Wasserlöslichkeit erhöht werden kann. Allerdings wird hierbei gewöhnlich die Wirkung bzw. die chemische Stabilität vermindert oder gänzlich aufgehoben. Aufgrund des veränderten Verteilungsgleichgewichtes vermag der Arzneistoff nur noch langsam, entsprechend seines nichtdissozierten Anteils, in die lipophile Membran (Rezeptorstelle) einzudringen, während der ionogene Anteil einer schnellen hydrolytischen Zersetzung unterliegen kann.
Auch die Verwendung von Lösungsvermittlern wie Polyethylenglykole, Propylenglykol oder Polyglykol ist physiologisch nicht unbedenklich.
Die Solubilisierung eines Wirkstoffes unter Verwendung von Tensiden ist ebenfalls mit Nachteilen verbunden. Die verwendeten Tensidmoleküle wirken häufig stark hämolytisch und der Arzneistoff muß nach Applikation durch Diffusion die Micelle verlassen. Dies führt zu einem Retardeffekt [vgl. B. W. Müller, Gelbe Reihe, Band X, S. 132 ff. (1983)].
Komplexe mit Polypyrrolidon (PVP), wie sie oben erwähnt wurden, können die Löslichkeit eines Stoffes verbessern und eignen sich in der Hauptsache für feste Arzneiformen. Jedoch ist die Verwendung von PVP unter Toxizitätsgesichtspunkten nicht unbedenklich [siehe R. M. Clarke et al. in I. Physiol. 212, 801 (1971 und T. K. Leung et al. in Ann. Derm. Syph. (Paris) 97, 567 (1970)]. Weiterhin ist nach heutigem Wissensstand in der Arznei­ formformulierung die Verwendung von pharmazeutischen Hilfsstoffen zu minimieren bzw. gänzlich zu vermeiden.
Schließlich ist bekannt, daß Cyclodextrine mit bestimmten chemischen Stoffen Einschlußverbindungen bilden können. Für pharmakologisch aktive Wirkstoffe werden solche Wirkstoff-Cyclodextrin- Komplexverbindungen in DE 30 15 626, DE 31 18 218, DE 32 26 232, EP 0 72 868 und EP 0 91 782 beschrieben, wobei Komplexverbindungen mit Stoffen, die weniger polar als Wasser sind, dargestellt werden. Einschlußverbindungen des Glibenclamids mit α-, β-, γ-Cyclodextrinen werden nicht erwähnt.
Die Bildungsfähigkeit von Einschlußverbindungen ist abhängig von der Molekülgeometrie und -größe. Daher ist nicht voraussagbar, ob der jeweils zur Bildung einer Einschlußverbindung mit Cyclodextrinen eingesetzte Stoff in den Ring des jeweils verwendeten Cyclodextrins eingebaut wird.
Solche Komplexverbindungen sind bisher wohl nur mit Molekülen relativ geringer Molekülgröße möglich.
K. Uekama et al. berichten in Chem. Pharm. Bull. 27, 398 (1979) von einer Einschlußverbindung aus Acetohexamid und β-Cyclodextrin.
Hingegen können H. Ueda und T. Nagai für das größere Tolbutamid einen Komplex wohl nur in festem Zustand nachweisen, wie ihre kernmagnetischen Resonanzuntersuchungen und Raman-Spektroskopie ergaben.
Glibenclamid, mit dem Tolbutamid vergleichbarer Molekülgröße, wurde in der Literatur bisher nicht als Bestandteil eines Cyclodextrin- Komplexes beschrieben.
Für feste Arzneistoffe ist es jedoch wichtig, daß der schwer wasserlösliche Wirkstoff in eine wasserlösliche Form gebracht wird, da nur eine gute Löslichkeit und schnelle Auflösungsgeschwindigkeit die Verfügbarkeit des Wirkstoffes erhöht.
EP 01 49 197 beschreibt pharmazeutische Präparate von in Wasser schwerlöslichen oder instabilen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Partiell verethertes β-Cyclodextrin mit Hydroyalkyl- oder zusätzlichen Alkylresten soll unter Komplexbildung mit schwer wasserlöslichen Arzneistoffen u. a. die Wasserlöslichkeit dieser Arzneistoffe erhöhen.
Nachteilig ist jedoch die Verwendung von derivatisiertem β-Cyclodextrin. Einmal ist die Herstellung mit größeren Kosten verbunden und des weiteren ist es aufgrund der Metabolisierung im Organismus physiologisch nicht unbedenklich.
Schließlich ist zu erwähnen, daß in o. g. Patentschrift allgemein kein chemischer Stoff aus der Klasse der Sulfonyl-Harnstoffe erwähnt wird und im besonderen nicht Glibenclamid. EP 01 49 197 führt daher durch den Hinweis, daß nur erfindungsgemäßes partiell verethertes β-Cyclodextrin unter Komplexverbindung mit schwer wasserlöslichen Arzneistoffen die Wasserlöslichkeit derselben erhöhe, von dem im folgenden dargelegten Lösungsweg weg.
Somit bestand weiterhin Bedarf, neue einfache Verbindungen mit diesem wertvollen Arzneistoff zu schaffen. Pharmazeutische Präparate können diese Verbindungen enthalten und bieten die Möglichkeit, eine physiologisch unbedenkliche und von weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen weitgehend freie Arzneiform zu formulieren.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Einschlußverbindungen von Glibenclamid mit a-, β-, γ-Cyclodextrinen geschaffen wurden. So kann eine Einschlußverbindung in Form eines Glibenclamid-α-Cyclodextrin- Komplexes, eines Glibenclamid-β-Cyclodextrin-Komplexes, eines Glibenclamid-γ-Cyclodextrin-Komplexes oder eines Glibenclamid-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin-Komplexes (Glibenclamid- HP-β-CD) vorliegen.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat mit einem Gehalt an Einschlußverbindung, die Glibenclamid und α-Cyclodextrin oder β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthält, zur Verfügung gestellt.
Vorzugsweise beträgt im pharmazeutischen Präparat das Molverhältnis von Glibenclamid und β-Cyclodextrin 1 : 0,1 bis 1 : 20.
Die Herstellung des Präparates kann in der Weise erfolgen, daß ein geeignetes Lösungsmittel im Reaktionsgefäß vorgelegt wird, der Arzneistoff Glibenclamid und α-, β-, q-Cyclodextrin zugegeben, bei Raumtemperatur bis zu 20 Stunden gerührt wird und das Produkt in für den Fachmann bekannter Weise zu einer Arzneiform verarbeitet wird.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn zu der Herstellung des Präparates das Lösungsmittel Wasser oder Ethanol oder eine Wasser/Ethanolmischung im Verhältnis von 1 : 1 bis 50 : 1 ist.
Nach einer weiteren vorteilhaften Verfahrensvariante werden Glibenclamid und β-Cyclodextrin im Reaktionsgefäß vorgelegt, auf die sukzessive eine Wasser/Ethanolmischung im Verhältnis 1 : 1 zugegeben wird, bei Raumtemperatur 3 Stunden intensiv gerührt wird und in bekannter Weise aufgearbeitet wird.
Glibenclamid und β-Cyclodextrin können auch zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates in einem Kneter vorgelegt, ½ Std. trocken gemischt werden, wonach sukzessive eine Wasser/Ethanol-Mischung eingetragen wird und anschließend 30 Minuten geknetet wird.
Nach einer anderen Ausbildung der Erfindung kann die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates dadurch erfolgen, das Glibenclamid und β-Cyclodextrin suspendiert werden.
Eine zusätzliche vorteilhafte Herstellungsmethode für ein pharmazeutisches Präparat besteht darin, Glibenclamid und Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin im Reaktionsgefäß vorzulegen, diese zu rühren und das Produkt durch Sprühtrocknung zu gewinnen.
Dem Lösungsmittel können weitere physiologisch verträgliche Stoffe zugesetzt werden.
Schließlich kann unter Verwendung der genannten Herstellvorschriften nach Entfernen des Lösungsmittels das erhaltene Produkt pulverisiert werden und gegebenenfalls unter Hinzufügung weiterer Hilfsstoffe in eine feste pharmazeutische Darreichungsform gebracht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne darauf beschränkt zu sein.
Glibenclamid-Cyclodextrin-Komplex kann nach verschiedenen Verfahrensmethoden dargestellt werden. Beispiel 1 erläutert die herkömmliche Herstellungsmethode durch intensives Rühren; Beispiel 2 die vorteilhafte Herstellmethode unter Verwendung einer Kugelmühle, Beispiel 3 das Sprühtrocknungsverfahren und Beispiel 4 die Darstellung des Komplexes im Suspensionsverfahren.
Beispiel 1
32 ml Wasser und 14,6 ml Ethanol wurden als Lösungsmittel im Reaktionsgefäß vorgelegt. Unter fortwährendem Rühren werden 2 g Glibenclamid und 23,71 g β-Cyclodextrin als Trockensubstanz zugemischt. Danach wurde 20 Std., vorzugsweise 16 Std., bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wurde unter Unterdruck abfiltriert. Im Umluftrockenschrank wurde das Produkt anschließend 24 Stunden bei 40°C bis zu einem Restgehalt an Wasser von 15% getrocknet. Schließlich wurde das Produkt zerkleinert, abgesiebt und homogenisiert. Es wurde erneut bis zu einem Wassergehalt von 8-10% getrocknet.
Der Gehalt an Glibenclamid betrug 7%.
Beispiel 2
In einer Kugelmühle wurden 2 kg Glibenclamid und 27 kg β-Cyclodextrin vorgelegt. Die trockene Substanzmischung wurde 15 Min. intensiv gemischt. Dann wurden 35 Liter einer Wasser-/Ethanol-Mischung im Verhältnis 1 : 1 sukzessive bei laufender Kugelmühle innerhalb im 15 Min. zugegeben. Die eingetragenen Substanzen verblieben weitere 3 Std. in der rotierenden Kugelmühle. Das erhaltene Produkt wurde unter Unterdruck abfiltriert und wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter aufgearbeitet.
Der Gehalt an Glibenclamid betrug 6,8%.
Beispiel 3
5 g Glibenclamid und 45 g Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurden in 100 ml einer Wasser-/Ethanol-Mischung (Verhältnis 3 : 1) gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Produkt durch Sprühtrocknung aus der klaren Lösung gewonnen. Hierbei betrug der Druck der Sprühluft 2,4 bar, die Temperatur der Zuluft 120°C und diejenige der Abluft 42°C.
Das erhaltene Produkt wies einen Gehalt von 9,5% Glibenclamid auf.
Beispiel 4
14 g Glibenclamid und 200 g β-Cyclodextrin wurden 30 Min. in einem Kneter trocken gemischt. Dann wurden 65 ml einer auf 75°C erwärmten 40% Ethanol-Wasser-Mischung zugegeben. Anschließend wurde weitere 30 Minuten geknetet. Es wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter aufgearbeitet.
Das Produkt wies einen Gehalt von 6,54% Glibenclamid auf.
Den in Tabelle 1 genannten Daten kann die Erhöhung der Löslichkeit von Glibenclamid in Gegenwart wäßriger Cyclodextrin-Lösungen entnommen werden. Die Untersuchungen der Löslichkeiten der Stoffe wurden mit Ausnahme der b-Cyclodextrin-Lösung, die bei 37°C erfolgte, bei Raumtemperatur durchgeführt.
Tabelle 1
a) α-CD bei Raumtemperatur
b) β-CD bei 37°C
c) γ-CD bei Raumtemperatur
d) HP-β-CD bei Raumtemperatur
Die angegebenen Werte S/S ₀ zeigen eine deutliche Zunahme der Sättigungskonzentration als Ausdruck für die Löslichkeit von Glibenclamid in Anwesenheit von Cyclodextrinen. Fig. 1 bis 4 zeigen dies in graphischer Darstellungsweise.
Tabelle 2 verdeutlicht die Auflösungsgeschwindigkeit von Glibenclamid und Glibenclamid-Cyclodextrin-Produkten. Es wurde nach DAB 9, in einer Blattrührerapparatur mit 900 ml Freisetzungsmedium bei einer Umdrehungszahl des Rührers von 100 Upm gemessen.
Tabelle 2
Während Glibenclamid als Rohstoff in 5 Minuten lediglich 4% Wirkstoff freisetzt, ist bei nach unterschiedlichem Verfahren hergestellten Glibenclamid-Cyclodextrin-Produkten die Freisetzung des Wirkstoffes nach 5 Minuten mit 94,6% bzw. 95,8% für Glibenclamid-β-CD ca. um den Faktor 24 erhöht.
Eine besonders gute Wirkstofffreisetzung wurde mit nach dem Sprühtrocknungsverfahren hergestelltem Glibenclamid-HP-β-CD erhalten. Hier betrug der zur Verfügung stehende Prozentsatz an freigesetztem Glibenclamid über die Zeitdauer von 30 Minuten mindestens 97,2. Fig. 5 bis 9 zeigen dies in graphischer Darstellungsweise.
Beispiel 5 erläutert die Tablettenherstellung.
Beispiel 5
53,8 mg Glibenclamid-β-Cyclodextrin wurden mit 43,0 mg mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 80,4 mg Laktose (Tablettose), 1,0 mg hochdisperser Kieselsäure (Aerosil® 200), 10,0 mg Natriumcarboxymethylamynopektin (Primojel®) und 1,8 mg Magnesiumstearat zu Tabletten mit einem Endgewicht von 190 mg verpreßt. Eine Tablette enthält als Einzeldosis 3,5 mg Glibenclamid.
Tabelle 3 sind die Werte der Wirkstofffreisetzung des Glibenclamids aus Tabletten zu entnehmen. Nach dem Knetverfahren und Suspensionsverfahren hergestellte Glibenclamid-β-CD-Produkte, die zu Tabletten verpreßt wurden, wurden mit einer nur Glibenclamid enthaltenen Tablette verglichen.
Die Glibenclamid-β-CD enthaltende Tablette weist bereits nach 5 Minuten eine bis zu 2,5mal höhere Wirkstofffreisetzung auf, als die nur Glibenclamid enthaltende Tablette. In Fig. 10 sind die Werte nochmals graphisch dargestellt.
Tabelle 3
Diese erwünscht hohe Wirkstofffreisetzung beruht auf den eingesetzten Glibenclamid-CD-Verbindungen, die bereits mit homogener Wirkstoffverteilung hergestellt werden können. Ohne Hinzufügen von pharmazeutischen Hilfsstoffen, die eine Agglomeration der Wirkstoffpartikel verhindern sollen, können die durch CD bereits "verdünnten", gut "fließenden" Glibenclamid-CD-Verbindungen in homogener Verteilung in die gewünschte Arzneiform gebracht werden.

Claims (16)

1. Einschlußverbindungen von 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxy­ benzamido)ethyl)-phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoff (Glibenclamid) mit α-, β-, q-Cyclodextrinen.
2. Einschlußverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Glibenclamid-α-Cyclodextrin-Komplex vorliegt.
3. Einschlußverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Glibenclamid-β-Cyclodextrin-Komplex vorliegt.
4. Einschlußverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Glibenclamid-γ-Cyclodextrin-Komplex vorliegt.
5. Einschlußverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Glibenclamid-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin-Komplex (Glibenclamid-HP-β-CD) vorliegt.
6. Verfahren zur Herstellung eines Glibenclamid-α-Cyclodextrin- oder β-Cyclodextrin- oder γ-Cyclodextrin- oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin-Komplexes nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein geeignetes Lösungsmittel im Reaktionsgefäß vorgelegt, Glibenclamid und α-Cyclodextrin oder β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl- b-Cyclodextrin zugegeben, bei Raumtemperatur bis zu 20 Std. gerührt wird und das Produkt in für den Fachmann bekannter Weise aufgearbeitet wird.
7. Pharmazeutisches Präparat mit einem Gehalt an Einschlußverbindung, bestehend aus Glibenclamid und α-Cyclodextrin oder β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es Glibenclamid und β-Cyclodextrin im Molverhältnis von 1 : 0,1 bis 1 : 20 enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 7 und 8 dadurch gekennzeichnet, daß ein geeignetes Lösungsmittel im Reaktionsgefäß vorgelegt, Glibenclamid und α-Cyclodextrin oder β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin zugegeben, bei Raumtemperatur bis zu 20 Stunden gerührt wird und das Produkt in für den Fachmann bekannter Weise zu einer Arzneiform verarbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder Ethanol oder eine Wasser/Ethanol-Mischung im Verhältnis 1 : 1 bis 50 : 1 ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Glibenclamid und β-Cyclodextrin im Reaktionsgefäß vorgelegt werden, sukzessive eine Wasser-/Ethanol-Mischung im Verhältnis 1 : 1 zugegeben wird, bei Raumtemperatur 3.00 Std. gerührt wird und in für den Fachmann bekannter Weise aufgearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Glibenclamid und β-Cyclodextrin in einem Kneter vorgelegt, ½ Std. trocken gemischt werden, sukzessive eine Wasser-/Ethanol-Mischung eingetragen wird und anschließend 30 Minuten geknetet wird.
13. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Glibenclamid und β-Cyclodextrin suspendiert werden.
14. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Glibenclamid und Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin im Reaktionsgefäß in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden, gerührt werden und anschließend das erhaltene Produkt sprühgetrocknet wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß dem Lösungsmittel noch weitere physiologisch verträgliche Stoffe zugesetzt werden.
16. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Ansprüchen 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß nach Entfernen des Lösungsmittels das erhaltene Produkt pulverisiert wird und gegebenenfalls unter Hinzufügung weiterer Hilfsstoffe in eine feste pharmazeutische Darreichungsform gebracht wird.
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