HU228341B1 - Stable complexes of poorly soluble compounds - Google Patents

Stable complexes of poorly soluble compounds Download PDF

Info

Publication number
HU228341B1
HU228341B1 HU9903189A HUP9903189A HU228341B1 HU 228341 B1 HU228341 B1 HU 228341B1 HU 9903189 A HU9903189 A HU 9903189A HU P9903189 A HUP9903189 A HU P9903189A HU 228341 B1 HU228341 B1 HU 228341B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
polymer
complex
anionic polymer
insoluble
Prior art date
Application number
HU9903189A
Other languages
English (en)
Inventor
Navnit Hargovindas Shah
Antiono A Albano
Wantanee Phuapradit
Harpreet K Sandhu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26798138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228341(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9903189D0 publication Critical patent/HU9903189D0/hu
Publication of HUP9903189A2 publication Critical patent/HUP9903189A2/hu
Publication of HUP9903189A3 publication Critical patent/HUP9903189A3/hu
Publication of HU228341B1 publication Critical patent/HU228341B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk valamely ionos polimerben dlsspárgáit amorf gyógyhatású vegyüietet (pl. valamely gyógyszert) magában!oglalő stabil vízoldh-atatlan komplexet tartalmazógyógyászati készítményekre vonatkozik, A találmány szerinti komplexek gyengén oldódó gyógyhatású vegyületek biológiai értékesülését növelik.
A gyógyhatású vegyületek biológiai értékesülését általában az alábbi tényezők befolyásolják: (ij a vecyülat oldékonyságán-ak/ki oldódásának mértéke; es (ii) a vágyóiét megoszlási koef£iciense/permeabilitása a kezelt személy gyomor-bélrendszerének membránjaiban. A gyógyhatású vegyületek gyenge biológiai értékes-ülésének fő oka az adott vegyüiet alacsony mértékű olóekonyzoga/kioldŐdása. A gyenge biológiai értékesülést gyakran egyéb kedvezőtlen tulajdonságok kisérik, éspedig a beteg reakciójának nemkívánatosán nagy változása és a gyógyhatású vegyüiet (például gyógyszer) szabálytalan felszívódása következtében előre nem látható dőzis/győgyáezati hatás összefüggések.
A gyengén oldódó gyógyhatású vegyületek biológiai értékesülésének javítására számos módszert alkalmaznak, amelyek az alábbiakban foglalhatók össze.
1. Részecskenagyság csökkentés
A gyengén oldódó· gyógyhatású vegyüietet a vegyüiet részecskenagyságának csökkentése céljából mechanikai őrlésnek vetik alá és ezáltal a fajlagos felületet növelik [bachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, ühapter 2, 45 (198S53 . A részeoskenagyságot légsugármalom felhasználásával. mikronos tartományra csőkΦΦ * * * ♦ φ * φφ * *♦ φ
X Φ * * Φ · φ φ φ φ X Φ φ Φ « ΧΦΦ
ΧΦΦΦ Χφφ Φ »♦ φ kenték. A légsngárma lomban elérhető átlagos részecskenagyság általában 1-10 go. Hasonlóképpen a gyógyhatású vegyüiet védőkéiioidck vagy polimerek jelenlétében végtett nedves őrlése jellemzően. kb, 300-800 ron részecskenagyságú terméket eredményez. Az utóbbi eljárás szerint a gyógyhatású vegyüíetet és· a polimert vízben diszpergálják és őrlőkézeg (pl. kis 0,2 -0,1 he méretű gyöngyöcskék) segítségével megóriík (lásd 5 490 633 sz. USA szabadalmi leírás). A részecs-kenagyság csökkentésével azonban csak a gyógyhatású vegyüiet kioldódásának mértéke javítható, az oldatban levő vegyüiet egyensúlyi ősszmennyisége azonban nem.
2. Szilárd diszperzió
2.1, Fúziós módszer
E módszer lényege, hogy a gyógyhatású vágyóletet nemionos polimerben diszpergáíva szilárd diszperziót képeznek. Általában oly módon járnak el, hogy a nemionos polimert (pl. Pluronic^ és polietiléngllkoi) olvadáspontja feletti hőmérsékleten megolvasztják és a gyógyhatású vegyüíetet a megőrniesztett polimerben keverés közben oldják (lásd 5 281 420 sz. USA szabadalmi leírás)- A kapott megolvasztott masszát ezután szobahőmérsékletre hűtik. Az eljárás eredményeként a gyógyhatású vegyüiet a polimerbe beágyazódik és lehűtéskor amorf formában kicsapódik- A vegyüiet amorf formája a kezdeti kristályos terméknél általában gyorsabb kioldódást mutat. A vagyaiét amorf formává történő átalakítása tehát a biológiai értékssülést javítja. A nemionos polimerek nagyobb vízoldhatősága és alacsony olvadáspontja miatt azonban a gyógyhatású vegyilet amorf formája nem képes megtartani stabilitását, és a hosszú időn át tartó tárolás során gyakran, fellépő nagy nedvességtartalom és magasabb hőmérséklet hatására végül kristályos termékké alakul vissza, [Yoshioka et al., J.Pharm,Sói5 3 : 1700-1705 (1354)1. A fenti módszer ezért gyógyhatású vegyületek legtöbb adagolási formája számára nem megfelelő és különösen gyengén oldódó gyógyhatású vegyületek esetében nem alkalmazható.
2.2, Sgyútfes kicsapás
Gyengén oldódó gyógyhatású vegyületek biológiai értékesülésének javítására szolgáló további módszer szerint a vegyületet és valamely nemionos hidrofil polimert [pl, poli(vinii-pirrolídon)tj szerves oldószerben oldanak. Az oldószert elpárolcgtatással eltávolítják, miközben a gyógyhatású vegyület kicsapódik a hidrofil polimer mátrixba [H.G.Sritain, Physioal Characterization of Pharmaeentical Solids. Drugs and the Pharmaeentical Sciences70. kötet (Marcel Dekker, Inc,, M.Y., {1395)1. A polimer higroszkopikus tulajdonságai és vizoldékonysága következtében az említett típusú polimer a gyógyhatású vegyület amorf formáját hőhatással és nedvességgel szemben nem képes megvédeni. Szert a hidrofil polimer mátrixban levő gyógyhatású vegyület nem marad amorf formában, hanem tárolás körben végül kristályos termékké alakul. A fentemlített megközelítés tehát gyengén oldódó gyógy~ hatású, vegyületek biológiai értékesülésének javítására nem alkalmazható.
ónemulgeálodó gyógysserieado rendszer (SS.tDS)
9 « ♦ ♦ * * • 99 X *
Esnél a rendszernél a gyógyhatású vegyületet megfelelő olaj és emuigeáloszer elegyében oldják. A kapott lipid kompozíció a gyomor-bélrendszer nedveinek hatására nagyon finom emulziót vagy mikroemulziót képes. Az olajgömbőcskek nagy fajlagos felülete miatt az említett olajban oldott gyengén oldható gyógyhatású vegyület biológiai értekesülése szignifikáns mértékben megnő (P.P. Constantínides, Pharm.Ees, 12(11): 1561-1572 (1995)j . A rendszer alkalmazhat óságának kulcskóvetelménye, hogy a gyógyhatású vegyület az olajban oldódjék és az olajban oldott formája stabil legyen. Ssért az SSÜDS· a legtöbb gyógyhatású vegyület esetében nem bizonyult megfelelőnek, éspedig a vegyületek korlátozott oldékonysága és olaja'lapű oldatokban mutatott nem kielégítő: stabilitása miatt.
heglepő ttodon azt találtuk, hogy amennyiben valamely gyengén oldódó gyógyhatású vegyületet (általában kristályos formában) 8Ö OQő 0 értéknél nagyobb moiekulatömegü és 50 °C vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízoldhafatlan anionos polimerben disspergáltnk, a (most már amorf formájú) gyógyhatású vegyület fizikai stabilitását még nagy nedvességtartalom és magas hőmérséklet mellett történő tárolási körülmények kötött is hosszú időn át megtartja.. A.z anionos polimer - nagy molekulatömege, magas üvegátmeneti hőmérséklete és vízben való relatív oldhat atlansága miatt - amorf formában immobilizárj a a gyógyhatású vegyületet. és. ennek következteben a vegyület az ismert módszerekkel, eié.rhetőhöz viszonyítva kitűnő sfcablllfást mutat. Ezenkívül. a vegyületnek a vegyűlet/polímer komplexben mutatott megnövekedőit oldékonysága miatt a. gyógyhatású vegyület biológiai. értékesülése szignifikáns: mértékben megnő. Ez a módszer
Φ * X β φ ♦ Φ 0 ♦ X » φ φ φ φ β » ΚΦΦΧ « »♦*« ♦»* φ ** * különösen jól alkalmazható gyengén oldódó gyógyhatású vegyü letek biológiai értékesülésének javítására.
Találmányunk tárgya hordozó makromolekulaként 30 000 D értéknél nagyobb moiekuiatömegö és 00 C vagy annál magasabb üvegátmeneti hőmérsékletű vizoldhatatlan anionos polimert és amorf gyógyhatású vegyületet magábanfoglaló stabil vízoldhatatlan komplexet tartalmazó gyógyászati készítmény, ahol a. gyógyhatású vegyület stabil amorf formában, vegvület/polimer komplexet eredményezően van az anionos polimerbe beépítve vagy abban disspergal'va. Találmányunk tárgya továbbá a ví zol óhatatlan vegyület/polimer komplex, A találmány szerinti komplexet oly módon állítjuk elő, hogy a gyógyhatású vegyületet mikro!©csapássál bevesszük az anionos hordozóanyagba .
A találmány szerinti vegyület/poiimer komplex szilárd formában (pl. paszta, granula vagy por; lehet jelen, amely kapszulákba tölthető vagy tablettákká préselhető- A poralakú komplex stabil folyékony szuszpenziők vagy félszilárd diszperziók képzéséhez megfelelően porit?.stíl vagy mikron!záIható. A találmány szerinti komplex ín vivő patentétól is adagolás előtt sterilizálható (pl. gamma besugárzás vagy elektronsugaras besugárzás útján),
A találmány tehát stabil ví zoldhatatlan komplexre vonatkozik, ami 8ü ööö S értéknél nagyobb moiekalstcregi és 5ö G vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízben oldhatatlan anionos polimer hordozóé és stabil amorf formában levő gyógyhatású vegyületet tartalmaz.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti komplexek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra.
ι X « ♦
A találmány szerinti komplexek előnye> hogy a viszonylag oldhatatlan gyógyhatású vegyületek biológiai értékesüléséi jelentős mértékben növelik és ez emiitett vegyületek hosszabb időn át tartó leadását lehetővé teszik (azaz a vegyület a véráramban késleltetve szabadul, fel) .
A jelen leírásban alkalmazott definíciók értelmezése
a. következő:
A. vegyület/polímer komplex vagy ví zoidhat-atlan komplex kifejezésen valamely gyógyhatású vegyületnek és vízöldhatatlan anionos polimernek a jelen leírásban leírt módszerekkel végzett együttes lecsapásakor (mikrolecsapás'') képződő fizikailag stabil termék értendő.
A ''diszpergált kifejezés a gyógyhatású vegyületnek az anionon polimerben levő véletlenszerű eloszlására vonatkor ik,
Az oldhatóság mértéke (kioldódás.! sebesség) kifejezésen az adott vegyület fiziológiai folvadékokban való in vitro feloldódás! sebessége értendő,
A mikrolecsapás kifejezésen valamely vegyület (különösen. gyógyhatású vegyület) valamely polimerben történő molekuláris disspárgáié sóra alkalmas bármely módszer értendő.
A molekulárisán diszpergált kifejezés azt jelenti, hogy a gyógyhatású vegyület(ek) a polimerben végső részecskeeloszlási állapotban. van í nak) jelen [pl. M.G. Vackon et al. , J. hicroencapsulation 14 (3) : 2S1-301 ÍL9&?); M.A. és Vandelli et al. . J,Microencapsuiation iy../1/y 1565 11953} ].
A beteg kifejezés emberekre vonatkozik.
«Γ « «
A gyengén oldódó gyógyhatású vegyület kifejezés olyan gyógyhatású, vegyül etekre {pl. gyógyszerekre)- vonatkozik, amelyek vízoldhatósága 1 mg/ml értéknél, gyakran 100 yg/ml értéknél kisebb.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely valamely anionos polimert mint hordozó makromolekulát és amorf formában stabil gyógyhatású vegyületet magábanfoglalő stabil vízöldbabatlan komplexet tartaImaz. A találmány szerinti vegyület/polimer komplex alkalmazása különösen olyan vegyületek esetében kedvező, amelyekkel egyébként - a vegyület gyenge oldékonysága miatt - nehezen érhető el a kívánt orális biológiai értékesülés.
Találmányunk szerint ha valamely gyengén oldódó kristályos gyógyhatású vegyületet és 30 000 D értéknél nagyobb molekulatömegű és öö dl vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű, vizoiábatatlan anionos polimert mikrolecsapásnak vetünk alá, a vegyület amorf formában, molekulárisán diszpergáiódik az anionos polimerben, és stabil vízoXöbatatlan komplex képződik, A mikx'oleesapást pl- valamely alábbi módszerrel végezhetjük el;
a. ) Porlasztvaszárítás vagy liofilizációs módszer.
b. ) Oldószerrel szabályozott lecsapás.
c. ) pH által szabályozott lecsapás.
d. ) Forró őmledékes extrudálásos eljárás.
e. ) Szuperkritikus folyadék technológia..
Az anionos polimerben a fenti módon diszpergáit gyógyhatású vegyület amorf szerkezetét még bosszú tárolás alatt is megtartja, azaz ''stabil marad. Az anionos politovábhá a vegyületót káros külső tényezőkkel mer « X « « (pl.nedvesség és meleg) széniben is megvédi és ezáltal a vegyület nagyobb oldékonyságát és fokozott biológiai értékesúlését -megtartja.
A találmány szerinti komplexben amorf formában jelenlevő gyógyhatású vegyület a kristályos formával összehasonlítva szignifikáns mértékben nagyobb biológiai értékesüléssel rendelkezik és hosszabb időn át történő tárolás alatt is nagymértékben stabil marad. Ezenkívül a komplex a gyomor-bélrendszer nedveiben szabályozott kioldódást mutat, és ezért a vegyület/poiimer komplexben diszpergált gyógyhatású vegyület késleltetett félszobadúl ás1 jellemzőkkel rendelkezik.
Találmányunk az (1) , (II) és (III; képletű gyógyhatású vegyületek esetében alkalmazható.
Az (1) képletű vegyület kristályos forrnájo vízben rendkívül gyengén oldódik (< értékesülése nagyon gyenge.
Találmányunk továbbá a képletű vegyület esetében alkalmazható.
A találmány szerint olyan anionos polimerek -alkai mázhatok, amelyek molekulatömege 8 0 00 G D értéknél na
Úgy ml) <
(Vim (Vili s biológiai és (VT 11) gyobb, üveg átmeneti hőmérséklete 50 “C vagy ennél magasabb, vízben viszonylag oldhatatlanok és előnyösen pH-függő oidhatoságúak. Találmányunk szerint pl. az alábbi polimerek alkalmazhatók; poiiakrilátok (pl. 'Búdragit:g Fohm America), Carbopol (SF Goodrich), polivinil-aeetát-italát, cellulóz-ecet át - italát, pol. 1 -ciano- akri Iátok, hidroxi-propíl-metii-cellulóz-italát, oellulóz- a c e t a t -1 e r e £ t a 1 a f, h i drox1- prop i1-me t ί1-c e11ηIő z- aee t ίI-szukoinát, karbon!-metii-cellulóz és alacsony helyettesitésfokű hidroxl-propii-cellulóz. A találmány szerinti vísoldhatatian komplexek előállításánál két vagy több fentismertetett aníonos polimer keveréke is felhasználható Uásd pl. á, és 10, példa),
Aníonos polimerként különösen előnyösen Eadragit L100--55 (metakrilsav és· etil-akrilát kopolísser) és Eudragit^' hl00 vagy Hudragit S100 (metakrilsav és metil-metakrilát kopolímerek) alkalmazhatók (forgalmazó cég: Rohm America). Ás Eüdragit' L100.-55 515 feletti pH érteknél oldható és 5.5 aláttí pH-η gyakorlatilag oldhatatlan. Az. Eudragit*' LlGő-55 mól ekei a tömege kb. 251 000 D és üveg átmeneti hőmérséklete 110 Ck Az Eadrsgit' blGO pH 6 feletti értéken oldható és 6 alatti pH értéken gyakorlatilag oldhatatlan. Az Sudragit* L1GG molekulatömege kb... 135 ööö D és üveg átmeneti hőmérséklete kb, 151 cC. As Eudragít'' S101 7 feletti pH értéken oldható és 7 alatti pH értéken gyakorlatilag oldhatatlan. Az Eudragit’ SIÓI molekulatömege kb, 133 000 D, üveg átmeneti hőterséklete kb. ISO «C,
A találmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti vízoldhafcatlan komplexeket tartalmazzák önmagukban ismert rfiödszerekksl állíthatóé elő, pl, szokásos keverési, őrlési, kapszoiazési, oldasz, préseléses, granuláló vagy liofilizáló eljárásokkal. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a. találmány szerinti vízoldharatlan komplexen kívül a jelenlévő anionos polimerektől eltérő, gyógyászatilag ínért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat (győgyászatílag alkalmas hordozóanyagok'') és/vagy ex.oipí ereseket is tartalmazhatnak. Tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítésénél, gyógyászat ilag alkalmas « « * * hordozóként pl. laktózt, kukoricakeményitőt vagy származékait, tálkámét, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágy zselatin kapszulák gyógyászatiiag alkalmas hordozóként növényi olajokat, viaszokat, zsírokat és féiszííárd vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak.
Ά találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubiiizáró-, stabilizáló-, nedvesítő--, emulgeáló--, édesítőszereket, színezőanyagokat, í z esi. tőanyagokat, az ozmózis nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, poftereket, bevonöanyagokat vagy antroxidánsokat tartalmazhatnak. A találmány szerinte gyógyászati készítmények további gyógyhatású vegyűleteket vagy egynél több gyógyhatású vegyület/polímer komplexet is tartalmazhatnak,
Előállítási eljárások
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti vlzoldhatatlan komplexek előállításéra, az eljárást az .alábbi módszerek valamelyikével végezhetjük el,
a.) Porlasztvaszárítás vagy jlíof iiizáoiős módszer
A gyógyhatású vegyűletet és az anionom polimert alacsony forrásnontű szokásos oldószerben (pl. etanol, metanol, aceton stb.) oldjuk. Az oldószert norlasztvaszáritássai vagy iiof '.ilizálással eltávolítjuk, mikoris a gyógyhatású vegyűlet az anionos polimer mátrixban amorf mikroleosapott formában marad vissza. Ez a módszer nem alkalmazható előnyösen olyan győgyhatásű 'vegyületek esetében, amelyek oldékonyságs az előnyős oldószerekben nem megfelelő (> 5 %)·.
b-1 Oldószerrel $zabályozot1 lécsapás
A gyógyhatású, vegyüietet és a anronos polimert közös oldószerben (pl. dimetil-acetamid, dimetil-forrnamid stb.) oldjuk. A gyógyhatású vegyület/poiimer oldatot megfelelő pH értékre beállított hideg (2-5 CC) vízhez adjuk. A. kivárt pH-érték. a felhasznált polimertől függ és a szakember által könnyen meghatározható. Ennek hatására a gyógyhatású vegyölet mikroprecipitáiődik a polimer mátrixban. A mikroprecipitátumot vizes közeggel többször addig mossuk, amíg a maradék oldőszertartalom az elfogadható határ alá csökken. Az. egyes oldószerek ''elfogadható határát az International Conference. on Harmonization llt:' előírásainak megfelelően határozzuk meg.
c.) pH által szabályozott lecsapás
Az eljárás során a gyógyhatású vegyülőének az anronos polimerben történő mi.krolecsapását az oldat pH-j áriak erőteljes megváltoztatásával szabályozzuk. A gyógyhatású vegyüietet és az anionon polimert magas pH értéken (pl . pH ~ 31 oldjuk, majd az oldat pH-járiak csökkentésével (pl. pH - O kicsapjuk vagy vice versa. Hz a módszer különösen jól alkalmazható pH-függő olőékonyeágú gyógyhatású vegyületek esetében.
d.) Forró őmledékes extránálásos eljárás
A gyógyhatású vegyületnek hőre lágyuló tulajdonságokkal rendelkező anionos polimerben, való mikroiecsapását a forró ömledékes extrudálá.eos eljárással végezhetjük el. A kristályos gyógyhatású vegyüietet és a polimert megfe♦ · * ♦♦ φ
Φ Φ Μ Φ Φ « « ♦ »*« « Χ*φφ *** φ ΦΦ « λ V?
lelő keverőberendezésben Összekeverjük és szabályozott hőmérsékletű extrudsrbe folyamatosan betápláljuk. Ennek során a gyógyhatású vegyölet a megolvadt, anionos polimerben molekulárisán diszpergálődik. A kapott extrudátumokat szobahőmérsékletre bntjök es finom porrá Őröljük,
e.; Szuperkritikus folyadék technológia
A gyógyhatású vegyületet -és az anionos polimert szuperkritikus folyadékban (p-1, folyékony nitrogén vagy folyékony széndioxid) oldjuk, A szuperkritikus folyadékot ezután elpárologtatjuk, ekkor a polimer mátrixban mikro1«csapott -gyógyhatású vegyület marad vissza. Másik módszer szerint a gyógyhatású, vegyületet és az anionon polimert megfelelő oldószerben oldjuk. A mikroleosapott port oly módon képezhetjük, hogy as oldatot anti-oldószerként működő szuperkritikus, folyadékba porlasztjuk.
Találmányunk további foganatosítást módja szerint a gyógyászati- késnitményeket oly mődon állíthat juk elő,, hogy a fentem!ztett eljárás-lépések után utolsó lépésként a találmány szerinti vegyület/polimer komplexeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászati kés zí troé nyekké alakítjuk.
A találmány szerin.tr eljárás előnyős kiviteli alakja szerint a gyógyhatású vegyületet és az anionos polimert szerves oldószerben oldjuk. Ezután a vegyületet és az anionos polimert viszonylag egyidejűleg együttesen kicsapjuk. én együttes ki-csapást előnyösen vizes oldatban és előnyösen olyan pH értéken végezzük el, amelynél sem a vegyület, sem a polimer nem oldódik.
A gyógyhatású vegyület és az anionos polimer oldá« «
14 « « ♦ X « ♦·♦·♦ *« « »· .· » V « « « :« * »x * Φ * «*.« *»· ♦ *» φ
sához olyan szerves oldószereket alkalmazhatunk, ameiyek-
ben a gyengén oldódó vegyületek és a felhasznált poli ma -
rek egyaránt jól oldódnak. E célra oldószerként etil-
-alkoholt, metll-alkoholt, acstont, dimetil-szulfoxidöt, dimetil -acétamidot, dí metll- -formamidot, N-metí1 -pirroli dönt, ' Transcutolt' (dieti lengi ikol-monoet.il-étér; Gattefosse, Inc,}, gl .ikofurálfc, propilén-karbonátot, tatrahidrof uránt, pol iefc.il engl ikolokat és propi'iénglikoloka.t alkalmazhatunk.
A gyógyhatású vegyület és az anionos polimer együttes kicsapásánál alkalmazott pH érték a lecsapandó specifikus polimerek és vegyületek oldékonyságától függ. A .szakember az adott polimer/gyógyhatású, vegyület kombinációk együttes lecsapása szempontjából előnyös pH értéket könnyen megbatároohötha, Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint Sudragit** L1QG-55, Sudragit* LTOT vagy Sudragit'®’ SlöO anionos polimert, alkalmazunk és a lecsapást kb. 4 értéknél alacsonyabb pH-jű oldatban végezzük el.
A találmány szerinti stabil vízoldhatatlan. komplexek előállításához szükséges gyógyhatású vegyület (ek) és polimer mennyisége az adott vegyülettől és anionos polimer (ek)-tői, valamint az alkalmazott oidőstartól nagy olöősterektől és a lecsapásnál használt paraméterektől függ. így pl. a komplexben a vegyület részaránya 0,1 tömeg % és SO tömeg % közötti érték lehet. Analóg? módon a komplex tolimar tartalma általában 20 tömeg 1-n.ál. nem kisebb. A találmány szerinti komplexekben a vegyület részaránya sldayasen lo tömeg 1 és rQ tömeg t közötti érték, különbben előnyösen 40 tömeg 1 és 60 tömeg; % φ φ * » φ
φ φφ közötti érték lehet. A találmány szerinti komplexek legelőnyösebben 50 tömeg % vegyületet tartalmasnak. Az (I) képletű vegyületet tartalmazó komplexek esetén a vegyület részaránya 30-70 tömeg %, legelőnyösebben 50 tömeg % lehet.
Miután a vegyület./ polimer komplex az oldatból kicsapódott, a kapott komplexet az oldatból önmagukban ismert módszerekkel nyerhetjük ki, pl. szűrés, centrifugáié®, mosás stb, étjén. A kinyert masszát ezután száríthatjuk, íievegön, kemencébe:' vagy vákuumban; és a kapott szilárd anyagot az irodalomból, ismert módon finom porrá őrölhetjak, porlthatjuk vagy mikronitálkátjuk. A poralakű komplexet ezután hordozó-anyagban diszpergálva gyógyászati készítményt nyerünk.
A találmány szerinti gyógyászati kászítményékét a kívánt gyógyászati eredményiek) eléréséhez bármely megfelelő módon adagolhatjuk, A t a 1 á Írná n y szer; n tz gyógyászati készítményeket előnyösen parenteráiisan vagy orálisan adhatjuk be.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag hatékony mennyiségű gyógyhatású vegyületet tartalmasnak. A gyógyászatilag hatékony mennyiség kifejezésen olyan mennyiséget értőnk, amely az adott dózisban és adagolási időszakban a kívánt gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges. A mennyiség megválasztásánál ügyelnünk kell arra, hogy a gyógyászatilag kedvező hatások összességükben felülmúlják a toxikus vagy nemkívánatos mellékhatásokat. Egy vegyület gyógyászatilag hatékony mennyisége gyakran az adott betegségnek, valamint a kezelendő beteg életkorának és testtömegének megfelelően változik. Ennek megfelelően a dó-zistar16 ♦ * «
κχ « * « « « * »»♦« ♦ &
tományok mindenkor az adott eset összes körül ménv ének megfelelően és figyelembevételével határozandók meg. A, dózis méghatárózása a szakember kötelező tudásához tartóz i k így pl. az {!.) képletű vegyület megfelelő napi dózisa kb, vü kg test tömegű beteges kb. 10 mg és kb. 10 üüö mg közötti érték, előnyösen 200 mg és 1000 mg kötöz ti érték. A megadott tartományok felső határát szükség esetén túlléphetjük.
A vegyület napi dózisát egyszerre, vagy több részletben., vagy parenterális adagolás esetén szubkutans injekoíóval adhatjük be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
A példákban hivatkozott ábrák értelmezése a következö:
Az 1. ábrám, a 4. példa szerinti vegyület/ooiimer komplex rőntgen-pordíffrakciós felvételét a vegyület, valamint a vegyület és polimer fizikai keveréke felvételével hasonlítjak össze.
A 0, ábrán a 4. példa szerinti, gyorsított terheléses körülményeknek alávetett vegyület/polimer komplex röntgen-pordiffrakelos felvételét a terhelésnek alá nem vetett (kiindulásij vegyület/polimer kompién felvételével hasonlítjuk össze.
A. 3 - ábrán, a 4, példa szerinti vegyület/polimer kompién kutyán meghatározott plazmakoncentráció profilját tüntetjük fel.
A 4. ábrán a (IX) képletü vegyület (önmagában''} és a XX. példa értelmében a találmány szerinti mikrolecsapással előállított vegyület/polimer komplex röntgen-pordiffrakción felvételét tüntetjük fel.
Az 5. ábrán a (XXX} képletü vegyület (önmagában) és a 13. példa értelmében a találmány szerinti mikroiecsapással előállított vegyület/pölxmer komplex röntgen-pordiffrakcióé felvételét tüntetjük fel.
Az alábbi példákban a találmány szerinti vizeióhatatlan vegyület/polímer(ek) komplexek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutattak ba,
A példákban vegyületként (I), (11; és (111; általános képleté vagytlatat alkalmazunk,. Etek a vegyüietek a gyomor-bélnedvekben gyakorlatilag oldhatatlanok. A. jelen találmány kidolgozása előtt az (I) képletű ve gyületnefc kizárólag kristályos vízoldhatatlan formája volt hozzáférhető stabil állapotban.
Által áno s _e 1 j á rások .Az 1 - példánál használható eljárás (mikront, sál t vegyület}
Az fi) képletű vegyületet fluid energia felhasználásával 10 y átlagos rsszecskenagyságra mikronizáit u.k.. Ez az eljárás a vegyület kristálytormáját nem változtatja meg.
A_5. példánál használható eljárás (nano-nagyságű vegynlet;
Az (íj képletű vegyület lő 1-os szuszpenzlő j át az aggregálódás megakadályozása céljából védőket lordként í 1 Kiucel EE?-t (híorozó ~prop11-cellulóz, Aqualcn üorp. ; tartalmazó vizes közegben nedvesen megörüljük. Az őriősz szakaszosan, Dynomiil berendezésben, őriőkőzegkőnt 0,21 nsn-es üveggyöngyok felhasználásával végezzük el. A kapott szuszpenziö át lagos részecskenagysága 700 nm. A szuszpenzió szárítása után kapott maradék vizsgálata azt mutatja, hogy a vegyület kristályos formában van jelen.
* «
A 3. példánál ha.S'ználható eljárás (Fluronlc &€8 diszperzió ;
Az ί I) képietű vegyüiet 10 Vos diszperzióját 90 %os Pluronio E6S poiimexben forró őmledékes módszerrel készítjük el. A vegyületet megolvasztott éluronic F6S-al 60 8C-on összekeverjük, majd a diszperziót sz (l> képietö vegyüiet feloldása céljából 180 °C-ra melegítjük, Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Szilárd masszát kaprok. A. megolvasztott diszperzió röntgen-pordiffrakcios (XRD? felvétele a Pluronio FŐ8 felvételéhez hasonló. Az XRD azt matatja, hogy az (1Ü képietö vegyüiet a szilárd diszperzióban amorf formában van jelen. A fenti módszerrel nyert szilárd diszperziót állatoknak történd beadás előtt vizes közegben diszpergáljnk.
A 4.-12. példánál hasznaihat ő _ eIjáras (t aláírná ny szerinti molekuláris diszperzió
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően az (1? vagy <111 képietű vegyületet és a mindenkori polimert (azaz Eadragit^ 1.100-55, Endragit^ L100 vagy Sudragit* SlOQj dimetil-acetamidban oldjuk. A kapott oldatot pH = 2 értéken lassan hideg (2-10 ftC) vizes oldathoz adjuk. Ekkor a vegyüiet és a polimer oldhatatlan mátrix formájában együttesen kicsapódik; a vegyüiet a polimerben molekulárisán diszpergáiva van, A. csapadékot minden esetben pH = 2 értéken hideg (2-10 °Ci vizes oldattal többszer addig mossuk, amíg a visszamaradó dimetil-acetamid mennyisége 0,2 % alá csökken. A csapadékot kemencében erőteljes légáramban 40 °C-on 24 órán keresztül 2 % nedvességtar20 balom alá szárítjuk és Fifcz Mill*1 (Fitzpatrick) berendezésben, kis: sebesség mellett, előre-irányifcott kések és 0 nagyságú szita felhasználásával a kívánt részecskenagyságra őröljük, kívánt átlagos részecskenagyság: a részecskék 90 %-ának nagysága 50-400 pm,
A 13-14. példánál használható eljárás ( ξΠ1| j___képleté vegyül st
A fentiekben leírt eljárások szerint a ÍUl képletű vegyületet és a mindenkori polimert (azaz Sudrag.itis' LiOü55, Eudragit^ L10h; hidroxí-propil~metíl-colluióz-italát (HF-50) vagy Sudragit^ SlüOj etanolban oldjuk. A kapott oldatot vákuumkemencében 40 cC-on 24 órán át addig szárítjuk, míg a szárítási veszteség 2 % alá csökken, vagy ~ alternatív módon - az oldatot porlasztvaszárítjuk. Az eljárás eredményeként a vegyüiet és a polimer oldhatatlan komplex formájában, együtt csapódik le; a vegyüiet a komplexben molekulárisán diszpergálva van, A kapott szárított filmet kézi mozsárban őröljük és €0-as lyukbőséyü szitán átszitáljuk.
Eredmények
Az 1. -4, példa eredményeit az l. táblázatban foglaljuk össze. Az 1, táblázatban az alábbiakat tüntetjük telaz adott gyógyhatású vegyüiet; esetenként az előállított vegyüiet/polimer komplex; a vegyüiet/polimer komplex eiöáilitásának módja és a kapott termékek fizrksr áliandői.
1, Táblázat
1.-16. példa összefoglalása
Példa {Összetétel módszer Kapott termék jellemzéee
Íb/V^· >15 *7 *' *' áma (tömeg/tömeg %)
1. (ΐ) vegyüiet (mikronizált? 100 % Folyadék energia őrlés XRD-kristályos; részeeskenagyság; 50 %' - 10 pm
9 (!) vegyüiet Elneel EF’”: 67 % 3 3 % kedves őrlés, 0,25 mm-es üveggyöngyök fsihászHálásával XRD ·· kr is t ál yos; részeeskenagyság; 50 % - 0,7 pm
3 . (!) vegyüiet Pluronic F68 10 % 3 0 3; Forró ömledés extrádéi ás, kb.lSO °C-on XRD - amorf
4 . (!) vegyüiet Sodragát L100--55 30 % 7 0 % Oldószer által szabályozott lecsapás XRD - amorf . (1. és 2. ábra )
5 . (!) vegyüiet Endrag.it ülOO-55 50' % 50 % Oldószer által szabályozott lecsapás XRD - amorf
6 . (!) vegyüiet Sn.d rag i t 1.100-55 7 0 % 70 % Oldószer által szabályozott lecsapás XRD - amorf
' s (1) vegyüiet Fodráéit LI00 30 % 70 % Oldószer által szabályozott lecsapás XRD - amorf
8 . Π; vegyüiet Ευdrágít El00 50 % 50 % Oldószer által szabályozott lecsapás XRD - amorf
» «
1, Táblázat folytatása
P é 1 da so'réz ama összetétel (tömeg/tömeg %) Előállítást módszer Kapott termék j ellemzése
9. (I) vegyüiet 15 % padragit L100-3S 42,5 % Sudragit SICC-55 4 2,5 % Oldószer által szabályé ·· zott lecsapás XRü - amorf
IC . . (1) vegyüiet 30 % Sudrag1t 11.00-55 35 % Sudragit 3100-53 35 1 Oldószer által szabályé zott lecsapás XRD -· amorf
11, (11) vegyüiet 30 % Sudragit L1QO: 70 % Oldószer által szabályozott lecsapás X.5.D - amorf (4 . ábra i
12 . (II) vegyüiet 30 % HP-50* 70 % Oldószer által s zárátyozott lecsapás XRD - amorf
1.3 , (Ili) vegyüiet 30 % Sudragit bl00 7 0 % Porlasztvaszárítás XRD - amorf (5, ábra)
14 . (Ili) vegyüiet 50 % Sudragit LS0Q 50 % Porlasztva- szárítás XRD - amorf
XRD ~ röntgen-pordiffrakció;
* - hidroxi-prop.il -metál-ceilulőz-ftálát.
Az 1. ábrából és az 1- táblázatból kirínék, begy a 4, példa (1. táblázat) szerinti komplex esetében a találmány tárgyát képező eljárással anionos polimerbe beágyazott (1) képletű vegyüiet a röntgen-pordlffrakelős felvétel (XRD) alapján amorf formában van jelen.
Az I, táblázat és a 4.-5. ábra is igazolja, hogy a * *.» találmány szerinti eljárás segítségével a {II} és Cili} képleté vegyület amorf formává alakítható.
Az (II képletü vegyület/anionos polimerha foglalása megvédi a vegyületet külső környezeti hatásokkal (pl. nedvesség és hő) szemben. Az eredményeket a 2. ábrán, tüntetjük fel. A 2. ábrán megadott, röntgen-·poraitfrákeres felvétel igazolja, hogy a. polimerbe beágyazott {1} képletü amorf tulajdonságait még gyorsított tázotaso kőrűlmények között is megtartja. A komplex ezért képes az él i képletü vegyület amorf formáiénak gyorsé zott terheléses körülmények kötött történd megtartására, mert a polimer molekulatömege nagy (> 30 000}, üveg átmeneti hőmérséklete magas {> 10 ο0ϊ és vízben oldhatatlan.
A 2, táblázat adatai bizonyítják, hogy a találmányunk szerint valamely anionos polimerben molekulárisán díszpergáit íí} képletű vegyület biológiai értékesüiese kutyán előre sem. várt módon nagyobb, vont az állatoknak szokásos formában (mikronizált és nedvesen őrölt formában; beadott vegyül été. A 2. táblázatban: továbbá az (I) képletű vegyület üluronic FöB^-al Cpolioxietilén és políoxipropilén láncokat tartalmazó, nemionos vízoldhatő polimer, BASF) képezett, a forró öítlebékes eljárással előállított szilárd diszperziójának biológiai értékesülését is feltüntetjük. Az (1; képletü vegyület biológiai értékesülése e szilárd diszperzióban jobb, mint a mikronizált vagy nedvesen őrölt szzszpenzió formájában beadott vegyület megfeleld értéke, A szilárd diszperzió stabilitása azonban gyógyászati készítmenyek szempont zabái nesz megfelelő, amit az bizonyít, hogy a vegyület szobahőmérsékleten végzett egy hőnapos tárolás alatt kristályos formává alakul vissza. A fente
V # Φ Φ
Φ Φ A Α β Φ Μ » * · Φ φφ.φ eredmények -bizonyítják, hogy a nemionos vízoldható polimerekkel végzett szilárd diszperziós módszer gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmas.
2ő
2. Táblázat
Az <2) képletű vegyület biológiai értékesü 1 ése kutyán,. 1 állatnak (2 hlm és 2 nőstény) történő egyetlen orális dózis beadása után (10 mg/kg)*
Összetétel ArtCo .ás / döz 1 s (ng.h/ml)/(mg/kg) Biológiai értékes-ülés** %
Mikron!zált gyógy s zers zus zp-sn zió (1. példa) 2 5, 5±8, 3 3,55
Nedvesen Őrölt gyógys zsrszus zpen zió (2. példa) 86, 1113,7 112
P'.boron ic F6S szilárd diseper2iö**'* (a. példa) (1) vegyü ~ 1st/ρο1ímer komplex .(4., példa) 5321152 50.5 69,1
(1) vegyület/polimer komplex (5. példa) .560172 73 , 1
(I) vegyüi e t / po 1 ime r k omp lex (6. példa) 5581359 75,5
(I) vegyü ~ let/polimer komplex (7. példa) δtl±lil 75,0
(1) vegyö1e t/pο1imer komplem (S. példa) 7581387 100,3
(1) vegyület /polimer komplex (9. példa) 4 iola.^2 54,2
(I) vegyü1 e t / p o 1 í me r komp lex (10. példa) 2541152 3 4,5
* -&· at eredmények 4 állat (2 hím és 2 nőstény) átlagértékei (standard szórással) .
Egyetlen intravénás· dózissal összehasonlítva.
* 9 ®C-onf ?S % relatív nedvességtartalom mellett, 1 héten át nyitott térben végzett tárolás után kristályos, formává alakul át.
A 3. ábrán a 4. példa szerint előállított vegyület/polimer komplex különböző sarzsaínak plazma konoentráoiö-idöproőilját ttzoetjük fel. At adatok igazolják, hogy a sarasonként mért eredmények reprodukálhatok és konzisztensek (3. ábra). A humán betegeknek történő beadásra szolgáló valamennyi gyógyászati készítmény szempontjából a Sámsonként! reprodukálhatóság ás konzisztencía igen fontos tényező.
A 4.-5. ábrán bemutatjuk. hogy a Ul) és Π11;
kepletű vegyület is a találmány segl tőségével amort fór -
mává alakítható.
ös s z e f og 1 a .1 va megállapítható, hogy a z 1. és 3 . tán -
lázat, valamint az I,, 2. és 4.-S ábra bízón vízja, hogy
röntgen-porőlffrakciős felvételek szerint a gyengén oldódó vegyüieteknek anionos polimer(ek)-ben történő molekuláris diszpergálásával, a 4.-14. példa szerint előállított vegyület/polimer(ek> komplexek segítségével a vegyületek amorf formává alakíthatók és az amorf vegyület kitűnő stabilitását hosszú időn át történő tárolás aints is megtartja.

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény, amely gyógyhatású stabil amorf vegyül et és 30 000 D értéknél nagyobb molekula tömegű és 50 °C vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vizolohatatlan anionos polimer ví zoldhatatlan komplexét és hordozóanyagot tartalmaz, ahol a gyógyhatású vegyület az (!), (II), (111), {VI), (VII) és (VIII) képietű vegyüietek köréből van kiválasztva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti -gyógyászati készítmény, amely gyógyhatású vegyületként kristályos formában gyengén oldódó vegyületet tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kristályos formában vizes oldatban 1 mg/ml értéknél· kisebb oldhatóságé, gyengén oldódó gyógyhatású vegyületet tartalmaz,
  4. 4. Az 1, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely anionos polimerként metakrilsav és etil-akrilát vagy metakrilsav és metii-metakrilát kopo-limerjét tartalmazza ,
  5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely anionos polimerként Eudragít'*' LiOO-55-t, Eudragit' LlOO-t vagy Sudragit^ SlOO-t tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászai ti készítmény, amely anionos polimerként polivinrl-aoetát-ftaiátot, cel1 u 1 ő z - ace t á t - f t a 1 á t ot, nidrozé - prop i 1 - me 111 - oe 11 a 1 ó z - f t a látót, cellulóz-acetái-tereftalátot, poiioiano-akriiátot, hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetil-szukeínatot, karboxí-metíl-cellulózt vagy alacsony helyettesítési fokú h i d r o x i -propi1~ce11u1ő z t tartalmaz.
  7. 7, Ax i. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely pH-függő oidékonyságú anionos polimert tartalmat,
  8. 8, Gyógyászati készítmény., amely stabil amorf formában levő (I) képletű vegyület és 80 000 0 értéknél nagyobb molekulatömegű és 50 cC vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízoldhatatlan anionos polimer vixoldhatatlan komplexét és hordozóanyagot tartalmas,
  9. 9, Az i. igénypont szerinti gyógyászati készítmény., amelyben a vízoldhatatlan komplex 20 tömeg %-nál íw kevesebb anionos polimert tartalmaz.
  10. 10, A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a vízoldhatatlan komplex a komplex tömegére vonatkoztatva Ό,ΐ-SO tömeg % gyógyhatású vegyületet tartalmaz .
  11. 11, A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a vízoldhatatlan komplex a komplex tömegére vonatkoztatva 30-70 tömeg % gyógyhatású vegyületet tartalmaz .
  12. 12. A II. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a vízolóhatatlan komplex a komplex tömegére vonatkosvatva 50 tömeg % anionos polimert és 50' tömeg % gyógyhatású vegyületet tartalmaz.
  13. 13. Eljárás az igénypont .szerinti stabil, amorf gyógyhatású vegyület és molekolatömegű és 50 h ömérsék1e tű vízoldhatatlan lan komplexét tartalmazó állítására, azzal ja
    80 000 D értéknél nagyobb vagy magasabb üveg átmeneti anionos polimer vízoldhatatgyógyászati készítmény előÍremet ve, hogy
    a. ) az 1, igénypont szerinti a gyógyhatású anyagot és az anionos polimert megfelelő oldószerben oldjuk:
    b. ; az a.) lépés szerint előállított oldatot vizes ol~ « » dattai hozzuk érintkezésbe olyan pH értéken, ahol az anionos polimer gyengén oldódik, és így vegyüiet/polimer komplex főméjóban mikroprecipífcáljufc a gyógyhatású vegyületet és az anlonos polimert, és
    c. ; a b.} lépés szerint kapott vegyülefc/polimer komplexet tartalmazó gyógyászati készítményt alakítunk ki ,
  14. 14. A 13, igénypont szerinti eljárás, azzal j el Ismerve, hogy az a.) lépésnél a gyógyhatású vegyületet és az anlonos polimert etil-alkoholban, metii-alkoholban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-ecet«mádban, dimetil-zormamidban, h~metii-pirroiidonban, Transouioi~!-ban (dietilén-glikol-monoetil-éter< Gattefosseí , glikofuráiban, propilén-karbonátbán, tétrahidrofuránban, pol let ii.éngl íkolban vagy propí lengi Íkolban. oldjuk,
  15. 15. A 13, igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 3 el isme zve, hogy a b,h lépésnél a mikroieosapásb az oldószer porlasstvaszáritássai vagy iiofilizáiássai tört én ő e11 ávoIrtás áva1 vége z z ük éllé. A. 13. igénypont szerinti eljárás, ázz. a i j e 1 1 e re e z ve, hogy az a.) lépésnél az oldhatatlan gyógyhatású vegyületet és az anlonos polimert a pH beállításával oldjuk fel.
  16. 17. A. 13. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy a b.) lépes után a mar adón oldószert eltávolítjuk.
    13. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a maradék oldószert a vsgyület/polimer komplex mosásával távolitjuk el.
  17. 19, A 17, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a maradék oldószert topárlássel m · Ρ\· 31 ο ίο vagy szárítással távolltjuk el.
  18. 20, 1 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a maradék oldószert poriasztvoezárifássál távolitjük el.
  19. 21. Kijárás az 1. igénypont szerinti stabil, amorf gyógyhatású vegyűlet és Sö 000 D értéknél nagyobb molekulattmegü és 50 ’C vagy magasabb üveg átmeneti, hőmérsékletű vízoldnatatlan anionos polimer vízoldhatat ~ lan zomplexét zartalmazii gyógyászati készítmény előállítására, azzal jelleme z \ e, hogy az í... igénypont szerint z, kristályos gyógynatásó regyületet és 32 anionos n m ,- o.i dószerben oldjuk;
    az a.) lépés szerins magost terméket formában levő pólingért egy vizes olcsattal olyan értéken hozzuk ér in. eke zésbe,
    C A ?
    •1 Λ
    ·. Λ. Ί amelynél az anzonos polimer és a gyógyuatásü. veg-rlet vogt'ület/poilmev mátrix formájában kicsapódik; a vegyület/polimer mátrixot mossuk;
    a vegvüint/polimer mátrixot szárítjuk; én a n ) lépés szerint kapott, mosott és szárított vegyül et /polimer mátrixot tart almazó gyógyászata.
    kő szí tr ό n y t állít un elő. 22 . A 21. zgénypont szerinti eljárás, a r z a 1 j e I 1 6 m e z v e , hogy a vegyulet/pol imer mát cixba beágyazott gyógyhatású vegyűlet túlnyomórészt amorf formában ara. n jelen. 23 . A. 22, igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 1 1 e m e z v e, hogy anionos polimerként Eudragit'' ElOO-t, Eudragit^ KLOO-t, Eudragit^ LlöO-55-t, vagy
    Ezidragit SIOQ-t alkalmazunk.
  20. 24. Eljárás az 1. igénypont szerinti stabil, amorf gyógyhatású vegyület és 80 000 D értéknél nagyobb mo le kai at őrnagy és Sü CC vagy magasabb Üveg átmenet, i hőmérsékletű νízoldhatatlan anionos polimer vizoldhatatlan komplexének előállítására, a z z a 1 j e .1 1 e m e sv e, hogy
    a. ) az 1. igénypont szerinti gyógyhatású vegyüietet és az anionos polimert összeömlésztjük; és
    b. ) az a.) lépés szerint kapott keveréket lehetjük.
    :2 5. Eljárás az I. igénypont szerinsi stabil, amorf gyégyhazású vegyület és 80 <00 D értéknél nagyobb molakniatemegu és 5J y vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vi zoldhatatlan anionos polimer v 1oldás tat lan 3’omplexéfc tartalmazó gyógyászata készíimént előáll í sására, a z z a 1 j e 1 1 eme zve, hogy aj az 1. igénypont szerinti gyógyhatású vegyüietet és az anionon polimert szuperkritikus folyadékban oldjuk;
    bj a szuperkritikus folyadékot eltávoliévá a gyógyhatású vegyületnek a polimer mátrixban történő mikrolecsapását elvégezzük; és oj a bj lépes szerint kapott termeket tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk ele.
  21. 25, A 2S. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 I e m e z v e, hogy az aj lépésnél szuperkritikus folyadékként folyékony nitrogént vagy folyékony szenoioxidot alka1ma z ank.
  22. 27. A 25, igénypont szerinti eljárás, a z z a 1
    1 1 η jel ismerve, hogy a b.j lépésnél a szuperkritikus folyadékot, elpárologtatásaal távolít juk el.
  23. 28. Stabil vízoídhatatlan komplex, amelyet oly módon állltunk elé, hogy
    a. ) az ?1) képietö vegyületet és valamely, 80 000 D értéknél nagyobb molefcoiatőmegű és 50 3C vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízoldbatatlan anionos polimert megfelelt oldószerben eldönt; és b, } az (?n gépiéin vegyületet én az anionos polimert vegyűlőt/poiÍmer komplex formájában együttesen kicsapj uk,
    28. A 21, igénypo-t szerinti komplex, azzal jeliemet o e, hogy a b,j lépes széria.te lecsapást az a.) répás szerint kapott oldat és valamely vizes sódat olyan p^-éofcéxen. való ér intkszésével végezzük el, amelynél az rom polimer gyengén oldódik.
  24. 30, Vrzoidhatatian komplex, amely az 1. igénypontban meghatározott 'valamely stabil amorf vegyületet és Sv nco D értéknél nagyobb molekulatömegű és 55 aC vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vizoidhatatian anionom polimert tartalmaz, rí. A 30. igénypont szerinti komplex, amely kristályos formában gyengén oldódó amorf vegyületet tartalmaz .
  25. 32. Vrzoídhatatlan komplex, amely stabil amorf formában levő <I) képleté vegyületet és S0 OOP 3 érteknél nagyobb molekulatömegé és 50 °C vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vi.zoidhataflan anionos polimert tartalmaz ,
    Eljárás az 1, igénypontban meghatározott mely amorf vegyület stabilizálására, azzal jellemezve, hogy a vegyüietet SQ 000 D értéknél nagyobb moiekniatőmegü és 50 ’C vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízoldhatatlan anionos polimerben molekü1ár i sa n diszpergá1jak.
  26. 34. Eljárás az 1, igénypontban meghatározott valamely gyengén oldódó kristályos vegyület stabil amorf formává történd átalakítására, azzal jelre m e zve, hogy a vegyüietet S0 000 D értéknél nagyobb molekulatömege és 50 ’C vagy magasabb üveg átmenetű hőmérsékletű vizoldbatatban anionos polimerben molekulárisán dlszpergáljuk.
  27. 35. Az 1. igénypontban meghatározott gyógyhatású vegyűlet stabil amorf formában, egy 80 000 D értéknél nagyobb molekulatömege és 50 ’C- vagy magasabb üveg átmeneti hőmérsékletű vízoldhatatlan anionos polimerben molekulárisán dlszpergáiva.
HU9903189A 1998-09-22 1999-09-20 Stable complexes of poorly soluble compounds HU228341B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10133698P 1998-09-22 1998-09-22
US13653199P 1999-05-28 1999-05-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9903189D0 HU9903189D0 (en) 1999-11-29
HUP9903189A2 HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
HUP9903189A3 HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
HU228341B1 true HU228341B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=26798138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903189A HU228341B1 (en) 1998-09-22 1999-09-20 Stable complexes of poorly soluble compounds

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6350786B1 (hu)
EP (1) EP0988863B2 (hu)
JP (5) JP2000095708A (hu)
KR (1) KR100362019B1 (hu)
CN (1) CN1201821C (hu)
AR (2) AR022096A1 (hu)
AT (1) ATE265232T1 (hu)
AU (1) AU770745B2 (hu)
BR (1) BR9904283A (hu)
CA (1) CA2282906C (hu)
CO (1) CO5140077A1 (hu)
CZ (1) CZ300215B6 (hu)
DE (1) DE69916733T3 (hu)
DK (1) DK0988863T4 (hu)
ES (1) ES2218918T5 (hu)
HK (1) HK1026632A1 (hu)
HR (1) HRP990287B1 (hu)
HU (1) HU228341B1 (hu)
ID (1) ID24034A (hu)
IL (1) IL131957A (hu)
MA (1) MA26692A1 (hu)
MY (1) MY124377A (hu)
NO (1) NO326928B1 (hu)
NZ (1) NZ337884A (hu)
PE (1) PE20001049A1 (hu)
PL (1) PL202757B1 (hu)
PT (1) PT988863E (hu)
RS (1) RS50193B (hu)
RU (1) RU2240827C2 (hu)
SG (1) SG97131A1 (hu)
SI (1) SI0988863T2 (hu)
TR (1) TR199902324A3 (hu)
TW (1) TWI234465B (hu)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
CO5210860A1 (es) * 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
ATE317709T1 (de) * 2000-05-16 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
ES2305250T3 (es) * 2001-05-30 2008-11-01 Csir Procedimiento de encapsulacion de una sustancia activa.
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
TNSN03137A1 (en) 2001-06-22 2005-12-23 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS.
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
KR100664822B1 (ko) 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
CN1681479A (zh) 2002-08-12 2005-10-12 辉瑞产品公司 半有序药物和聚合物的药物组合物
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
US20070191404A1 (en) * 2004-04-01 2007-08-16 Pierre Bartsch Pharmaceutical compositions of pyrimidine-2,4,6-triones
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
CN101115469A (zh) * 2004-12-28 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 速崩片及其制造方法
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006073973A2 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
EP1885338A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
DK1893612T3 (da) * 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
TW200815033A (en) * 2006-08-10 2008-04-01 Cipla Ltd Antiretroviral solid oral composition
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008081829A1 (ja) 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
CA2686756A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP1997479A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
ES2552386T3 (es) * 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
CN103153306A (zh) * 2010-05-31 2013-06-12 安斯泰来制药有限公司 三唑化合物的固体分散体
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
ES2650608T3 (es) 2011-10-14 2018-01-19 Array Biopharma, Inc. Dispersión sólida
DK2827900T3 (en) 2012-03-23 2018-05-07 Array Biopharma Inc AMORF FIXED DISPERSION FOR USE IN THE TREATMENT OF BRAIN CANCER
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
CA2891502A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
CA3053189A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Kashiv Biosciences, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
EP2948141A1 (en) 2013-01-22 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition with improved bioavailability
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
US20160213575A1 (en) * 2013-09-11 2016-07-28 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
KR20160093611A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 알라이즈 바이오시스템즈 게엠베하 경구 투여를 위한 약물 제제의 제조 방법
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
EP3302438A4 (en) * 2015-05-29 2019-01-09 Sun Pharmaceutical Industries Ltd ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ISOTRETINOIN
JP6594571B2 (ja) * 2016-12-13 2019-10-23 南京薬捷安康生物科技有限公司 マルチキナーゼ阻害剤化合物、並びにその結晶形及びその使用
CN111032082A (zh) 2017-04-28 2020-04-17 西雅图基因公司 Her2阳性癌症的治疗
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов
WO2020114853A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
IL294928A (en) 2020-01-24 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
IL295007A (en) 2020-01-31 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4116389A4 (en) 2020-03-03 2024-03-20 Dexerials Corp METHOD FOR PRODUCING AN IMAGE DISPLAY DEVICE
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
NO864741D0 (no) * 1985-11-27 1986-11-26 Syntex Inc Amorfe, ikke-krystallinske former av terapeutisk virksomme benzimidazolderivater.
SK278989B6 (sk) † 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU1537292A (en) † 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
WO1997004782A1 (fr) * 1995-07-26 1997-02-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dispersion solide ou preparation a dispersion solide de derives xanthine
JPH11514979A (ja) † 1995-09-07 1999-12-21 フイズ テクノロジーズ リミテッド 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
CA2250295C (en) 1996-03-12 2008-12-30 Pg-Txl Company L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
EP0954288B1 (en) * 1996-06-28 2004-08-11 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CZ299068B6 (cs) 1998-03-17 2008-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
PL335592A1 (en) 2000-03-27
DK0988863T3 (da) 2004-08-30
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
NO326928B1 (no) 2009-03-16
NO994583L (no) 2000-03-23
CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
CA2282906C (en) 2010-07-20
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
HK1026632A1 (en) 2000-12-22
AR022096A1 (es) 2002-09-04
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
TWI234465B (en) 2005-06-21
NO994583D0 (no) 1999-09-21
JP2000095708A (ja) 2000-04-04
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
NZ337884A (en) 2001-02-23
DE69916733T3 (de) 2009-09-24
JP6534979B2 (ja) 2019-06-26
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
DE69916733D1 (de) 2004-06-03
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
EP0988863B1 (en) 2004-04-28
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
AR080892A2 (es) 2012-05-16
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
BR9904283A (pt) 2000-09-26
KR20000023426A (ko) 2000-04-25
PL202757B1 (pl) 2009-07-31
US6350786B1 (en) 2002-02-26
EP0988863A2 (en) 2000-03-29
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
AU4880799A (en) 2000-03-23
RS50193B (sr) 2009-05-06
HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
SG97131A1 (en) 2003-07-18
CN1201821C (zh) 2005-05-18
CZ300215B6 (cs) 2009-03-18
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
ID24034A (id) 2000-07-06
MY124377A (en) 2006-06-30
AU770745B2 (en) 2004-03-04
IL131957A (en) 2005-06-19
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
CN1251312A (zh) 2000-04-26
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
HRP990287B1 (en) 2004-12-31
RU2240827C2 (ru) 2004-11-27
EP0988863B2 (en) 2009-03-18
EP0988863A3 (en) 2000-08-09
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
PT988863E (pt) 2004-07-30
IL131957A0 (en) 2001-03-19
YU47399A (hu) 2002-08-12
CA2282906A1 (en) 2000-03-22
ES2218918T3 (es) 2004-11-16
SI0988863T2 (sl) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228341B1 (en) Stable complexes of poorly soluble compounds
TWI389691B (zh) 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
TWI245644B (en) Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations
JP4827296B2 (ja) デラビルジン錠製剤
CA2346001C (en) Controlled release nanoparticulate compositions
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
CA2928772A1 (en) Process for the production of drug formulations for oral administration
JP5232472B2 (ja) 向上された生体利用効率を備えるプランルカスト固体分散体組成物およびその固体分散体の製造方法
JPS63165318A (ja) 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法
WO2001085135A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ITRACONAZOLE WITH GASTRIC pH-INDEPENDENTLY IMPROVED SOLUBILITY AND PREPARATION METHOD THEREOF
CN112076173A (zh) 一种硝苯地平控释片及其制备方法
WO2024095296A1 (en) Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds
KR20060075378A (ko) 펠로디핀 서방성 제제
MXPA00012294A (en) Delavirdine tablet formulation