DE69916733T3 - Stabile Komplexe schwer löslicher Substanzen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen stabilen wasserunlöslichen Komplex, bestehend aus einer amorphen therapeutisch wirksamen Verbindung (z. B. einem Arzneimittel), dispergiert in einem anionischen Polymer. Die Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung sorgen für wesentliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit schlecht löslicher therapeutisch wirksamer Verbindungen.
  • Die Bioverfügbarkeit einer therapeutisch wirksamen Verbindung wird im Allgemeinen beeinflusst durch (i) die Solubilitäts/Löslichkeits-Rate der Verbindung und (ii) den Verteilungskoeffizienten/die Permeabilität der Verbindung durch die Gastrointestinalmembran eines Patienten. Der Hauptgrund der geringen Bioverfügbarkeit einer therapeutisch wirksamen bzw. aktiven Verbindung ist die geringe Solubilitäts/Löslichkeits-Rate der Verbindung. Geringe Bioverfügbarkeit ist häufig auch begleitet von nicht wünschenswert hohen Raten Patientenvariabilität und nicht vorhersagbarer Dosis/Therapie-Wirkungen aufgrund unberechenbarer Absorption der therapeutisch wirksamen Verbindung (z. B. Arzneimittel) durch den Patienten.
  • Mehrere Techniken werden verwendet, um die Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen therapeutisch wirksamen Verbindungen zu verbessern. Diese Techniken sind unten zusammengefasst.
  • 1. Teilchengrößenverringerung:
  • Eine schlecht lösliche therapeutisch wirksame Verbindung wird häufig mechanisch gemahlen, um die Teilchengröße der Verbindung zu verringern und dabei die Oberfläche zu erhöhen. Siehe Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Kapitel 2, S. 45 (1986). Teilchengrößenverringerung in Teilchen mit Mikrometergröße können erreicht werden unter Verwendung einer Strahlmühle. Die mittlere Teilchengröße, die durch die Strahlmühle erhalten wird, ist typischerweise im Bereich von 1–10 μm. Ähnlich ergibt feuchtes Mahlen einer therapeutisch wirksamen Verbindung in der Gegenwart von Schutzkolloiden oder Polymeren typischerweise Teilchengrößen der Verbindung im Bereich von etwa 300–800 nm. Gemäß dieser Technik werden eine therapeutisch wirksame Verbindung und ein Polymer in Wasser dispergiert und durch ein Mahlmedium, wie etwa winzige Kügelchen (0,2–0,5 mm) gemahlen. Siehe U.S. Patent Nr. 5,494,683 . Teilchengrößenverringerung kann jedoch nur die Lösungsrate der therapeutisch wirksamen Verbindung verbessern, jedoch nicht die Gesamtmenge der Verbindung in Lösung im Gleichgewicht.
  • 2. Feste Dispersion
  • 2.1 Verschmelzungsverfahren (Fusionsverfahren):
  • Gemäß dieser Technik wird eine therapeutisch wirksame Verbindung in einem nichtionischen Polymer dispergiert, um eine feste Dispersion zu bilden. Typischerweise wird das nichtionische Polymer (z. B. Pluronic® und Polyethylenglykol) geschmolzen bei einer Temperatur über seinem Schmelzpunkt und die therapeutisch wirksame Verbindung wird unter Rühren in dem geschmolzenen Polymer gelöst. Siehe U.S. Patent Nr. 5,281,420 . Die resultierende geschmolzene Masse wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Als ein Ergebnis dieses Verfahrens wird die therapeutisch wirksame Verbindung in dem Polymer geschmolzen und präzipitiert beim Kühlen in amorpher Form. Die amorphe Form der Verbindung weist im Allgemeinen eine schnellere Lösungsrate auf als die anfängliche kristalline Form der Verbindung. Daher wird durch Überführen der Verbindung in amorphe Form durch dieses Verfahren die Bioverfügbarkeit verbessert. Jedoch aufgrund der größeren Löslichkeit im Wässrigen und des niederen Schmelzpunktes nichtionischer Polymere kann die amorphe Form der therapeutisch wirksamen Verbindung nicht ihre Stabilität aufrechterhalten und wandelt sich schließlich wieder zurück in die kristalline Form um, nach Aussetzen unter hohe Feuchtigkeit und erhöhte Temperaturen, die häufig mit Langzeitaufbewahrung verbunden sind. Siehe Yoshioka et al., J. Pharm. Sci. 83:1700–1705 (1994). Daher ist diese Technik nicht geeignet für die meisten Dosisformen therapeutisch wirksamer Verbindungen und gewiss nicht für diejenigen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die geringe Solubilität aufweisen.
  • 2.2 Copräzipitation:
  • In einem anderen bestehenden Verfahren zum Verbessern der Bioverfügbarkeit einer schlecht löslichen therapeutisch wirksamen Verbindung werden die Verbindung und ein nichtionisches hydrophiles Polymer, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, währenddessen die therapeutisch wirksame Verbindung in der hydrophilen Polymermatrix präzipitiert. Siehe H. G. Britain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 70 (Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1995). Aufgrund der hygroskopen Natur und Solubilität im Wässrigen des Polymers schützt dieser Polymertyp nicht die amorphe Form der therapeutisch wirksamen Verbindung vor Wärme und Feuchtigkeit. Daher bleibt die therapeutisch wirksame Verbindung in der hydrophilen Polymermatrix nicht in amorpher Form und wandelt sich schließlich in eine kristalline Form während der Aufbewahrung um. Daher ist dieser Ansatz ebenfalls nicht praktikabel zum Verbessern der Bioverfügbarkeit schlecht löslicher therapeutisch wirksamer Verbindungen.
  • 3. Selbstemulgierungarzneimittelzuführungssystem (SEDDS):
  • In diesem System wird eine therapeutisch wirksame Verbindung gelöst in einem Gemisch aus einem geeigneten Öl und Emulgiermittel. Die resultierende Lipidformulierung bildet beim Aussetzen unter Gastrointestinalfluide eine sehr feine Emulsion oder Mikroemulsion. Aufgrund der hohen Oberfläche der Ölkügelchen wird die Bioverfügbarkeit einer schlecht löslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die in einem solchen Öl gelöst ist, wesentlich erhöht. Siehe P. P. Constantinides, Pharm. Res. 12(11): 1561–1572 (1995). Die Schlüsselanforderung zur Verwendung dieses Systems ist, dass die therapeutisch wirksame Verbindung in Öl löslich sein muss und wenn sie einmal in Öl gelöst ist, muss sie in stabiler Form in der Lösung bleiben. SEDDS ist daher keine geeignete Alternative für die meisten therapeutisch wirksamen Verbindung aufgrund der begrenzten Solubilität und nicht zufriedenstellenden Stabilität dieser Verbindungen in einer Lösung auf Ölbasis.
  • Wir haben überraschenderweise gefunden, dass, wenn eine wenig lösliche therapeutisch wirksame Verbindung (typischerweise in kristalliner Form) molekular in einem wasserunlöslichen anionischen Polymer mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur gleich oder größer als 50°C gelöst wird, die physikalische Stabilität der Verbindung (nun in amorpher Form) für lange Zeitdauern aufrechterhalten bleibt, selbst unter Hochfeuchtigkeits- und Hochtemperaturaufbewahrungsbedingungen. Aufgrund des hohen Molekulargewichts und der hohen Glasübergangstemperatur des anionischen Polymers als auch seiner relativen Unlöslichkeit in Wasser immobilisiert das anionische Polymer die therapeutisch wirksame Verbindung in ihrer amorphen Form, wobei ausgezeichnete Stabilität der Verbindung bereitgestellt wird, welche überragend ist gegenüber derjenigen, die durch derzeit verfügbare Verfahren erreichbar ist. Zusätzlich, aufgrund der erhöhten Solubilität der Verbindung in dem Verbindung/Polymer-Komplex wird ebenfalls die Bioverfügbarkeit der therapeutisch wirksamen Verbindung wesentlich erhöht. Dieses Verfahren ist daher besonders geeignet zum Verbessern der Bioverfügbarkeit schlecht löslicher therapeutisch wirksamer Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen stabilen, wasserunlöslichen Komplex, bestehend aus einem Trägermakromolekül, das ein wasserunlösliches anionisches Polymer mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und mit einer Glasübergangstemperatur gleich oder größer 50°C ist, und einer amorphen therapeutisch wirksamen Verbindung, worin die therapeutisch wirksame Verbindung eingebracht wird in das oder dispergiert wird in dem anionischen Polymer in stabiler amorpher Form, um einen Verbindung/Polymer-Komplex zu ergeben. Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist der wasserunlösliche Verbindung/Polymer-Komplex. Der Komplex der Erfindung wird gebildet durch die Mikropräzipitation der therapeutisch wirksamen Verbindung in dem anionischen Träger.
  • Der Verbindung/Polymer-Komplex der Erfindung kann in der Form eines Feststoffs (z. B. einer Paste, Granalien, eines Pulvers) sein, welcher eingefüllt werden kann in Kapseln oder komprimiert werden kann zu Tabletten. Die pulverförmige Form des Komplexes kann ebenfalls pulverisiert oder ausreichend mikronisiert werden, um stabile flüssige Suspensionen oder halbfeste Dispersionen zu bilden. Der Komplex der Erfindung kann sterilisiert werden, wie etwa durch Gamma-Bestrahlung oder Elektronenbestrahlung, vor Verabreichung in vivo für parenterale Anwendungen.
  • Diese Erfindung betrifft einen stabilen wasserunlöslichen Komplex, bestehend aus einem wasserunlöslichen anionischen Polymerträger mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C und einer therapeutisch wirksamen Verbindung in stabiler amorpher Form. Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zum Herstellen derartiger Komplexe und pharmazeutischer Formulierungen, die solche Komplexe umfassen. Der Vorteil der Komplexe der Erfindung umfasst die Fähigkeit zum wesentlichen Erhöhen der Bioverfügbarkeit relativ unlöslicher therapeutisch wirksamer Verbindungen und die Fähigkeit zum Zuführen derartiger Verbindungen über ausgedehnte Zeitdauern (d. h. eine verzögerte Freisetzung derartiger Verbindungen in den Blutstrom).
  • Wie hier verwendet, werden die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen haben.
  • ”Verbindung/Polymer-Komplex” oder ”wasserunlöslicher Komplex” betreffen ein physikalisch stabiles Produkt, das bei der gleichzeitigen Präzipitation (”Mikropräzipitation”) einer therapeutisch wirksamen Verbindung und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers gemäß den hier beschriebenen Verfahren gebildet wird.
  • ”Dispergiert” bedeutet statistische Verteilung einer therapeutisch wirksamen Verbindung über ein anionisches Polymer.
  • ”Auflösungsrate” bedeutet die Geschwindigkeit, mit welcher sich eine besondere Verbindung in physiologischen Fluiden in vitro löst.
  • ”Mikropräzipitation” bedeutet jedes Verfahren, durch welches eine Verbindung, im Besonderen eine therapeutisch wirksame Verbindung, molekular in einem Polymer dispergiert wird.
  • ”Molekular dispergiert” bedeutet, dass die therapeutisch wirksame(n) Verbindung(en) in dem Polymer in einem letztendlichen Zustand der Unterteilung vorliegt (vorliegen). Siehe z. B. M. G. Vachon et al., J. Microencapsulation 14(3):281–301 (1977); und M. A. Vandelli et al., J. Microencapsulation 10(1):55–65 (1993).
  • ”Patient” betrifft einen Menschen.
  • ”Schlecht lösliche therapeutisch wirksame Verbindung” betrifft therapeutisch wirksame Verbindungen (z. B. Arzneimittel) mit einer Löslichkeit im Wässrigen von weniger als 1 mg/ml, häufig weniger als 100 μg/ml.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen stabilen wasserunlöslichen Komplex, bestehend aus einem Trägermakromolekül, das ein anionisches Polymer ist, und einer therapeutisch wirksamen Verbindung, die in ihrer amorphen Form stabil ist. Die Verwendung eines solchen Verbindung/Polymer-Komplexes ist besonders bevorzugt wenn die Verbindung ansonsten schlecht löslich ist, wodurch es schwierig wird, wünschenswerte orale Bioverfügbarkeit der Verbindung zu erhalten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird, wenn eine schlecht lösliche kristalline therapeutisch wirksame Verbindung und ein wasserunlösliches anionisches Polymer mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C mikropräzipitiert werden, die Verbindung molekular in amorpher Form in dem anionischen Polymer dispergiert, wobei ein stabiler, wasserunlöslicher Komplex produziert wird. Mikropräzipitation kann durchgeführt werden z. B. durch eines der folgenden Verfahren, wobei jedes von diesen unten weiter beschrieben ist:
    • a) Sprühtrocknungs- oder Lyophilisierungsverfahren
    • b) Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation
    • c) pH-Wert-gesteuerte Präzipitation
    • d) Heißschmelzextrusionsverfahren
    • e) Superkritisches Fluid-Technologie
  • Wenn die therapeutisch wirksame Verbindung so in dem anionischen Polymer dispergiert ist, behält sie ihre amorphe Struktur bei, selbst während Langzeitaufbewahrung, d. h. sie ist ”stabil”. Zusätzlich schützt das anionische Polymer die Verbindung vor nachteiligen externen Umgebungsfaktoren, wie etwa Feuchtigkeit und Wärme, wobei erhöhte Solubilität und folglich erhöhte Bioverfügbarkeit beibehalten werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Verbindung, die in einer komplexen amorphen Form gemäß der Erfindung enthalten ist, weist wesentlich erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu der Verbindung in ihrer kristallinen Form auf und ist sehr stabil über eine ausgedehnte Zeitdauer. Zusätzlich, aufgrund einer kontrollierten Auflösungsrate des Komplexes in den Gastrointestinalfluiden, bewirkt der Komplex Charakteristika verzögerter Freisetzung für die therapeutisch wirksame Verbindung, die in dem Verbindung/Polymer-Komplex dispergiert ist.
  • Diese Erfindung ist geeignet mit den folgenden therapeutischen Verbindungen:
    Figure 00080001
  • In ihrer kristallinen Form hat Verbindung I extrem schlechte Löslichkeit im Wässrigen (< 10 μg/ml) und Bioverfügbarkeit.
  • Diese Erfindung ist ebenfalls geeignet mit den folgenden Verbindungen:
    Figure 00090001
  • Die anionischen Polymere, die geeignet sind zur Verwendung gemäß dieser Erfindung, haben ein Molekulargewicht von über 80.000 D, eine Glasübergangstemperatur gleich oder größer 50°C, sind relativ unlöslich in Wasser und haben vorzugsweise eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit. Beispiele derartiger Polymere umfassen Polyacrylate (z. B. Eudragit®, Rohm America), Carbopol® (BF Goodrich), Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Polycyanoacrylate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatterphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat, Carboxymethylcellulose und niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose. Die wasserunlöslichen Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenfalls aus Gemischen von zwei oder mehreren der oben beschriebenen anionischen Polymere bestehen (siehe z. B. die Beispiele 9 und 10).
  • Besonders bevorzugte anionische Polymere umfassen Eudragit®L100-55 (Methacrylsäure und Ethylacrylat-Copolymer) und Eudragit®L100 oder Eudragit® S100 (Methacrylsäure und Methylmethacrylatcopolymer) von welchen alle von Rohm America erhältlich sind. Eudragit®L100-55 ist löslich bei einem pH-Wert über 5,5 und praktisch unlöslich bei einem pH-Wert unter 5,5. Das Molekulargewicht von Eudragit®L100-55 ist ungefähr 250.000 D und die Glasübergangstemperatur ist 110°C. Eudragit®L100 ist löslich bei einem pH-Wert über 6 und praktisch unlöslich bei einem pH-Wert unter 6. Das Molekulargewicht von Eudragit®L100 ist ungefähr 135.000 D und die Glasübergangstemperatur ist etwa 150°C. Eudragit® S100 ist löslich bei einem pH-Wert über 7 und praktisch unlöslich bei einem pH-Wert unter 7. Das Molekulargewicht von Eudragit® S100 ist ungefähr 135.000 D und die Glasübergangstemperatur ist etwa 160°C.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die die wasserunlöslichen Komplexe der Erfindung umfassen, können auf eine in der Technik bekannte Art hergestellt werden, z. B. mittels herkömmlicher Misch-, Mahl-, Einkapselungs-, Auflösungs-, Kompressions-, Granulierungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Zusätzlich zu den wasserunlöslichen Komplexen können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen auch therapeutisch inerte anorganische oder organische Träger (”pharmazeutisch verträgliche Träger”), die von dem anionischen Polymer verschieden sind, und/oder Hilfsstoffe enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapsein umfassen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln umfassen Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, süßende Mittel, Färbemittel, Aromamittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche therapeutisch wirksame Verbindungen oder mehr als einen therapeutisch wirksamen Verbindung/Polymer-Komplex enthalten.
  • Verfahren zur Herstellung
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden wasserunlösliche Komplexe der Erfindung hergestellt unter Verwendung eines der folgenden Verfahren:
  • a) Sprühtrocknungs- oder Lyophilisierungsverfahren:
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer werden in einem herkömmlichen Lösungsmittel gelöst, das einen niederen Siedepunkt aufweist, z. B. Ethanol, Methanol, Aceton usw. Mittels Sprühtrocknen oder Lyophilisieren wird das Lösungsmittel verdampft, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung mikropräzipitiert in amorpher Form in der anionischen Polymermatrix zurückbleibt. Diese Technik ist nicht bevorzugt für diejenigen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die keine geeignete Löslichkeit (> 5%) in den bevorzugten Lösungsmitteln aufweisen.
  • b) Lösungsmittel-gesteuerte Präzipitation:
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer werden in einem herkömmlichen Lösungsmittel gelöst, z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid usw. Die therapeutisch wirksame Verbindung/Polymer-Lösung wird zu kaltem (2°–5°C) Wasser gegeben, das auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt ist. Der gewünschte pH-Wert ist abhängig von dem Polymer, das verwendet wird und ist leicht durch den Fachmann bestimmbar. Dies bewirkt, dass die therapeutisch wirksame Verbindung in der Polymermatrix mikropräzipitiert. Das Mikropräzipitat wird mehrfach mit wässrigem Medium gewaschen bis das restliche Lösungsmittel unter eine vertretbare Grenze für dieses Lösungsmittel fällt. Eine ”vertretbare Grenze” für jedes Lösungsmittel wird unter Befolgung der International Conference an Harmonization (ICH)-Richtlinien bestimmt.
  • c) pH-Wert-gesteuerte Präzipitation:
  • In diesem Verfahren wird Mikropräzipitation der therapeutisch wirksamen Verbindung in einem anionischen Polymer durch eine drastische Änderung des pH-Werts der Lösung gesteuert. Die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer werden bei einem hohen pH-Wert (z. B. pH-Wert ~ 9) gelöst und präzipitiert durch Erniedrigen des pH-Werts der Lösung (z. B. auf ~ 1) oder umgekehrt. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für therapeutisch wirksame Verbindungen, die pH-Wertabhängige Löslichkeit aufweisen.
  • d) Heißschmelzextrusionsverfahren:
  • Mikropräzipitation einer therapeutisch wirksamen Verbindung in einem anionischen Polymer mit thermoplastischen Charakteristika kann erreicht werden durch ein Heißschmelzextrusionsverfahren. Die kristalline therapeutisch wirksame Verbindung und das Polymer werden in einem geeigneten Mischer gemischt und kontinuierlich einem Temperatur-gesteuerten Extruder zugeführt, wodurch bewirkt wird, dass die therapeutisch wirksame Verbindung wird in dem geschmolzenen anionischen Polymer molekular dispergiert. Die resultierenden Extrudate werden auf Raumtemperatur gekühlt und zu einem feinen Pulver gemahlen.
  • e) Superkritisches Fluid-Technologie:
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung und ein anionisches Polymer werden in einem superkritischen Fluid, wie etwa flüssigem Stickstoff oder flüssigem Kohlendioxid, gelöst. Das superkritische Fluid wird dann durch Verdampfen entfernt, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung in der Polymermatrix mikropräzipitiert wird. In einem anderen Verfahren wird die therapeutische Verbindung und ein anionisches Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Ein mikropräzipitiertes Pulver kann dann gebildet werden durch Sprühen der Lösung in ein superkritisches Fluid, welches als ein Antisolvens wirkt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können pharmazeutische Formulierungen entsprechend einem der vorhergehenden Schritte hergestellt werden durch Hinzufügen eines abschließenden Schritts während welchem die Verbindung/Polymer-Komplexe der Verbindung formuliert werden durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Hiernach werden die Verbindung und das anionische Polymer relativ gleichzeitig copräzipitiert, vorzugsweise in wässriger Lösung, und bevorzugt bei einem pH-Wert, worin unabhängig weder die Verbindung noch das Polymer löslich sind.
  • Das organische Lösungsmittel, das verwendet wird, um die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer zu lösen, sollte gute Löslichkeit bereitstellen, sowohl für die schlecht löslichen Verbindungen als auch die Polymere, welche verwendet werden. Diese Lösungsmittel umfassen Ethylalkohol, Methylalkohol, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Transcutol® (Diethylenglykolmonoethylether, Gattefosse, Inc.), Glycofural, Propylencarbonat, Tetrahydrofuran, Polyethylenglykole und Propylenglykole.
  • Der pH-Wert, der ausgewählt wird, um die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer zu copräzipitieren hängt ab von der Löslichkeit von jedem der spezifischen Polymere und Verbindungen, die zu präzipitieren sind. Der Fachmann in der Technik kann leicht den bevorzugten pH-Wert zur Copräzipitation für jede Kombination von Polymer und therapeutisch wirksamer Verbindung bestimmen. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin ein ionisches Polymer, ausgewählt aus Eudragit®L100-55, Eudragit®L100 und Eudragit®S100, verwendet wird, wird die Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 4 präzipitiert.
  • Die Mengen therapeutisch wirksamer Verbindung(en) und Polymer, die erforderlich sind, um den stabilen, wasserunlöslichen Komplex der Erfindung zu erhalten, können in Abhängigkeit von der speziellen Verbindung und dem (den) anionischen Polymer(en), die verwendet werden, als auch dem (den) speziellen Lösungsmittel(en) und deren Präzipitationsparametern variieren. Beispielsweise kann die Verbindung in dem Komplex mit von 0,1% bis etwa 80% bezüglich des Gewichts vorliegen. Analog liegt das Polymer typischerweise in dem Komplex in nicht weniger als 20% bezüglich des Gewichts vor. Vorzugsweise liegt die Verbindung in dem Komplex mit von 30% bis 70% bezüglich des Gewichts vor, bevorzugter von 40% bis 60% bezüglich des Gewichts. Am bevorzugtesten liegt die Verbindung in dem Komplex mit 50% bezüglich des Gewichts vor. Für einen Komplex, der Verbindung I enthält, liegt die Verbindung in dem Komplex mit etwa 30–70% bezüglich des Gewichts vor, am bevorzugtesten mit 50% bezüglich des Gewichts.
  • Wenn der Verbindung/Polymer-Komplex aus der Lösung präzipitiert, kann der resultierende Komplex aus der Lösung gewonnen werden durch Verfahren, die dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt sind, z. B. durch Filtration, Zentrifugation, Waschen usw. Die gewonnene Masse kann dann getrocknet werden (an Luft, in einem Ofen, oder in einem Vakuum) und der resultierende Feststoff kann gemahlen, pulverisiert oder in mikronisiert werden in ein feines Pulver, durch Mittel, die in der Technik bekannt sind. Die Pulverform des Komplexes kann dann in einem Träger dispergiert werden, um eine pharmazeutische Präparation herzustellen.
  • Die pharmazeutischen Präparationen gemäß der Erfindung können einem Patienten über eine beliebige Route verabreicht werden, die geeignet ist zum Erreichen des (der) gewünschten therapeutischen Ergebnisses (Ergebnisse). Bevorzugte Verabreichungsrouten umfassen parenterale und orale Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutisch wirksamen Verbindung. Eine therapeutisch wirksame Menge bedeutet eine Menge in solchen Dosen und für solche Zeitdauern, die erforderlich sind, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erreichen. Darüber hinaus muss eine solche Menge eine derartige sein, worin die gesamten therapeutisch vorteilhaften Wirkungen die toxischen oder ungewünschten Nebenwirkungen überwiegen. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung variiert häufig entsprechend dem Krankheitszustand, Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten. Daher werden Therapiedosen typischerweise auf die individuellen Anforderungen in jedem speziellen Fall eingestellt, und sind innerhalb des Fachwissens in der Technik.
  • Beispielsweise ist für obige Verbindung I die geeignete tägliche Dosis zur Verabreichung an einen erwachsenen Menschen, der etwa 70 kg wiegt, von etwa 10 mg bis 10.000 mg, vorzugsweise von 200 mg bis 1000 mg, wenngleich die obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies indiziert ist.
  • Die tägliche Dosis der therapeutisch wirksamen Verbindung kann als eine einzelne Dosis, aufgeteilte Dosen verabreicht werden oder kann zur parenteralen Verabreichung als subkutane Injektion gegeben werden.
  • Die Beispiele, welche folgen, beziehen sich auf die anhängigen Zeichnungen, worin
  • 1 ein Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster des Verbindung/Polymer-Komplexes von Beispiel 4 ist, verglichen mit dem Massenarzneimittel alleine und verglichen mit physikalischem Gemisch aus Arzneimittel und Polymer.
  • 2 ein Pulver-Röntgen-Diffraktionsmuster von Proben des Verbindung/Polymer-Komplexes von Beispiel 4 ist, ausgesetzt beschleunigten Belastungsbedingungen, verglichen mit unbelastetem (Ausgangs) Verbindung/Polymer-Komplex.
  • 3 ein Plasmakonzentrationsprofil in Hunden des Verbindung/Polymer-Komplexes von Beispiel 4 ist.
  • 4 ein Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster für Verbindung II ist, ”wie vorliegend”, und als Verbindung/Polymer-Komplex (Beispiel 11) nach Mikropräzipitation gemäß der Erfindung.
  • 5 ein Pulver-Röntgen-Diffraktionsmuster für Verbindung III ”wie vorliegend” und als Verbindung/Polymer-Komplex (Beispiel 13) nach Mikropräzipitation gemäß der Erfindung ist.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele zeigen Verfahren zum Herstellen der wasserunlöslichen Verbindung/Polymer(e)-Komplexe der vorliegenden Erfindung, als auch pharmazeutischer Präparate, die die Komplexe enthalten.
  • In den hier angegebenen Beispielen waren die getesteten therapeutisch wirksamen Verbindungen die Verbindungen I, II und III, wobei die Strukturen für diese oben angegeben sind. Diese Verbindungen sind praktisch unlöslich in Gastrointestinalfluiden. Vor der vorliegenden Erfindung war die kristalline, unlösliche Form von Verbindung I die einzige stabile Form dieser Verbindung, die erhalten werden konnte.
  • Allgemeine Verfahren
  • Verfahren, das anwendbar ist auf Beispiel 1 (mikronisierte Verbindung)
  • Verbindung I wurde mikronisiert unter Verwendung einer Fluidenergiemühle, um eine mittlere Teilchengröße von 10 Mikrometer zu ergeben. Dieses Verfahren änderte die Kristallform der Verbindung nicht.
  • Verfahren, das anwendbar ist auf Beispiel 2 (Verbindung in Nanogröße)
  • Eine 10%-ige Suspension von Verbindung I wurde nass gemahlen in wässrigem Medium, das 5% Klucel EF® (Hydroxypropylcellulose, Aqualon Corp.) als ein Schutzkolloid enthielt, um Aggregation zu verhindern. Das Mahlen wurde im Chargenmodus in einer Dynomill für 24 Stunden fortgesetzt, unter Verwendung von Glaskügelchen mit 0,25 mm als Mahlmedium. Die mittlere Teilchengröße der resultierenden Suspension war 700 nm und der nach dem Trocknen erhaltene Rückstand der Suspension zeigte, dass die Verbindung in kristalliner Form vorlag.
  • Verfahren, das anwendbar ist auf Beispiel 3 (Pluronic F 68-Dispersion)
  • Eine 10%-ige Dispersion von Verbindung I in 90% Pluronic F68 (Polymer) wurde unter Verwendung der Heißschmelztechnik hergestellt. Die Verbindung wurde in geschmolzenes Pluronic F68 bei 60°C gemischt und dann wurde die Dispersion auf 180°C erhitzt, um Verbindung I zu lösen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, um eine feste Masse zu ergeben. Das Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster (”XRD”) der geschmolzenen Dispersion war ähnlich dem für Pluronic F68. Dieses XRD zeigt, dass Verbindung I daher in der festen Dispersion in amorpher Form vorlag. Die durch diese Technik erhaltene feste Dispersion wurde weiter dispergiert in wässrigem Medium vor der Verwendung bei der Dosierung von Lebewesen.
  • Verfahren, das anwendbar ist auf die Beispiele 4–12 (molekulare Dispersion gemäß der Erfindung)
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung wurden die Verbindungen I oder II und das spezifische Polymer, das in jedem Fall angegeben ist (z. B. Eudragit®L100-55, Eudragit®L100 oder Eudragit®S100), in Dimethylacetamid gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann langsam zu kalter wässriger Lösung (2–10°C) bei einem pH-Wert von 2 gegeben, wodurch bewirkt wurde, dass die Verbindung und das Polymer copräzipitierten als eine unlösliche Matrix, worin die Verbindung molekular in dem Polymer dispergiert war. In jedem Fall wurde das Präzipitat mehrfach mit kalter (2–10°C) wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 2 gewaschen bis das restliche Dimethylacetamid unter 0,2% war. Das Präzipitat wurde in einem zwangsbelüfteten Ofen bei 40°C für 24 Stunden auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 2% getrocknet und in die gewünschte Teilchengrößen gemahlen unter Verwendung einer Fitz Mill® (Fitzpatrick) mit niederer Geschwindigkeit, unter Verwendung von Vorwärtsmessern und einem Sieb mit Größe 0. Die gewünschte mittlere Teilchengröße war 90% Teilchen in dem Größenbereich 50–400 μm.
  • Verfahren, das anwendbar ist auf die Beispiele 13–14 (Verbindung III)
  • Gemäß den oben beschriebenen Verfahren wurden die Verbindung III und ein für jeden Fall angegebenes spezifisches Polymer (z. B. Eudragit®L100-55, Eudragit®L100, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) oder Eudragit®S100) in Ethanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde entweder in einem Vakuumofen bei 40°C für 24 Stunden getrocknet bis der Gewichtsverlust durch Trocknen weniger als 2% war oder alternativ wurde die Lösung sprühgetrocknet. Als ein Ergebnis dieses Verfahrens copräzipitierten die Verbindung und das Polymer als ein unlöslicher Komplex, worin die Verbindung molekular in dem Polymer dispergiert war. Der resultierende getrocknete Film wurde gemahlen mit einem Pistill/Mörser und durch ein Sieb mit Maschenzahl 60 (60 Mesh) gesiebt.
  • Daten
  • Tabelle 1, unten, fasst die Ergebnisse der Beispiele 1–4 zusammen. Tabelle 1 spezifiziert die einzelnen therapeutisch wirksamen Verbindungen und, wo anwendbar, den Verbindung/Polymer-Komplex, der behandelt wurde, das Verfahren zum Herstellen des Verbindung/Polymer-Komplexes und die physikalischen Charakteristika des resultierenden Produkts jedes Beispiels. Tabelle 1: Zusammenfassung der Beispiele 1–14
    Beispiel Nr. Zusammensetzung (% Gew/Gew) Herstellungsverfahren Charakterisierung des resultierenden Produkts
    1 Verbindung I 100% (mikronisiert) Fluidenergiemühle XRD-kristallin, Teilchengröße: 50% ~10 μm
    2 Verbindung I 67% Klucel EF® 33% Nassmahlen unter Verwendung von Glaskügelchen mit 0,25 mm XRD-kristallin, Teilchengröße: 50% ~0,7 μm
    3 Verbindung I 10% Pluronic F68 90% Heißschmelzextrusion bei etwa 180°C XRD-amorph
    4 Verbindung I 30% Eudragit L100–55 70% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph (Figuren: 1 und 2)
    5 Verbindung I 50% Eudragit L100-55 50% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    6 Verbindung I 70% Eudragit L100-55 30% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    7 Verbindung I 30% Eudragit L100 70% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    8 Verbindung I 50% Eudragit L100 50% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    9 Verbindung I 15% Eudragit L100-55 42,5% Eudragit S100 42,5% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    10 Verbindung I 30% Eudragit L100-55 35% Eudragit S100 35% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    11 Verbindung II 30% Eudragit L100 70% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph (Figur 4)
    12 Verbindung II 30% HP-50* 70% Lösungsmittelgesteuerte Präzipitation XRD-amorph
    13 Verbindung III 30% Eudragit L100 70% Sprühtrocknen XRD-amorph (Figur 5)
    14 Verbindung III 50% Eudragit L100 50% Sprühtrocknen XRD-amorph
    • * Hydropropylmethylcellulosephthalat
  • Wie in 1 und in Tabelle 1 gezeigt, nimmt das Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster (XRD) des Komplexes, der aus Beispiel 4 (Tabelle 1) resultiert, d. h. wenn Verbindung I in einem anionischen Polymer gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung enthalten ist, eine amorphe Form an.
  • Tabelle I und die 4–5 zeigen auch, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, um die Verbindungen II und III in amorphe Form überzuführen.
  • Aufnahme von Verbindung I in dem anionischen Polymer schützt die Verbindung vor externen Umgebungseinwirkungen, wie etwa Feuchtigkeit und Wärme bzw. Hitze. Dieses Ergebnis wird in 2 gezeigt, worin durch Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktion gezeigt wird, dass Verbindung I bei Einbettung in das Polymer ihre amorphen Eigenschaften beibehielt, selbst unter beschleunigten Aufbewahrungsbedingungen. Diese Fähigkeit des Komplexes zum Halten von Verbindung I in einer amorphen Form, selbst nach Aufbewahrung bei beschleunigter Belastungsbedingung ist zurückzuführen auf das hohe Molekulargewicht (> 80.000), hohe Glasübergangstemperatur (> 50°C) und Unlöslichkeit in Wasser des (der) Polymer(e).
  • Darüber hinaus, wie in Tabelle 2 unten gezeigt, war die Bioverfügbarkeit in Hunden von Verbindung I, wenn sie molekular in einem anionischen Polymer gemäß der Erfindung dispergiert ist, unerwartet höher als wenn die Verbindung den Tieren in herkömmlichen Formen (z. B. mikronisiert und nass gemahlen) verabreicht wurde. Ebenfalls gezeigt sind in Tabelle 2 die Bioverfügbarkeitsergebnisse, die aus fester Dispersion von Verbindung I, hergestellt durch das Heißschmelzverfahren mit Pluronic F68® (nichtionisches wasserlösliches Polymer, das Polyoxyethylen und Polyoxypropylenketten enthält, BASF) erhalten werden. Während die Bioverfügbarkeit der Verbindung in dieser festen Dispersion besser als wenn die Verbindung mikronisiert wurde oder in Nassmahlsuspension war, war die physikalische Stabilität der festen Dispersion nicht befriedigend für ein pharmazeutisches Produkt, wie ersichtlich ist aus der Reversion der Verbindung in ihre kristalline Form innerhalb eines Monats Aufbewahrung bei Umgebungsbedingungen. Die oben beschriebenen Ergebnisse zeigen die Nichteignung der feste Dispersion-Technik zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts in nichtionischen wasserlöslichen Polymeren. Tabelle 2: Bioverfügbarkeit von Verbindung 1 in Hunden nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis (10 mg/kg)* für vier Tiere (2 weibliche und 2 männliche)
    Formulierung AUC0-∞/Dosis (ng·h/ml)/(mg/kg) % Bioverfügbarkeit**
    mikronisierte Arzneimittelsuspension (Beispiel 1) 29,5 ± 8,3 3,85
    Feucht gemahlene Arzneimittelsuspension (Beispiel 2) 86,1 ± 13,7 11,2
    Pluronic F68, feste Dispersion*** (Beispiel 3) 532 ± 152 69,5
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 4) 529 ± 189 69,1
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 5) 560 ± 72 73,1
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 6) 588 ± 399 76,8
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 7) 604 ± 124 78,9
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 8) 768 ± 387 100,3
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 9) 415 ± 152 54,2
    Verbindung I/Polymer-Komplex (Beispiel 10) 264 ± 152 34,5
    • * Ergebnisse sind Mittelwerte (mit Standardabweichungen) für vier Tiere (2 weibliche und 2 männliche).
    • ** Verglichen mit einer intravenösen Einzeldosisverabreichung.
    • *** Geht in die kristalline Form über nach Aussetzen unter 40°C, 75% relative Feuchtigkeit, 1 Woche, offene Bedingung.
  • 3 zeigt das Plasmakonzentrations-Zeitprofil verschiedener Chargen des Verbindung/Polymer-Komplexes, hergestellt gemäß Beispiel 4. Die Ergebnisse dieser Tests (zusammengefasst in 3) zeigen eine Reproduzierbarkeit und Konsistenz von Charge zu Charge. Die Reproduzierbarkeit und Konsistenz von Charge zu Charge ist ein wichtiger Aspekt einer Formulierung, die für die Verabreichung an menschliche Patienten vorgesehen ist.
  • Die 4–5 zeigen, dass die Verbindungen II und III ebenfalls in die amorphe Form unter Verwendung dieser Erfindung übergeführt werden können.
  • Zusammengefasst, wie durch die Daten in Tabelle 1 und 2 oben und in den 1, 2 und 4–5 gezeigt wird, zeigen die Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsmuster der Verbindung/Polymer(e)-Komplexe, die in den Beispielen 4–14 erhalten werden, dass molekulares Dispergieren einer schlecht löslichen Verbindung in einem anionischen Polymer (in anionischen Polymeren) gemäß der vorliegenden Erfindung die Verbindung in eine amorphe Form überführt und ausgezeichnete Stabilität der amorphen Verbindung bei Langzeitaufbewahrung beibehält.

Claims (35)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen wasserunlöslichen Komplex einer therapeutisch wirksamen, stabilen amorphen Verbindung und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C, und einen Träger, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Formel:
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die therapeutisch wirksame Verbindung eine Verbindung ist, die in ihrer kristallinen Form geringlöslich ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die geringlösliche therapeutisch wirksame Verbindung in ihrer kristallinen Form eine Löslichkeit von weniger als 1 mg/ml in wässriger Lösung aufweist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das anionische Polymer ein Copolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat oder Methacrylsäure und Methylmethacrylat ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das anionische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Eudragit L100-55®, Eudragit L-100® und Eudragit S-100®.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das anionische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatterephthalat, Polycyanoacrylat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat, Carboxymethylcellulose und niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Löslichkeit des anionischen Polymers pH-Wert-abhängig ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen wasserunlöslichen Komplex einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00270001
    in stabiler amorpher Form und ein wasserunlösliches anionisches Polymer mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C und einen Träger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das anionische Polymer in dem wasserunlöslichen Komplex in nicht weniger als 20% bezüglich des Gewichts vorliegt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die therapeutisch wirksame Verbindung in dem wasserunlöslichen Komplex in 0,1% bis 80% bezüglich des Gewichts des Komplexes vorliegt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die therapeutisch wirksame Verbindung in dem wasserunlöslichen Komplex in 30% bis 70% bezüglich des Gewichts des Komplexes vorliegt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das anionische Polymer in dem wasserunlöslichen Komplex in 50% und die therapeutisch wirksame Verbindung in 50% bezüglich des Gewichts des Komplexes vorliegt.
  13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend einen wasserunlöslichen Komplex einer stabilen, amorphen therapeutisch wirksamen Verbindung und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C, umfassend: (a) Lösen der therapeutisch wirksamen Verbindung wie in Anspruch 1 definiert und des anionischen Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel; (b) Inkontaktbringen der Lösung von Schritt (a) mit einer wässrigen Lösung bei einem pH-Wert, bei welchem das anionische Polymer geringlöslich ist, unter Mikropräzipitation der therapeutisch wirksamen Verbindung und des anionischen Polymers als ein Verbindung/Polymer-Komplex; (c) Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung, die den Verbindung/Polymer-Komplex von obigem Schritt (b) umfasst.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin in Schritt (a) die therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Polymer in einem Lösungsmittel gelöst werden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylalkohol, Methylalkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Transcutol® (Diethylenglykolmonoethylether, Gattefosse), Glycofural, Propylencarbonat, Tetrahydrofuran, Polyethylen- und Propylenglykol.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, worin in Schritt (b) Mikropräzipitation durchgeführt wird durch Entfernen des Lösungsmittels durch Sprühtrocknen oder Lyophilisieren.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, worin in Schritt (a) die unlösliche therapeutisch wirksame Verbindung und das anionische Verbindungspolymer durch Einstellen des pH-Wertes gelöst werden.
  17. Verfahren nach Anspruch 13, worin nach Schritt (b) restliches Lösungsmittel entfernt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das restliche Lösungsmittel durch Waschen des Verbindung/Polymer-Komplexes entfernt wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 17, worin das restliche Lösungsmittel durch Verdampfen oder Trocknen entfernt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, worin das restliche Lösungsmittel durch Sprühtrocknen entfernt wird.
  21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend einen wasserunlöslichen Komplex einer stabilen, amorphen therapeutisch wirksamen Verbindung und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C, umfassend: (a) Lösen der therapeutisch wirksamen Verbindung in ihrer kristallinen Form wie in Anspruch 1 definiert und des anionischen Polymers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel; (b) Inkontaktbringen des Produkts aus Schritt (a) mit einer wässrigen Lösung bei einem pH-Wert, bei welchem das anionische Polymer und die therapeutisch wirksame Verbindung als eine Verbindung/Polymer-Matrix präzipitieren werden; (c) Waschen der Verbindung/Polymer-Matrix; (d) Trocknen der Verbindung/Polymer-Matrix; und (e) Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung, die die gewaschene und getrocknete Verbindung/Polymer-Matrix von obigem Schritt (d) enthält.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, worin die therapeutisch wirksame Verbindung, die in der Verbindung/Polymer-Matrix enthalten ist, vorherrschend in amorpher Form ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, worin das anionische Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Eudragit®L100, Eudragit®L100-55 und Eudragit® S-100.
  24. Verfahren zur Herstellung eines wasserunlöslichen Komplexes einer stabilen amorphen Verbindung wie in Anspruch 1 definiert und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C, umfassend: (a) Zusammenschmelzen der therapeutisch wirksamen Verbindung und des anionischen Polymers; und (b) Kühlen des aus Schritt (a) resultierenden Gemischs.
  25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend einen wasserunlöslichen Komplex einer stabilen amorphen Verbindung wie in Anspruch 1 definiert und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C, umfassend: (a) Lösen der therapeutisch wirksamen Verbindung und des anionischen Polymers in einem superkritischen Fluid; (b) Entfernen des superkritischen Fluids, was zu Mikropräzipitation der therapeutisch wirksamen Verbindung in der Polymermatrix führt; und (c) Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung, die das Produkt von obigem Schritt (b) enthält.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, worin das in Schritt (a) verwendete superkritische Fluid ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus flüssigem Stickstoff und flüssigem Kohlendioxid.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, worin das Entfernen des superkritischen Fluids in Schritt (b) durch Verdampfen durchgeführt wird.
  28. Stabiler, wasserunlöslicher Komplex, hergestellt durch (a) lösen einer Verbindung der Formel I
    Figure 00310001
    und eines wasserunlöslichen anionischen Polymers mit einem Molekulargewicht von größer als 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C in einem geeigneten Lösungsmittel; und (b) Copräzipitieren der Verbindung von Formel I und des anionischen Polymers als ein Verbindung/Polymer-Komplex.
  29. Komplex nach Anspruch 28, worin Präzipitation in Schritt (b) durch Inkontaktbringen der Lösung von Schritt (a) mit einer wässrigen Lösung bei einem pH-Wert, bei welchem das ionische Polymer geringlöslich ist, erfolgt.
  30. Wasserunlöslicher Komplex, umfassend eine stabile, amorphe Verbindung und ein wasserunlösliches anionisches Polymer mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C.
  31. Komplex nach Anspruch 30, worin die amorphe Verbindung in kristalliner Form geringlöslich ist.
  32. Wasserunlöslicher Komplex, umfassend die Verbindung der Formel I
    Figure 00310002
    in stabiler amorpher Form und ein wasserunlösliches anionisches Polymer, mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C.
  33. Verfahren zum Stabilisieren einer amorphen Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, umfassend molekulares Dispergieren der Verbindung in einem wasserunlöslichen anionischen Polymer mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C.
  34. Verfahren zum Überführen einer geringlöslichen, kristallinen Verbindung in eine amorphe Form der Verbindung, umfassend molekulares Dispergieren der Verbindung in einem wasserunlöslichen anionischen Polymer mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 50°C.
  35. Therapeutisch wirksame Verbindung in stabiler amorpher Form, molekular dispergiert in einem wasserunlöslichen anionischen Polymer mit einem Molekulargewicht von größer 80.000 D und einer Glasübergangstemperatur von gleich oder größer 5°C.
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Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
AR033651A1 (es) * 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
ATE317709T1 (de) * 2000-05-16 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
EP1401404B1 (de) * 2001-05-30 2008-04-16 Csir Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
BR0210518A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros
CA2450762A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
CA2461349C (en) 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
CN1309370C (zh) * 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
RU2005103625A (ru) 2002-08-12 2005-08-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции полуупорядоченных лекарств и полимеров
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
CN100563658C (zh) 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
US20070191404A1 (en) * 2004-04-01 2007-08-16 Pierre Bartsch Pharmaceutical compositions of pyrimidine-2,4,6-triones
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
JP5209876B2 (ja) * 2004-12-28 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 速崩壊性錠剤及びその製造方法
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
EP1885338A1 (de) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmazeutische zusammensetzung mit einer amorphen form eines vegf-r-hemmers
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
UY30535A1 (es) * 2006-08-10 2008-03-31 Cipla Ltd Composicion comprendiendo farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, proceso de preparacion y aplicaciones.
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080221047A1 (en) 2006-12-27 2008-09-11 Astellas Pharma Inc., Aminoakyl methacrylate copolymer E for maintaining solubility of poorly-soluble drug
EP2155166A2 (de) * 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmazeutische zusammensetzung für schwer lösliche heilmittel
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP1997479A1 (de) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilisierte amorphe Candesartancilexetil-haltige Zubereitungen zur oralen Anwendung
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0816513A2 (pt) * 2007-10-19 2015-03-24 Purdue Research Foundation Composição farmacêutica e método para preparar a suspensão sólida
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN105237530A (zh) * 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2581084A4 (de) * 2010-05-31 2014-06-25 Astellas Pharma Inc Feststoffdispersion mit einer triazolverbindung
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
CA2824639A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Ashish Chatterji A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 H. Lundbeck A/S Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
BR122020010643B1 (pt) 2011-10-14 2022-05-17 Array Biopharma Inc Dispersão sólida, composições farmacêuticas compreendendo a referida dispersão, usos das composições farmacêuticas e processo de preparação de uma dispersão sólida
NZ724544A (en) * 2012-03-23 2018-05-25 Array Biopharma Inc Treatment of brain cancer
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (de) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, damit hergestellte Feststoffdispersion und Verwendung dafür
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
AU2013346501B2 (en) 2012-11-19 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
WO2014100418A2 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Kashiv Pharma, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
BR112015015758B1 (pt) 2013-01-22 2022-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
US20160213575A1 (en) * 2013-09-11 2016-07-28 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
WO2015082562A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
CA2987517A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
JP6594571B2 (ja) * 2016-12-13 2019-10-23 南京薬捷安康生物科技有限公司 マルチキナーゼ阻害剤化合物、並びにその結晶形及びその使用
CN111032082A (zh) 2017-04-28 2020-04-17 西雅图基因公司 Her2阳性癌症的治疗
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine
EP4093379A1 (de) 2020-01-24 2022-11-30 Nanocopoeia LLC Amorphe feste dispersionen von dasatinib und deren verwendungen
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4116389A4 (de) 2020-03-03 2024-03-20 Dexerials Corporation Verfahren zur herstellung einer bildanzeigevorrichtung
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
NO864741D0 (no) * 1985-11-27 1986-11-26 Syntex Inc Amorfe, ikke-krystallinske former av terapeutisk virksomme benzimidazolderivater.
SK278989B6 (sk) * 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU1537292A (en) † 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
ATE240734T1 (de) * 1995-07-26 2003-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
WO1997008950A1 (en) † 1995-09-07 1997-03-13 Fuisz Technologies, Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
AU735900B2 (en) 1996-03-12 2001-07-19 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
ATE273002T1 (de) * 1996-06-28 2004-08-15 Schering Corp Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
TR200002580T2 (tr) 1998-03-17 2000-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler

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Publication number Publication date
PT988863E (pt) 2004-07-30
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US6350786B1 (en) 2002-02-26
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KR20000023426A (ko) 2000-04-25
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DE69916733D1 (de) 2004-06-03
YU47399A (de) 2002-08-12
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
EP0988863A2 (de) 2000-03-29
CZ300215B6 (cs) 2009-03-18
RS50193B (sr) 2009-05-06
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
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CA2282906A1 (en) 2000-03-22
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HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
IL131957A0 (en) 2001-03-19
BR9904283A (pt) 2000-09-26
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
NO326928B1 (no) 2009-03-16
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HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
HU228341B1 (en) 2013-03-28
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
NZ337884A (en) 2001-02-23
AU4880799A (en) 2000-03-23
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
MY124377A (en) 2006-06-30
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
AU770745B2 (en) 2004-03-04
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
EP0988863B1 (de) 2004-04-28
DK0988863T3 (da) 2004-08-30

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