JPS63165318A - 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は光の影響に対する安定化ニフエディピン濃縮物
に関し、更に、その製造方法及び上記化合物を含有する
医薬並びにその使用法に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〉ニフ
ェディピンは解離せず、極めて光に過敏な難溶性カルシ
ウム拮抗物質である。ニフェディピン約１　：　２００
，０００程度しか水に溶解しないが、エタノール及びグ
リセロール中ではわずかに溶解し、クロロフォルム及び
アセトン中では更に容易に溶解する。

ニフェディピンの光過敏性及び低溶解度によって、この
活性物質の特殊製剤のための特許及び特許出願によって
証明されているように、医薬製品のガレン式調剤には多
くの困難さがあった。

日光及び紫外線に対するニフェデイビンの過敏性は日光
中でのニフェディピン溶液の半減期によって最も良く説
明でき、わずか２〜３秒である（ケイ・トーマ（Ｋ、Ｔ
ｈ　ｏｍａ）等、ＰＨＡＲＭ　、　Ｉ　Ｎ　Ｄ　、　４
７　、２０７−２１５　、３１９−３２７　（１９８５
））、このような光過敏性は公知のほとんどの治療剤中
でかなり大きい。従って、ニフェディピンは完全な暗室
中又は赤色若しくは黄色光中で処理して、治療剤を製造
しなければならない。

溶解度が低いために、従来はとんどの場合に、二フェデ
ィビンは溶解性親水性ポリマー、例えば。

ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン又はセ
ルロースエーテル中に埋封されている。もしニフェディ
ピンが溶融状態で例えば、ポリエチレングリコールに溶
解するとすれば固溶体を生じ、又は例えば、適切な溶剤
とポリビニルピロリドン中で溶解し、次いで、溶剤除去
により非常に微細な形態で沈殿すれば共沈殿を生ずる。

公知のポリエチレングリコール中の固溶体は少なくとも
３倍量のポリエチレングリコールを含有している。必要
であれば、上記固溶体又は共沈殿に界面活性剤又は同等
の化合物を添加してよい。

欧州特許公開（ＥＰ−Ａ−ｏ＞第１８２００７号に対応
する西独公開（ＤＥ−Ｏ８）第３４３８８３０号には、
活性成分としてニフェディピンを含有する調剤法が記載
されており、ニフェディピンはポリエチレングリコール
の液体及び非液体の混合物中に固化溶融物の形態にて分
子分散として存在し、このニフェディピン溶融物の形で
硬質ゼラチンカプセル中に充填されている。「イエロー
オレンジＳ」染料を用いて安定性を改善している。

染料として「イエローオレンジＳ」を使用することの適
否は、それがアゾ染料であることから疑問である。

光に対するニフェディピンの異常に高い過敏性は暗室中
又は赤色若しくは黄色光中で操作することにより許容で
きる。更に、医薬としてニフェディピンを含有する製品
は上記のように軟質ゼラチンカプセル中に充填する（例
えばＬＵ−Ａ６５９２９）か、又はイエローオレンジＳ
１食費Ｎ　ｏ　。

４若しくは５又は酸化鉄着色剤（例えばＥ　１１０）及
び二酸化チタンで着色したフィルムで包装して、光をろ
過する。紫外線吸収剤、例えばフェニルサリシレートを
組合せることも通常である。包装材料を適切な染料で着
色してよい。このような方法によって、活性成分と染料
とは相互に厳密に分離される。

Ｃ，Ａ、６６、Ｎｏ、２３　（１９６７）、Ｒｅｆ、１
０８１７５ｎには、サンタンクリームの試験についての
記載があり、生体皮膚上で期待される結果にほぼ対応し
た活性を示す結果であった。

−例は赤色家畜治療用ワセリン及びリボフラビンの混合
物である。この報文からは赤色家畜治療用ワセリン自体
が光から保護するのか、又は光保護作用はりボフラビン
の添加後にのみ得られるのか不明である。しかし、リボ
フラビンはワセリンに溶解せず、又記載の場合には溶解
した形態では組合されていない。

ニフェディピンの光に対する過敏性が高いこと及び溶解
度が低いことは治療薬の製造にあたって。

精密な方法を必要とする。

〈発明の目的〉 本発明の目的は、ニフェディピンを含有する従来公知の
薬品の欠点を克服することであり、多量の添加剤の必要
なしに、十分に高濃度のニフェディピンが直ちに発散さ
れる治療薬の製造が可能なニフェディピン濃縮物を提供
することである６本発明によるニフェディピン濃縮物は
、ニフェディピン自体よりも耐光性が高い。

本発明の目的は、比較的溶解度の低いニフェディピンを
充分に微分散させた形で、（埋封のための）マトリック
ス中に組合せ、その結果として医薬の発散及びその溶解
速度が改善された、ニフェディピン含有治療薬の製造方
法を提供することである。

〈発明の説明〉 本発明によれば、分子分散して溶解、又は懸濁若しくは
分散（溶解せず）して非常に微細に分散した形で極めて
難溶性のニフェディピンを組合せることにより、迅速か
つ充分に発散しく溶解速度）並びに最終的に最適に再吸
収するための非常に小さい凝集分子群を得た。

本発明によれば、可能なかぎり無害な添加剤、例えばビ
タミンの添加により、光に対する保護が達成された。

本発明は光の作用に対して安定化されたニフエディピン
濃縮物に関し、ニフェディピン、ポリエチレングリコー
ル、ニフェディピンを基準として０．５ないし２０重量
％のビタミンＢ２、少なくとも一種類の界面活性剤及び
必要に応じて通常の担体物質を含有することを特徴とす
る。

本発明により選択及び組合せた界面活性剤は。

高濃度であってもニフェディピンを溶解しうる。

溶解しない残渣は界面活性剤により微分散して溶解した
ニフエディピンと実質的に同様の挙動をする。

ニフェディピンと共にビタミンＢ２を使用する場合には
、これらの二種の物質の溶解度及び安定性が異なるとい
う問題が生じる。過去においては、染料又は異なる活性
成分又は紫外線吸収剤を使用していた。予想外にも、ビ
タミンＢ２がニフェディピンを良好に光から保護する作
用を有することが判明した。ニフェディピン及びビタミ
ンＢ２の溶解度の相違に基ずく物理的不調和が、予想外
にも、ポリエチレングリコール、有機溶剤、適切な界面
活性剤及び必要量の水を残りの成分として組合せること
により解決された。

過去には、ニフェディピンの固溶体又は共沈殿は少なく
とも１：３の比で製造された。ポリエチレングリコール
及び一定の界面活性剤の混合物の使用によりそれに匹敵
する溶解速度及び生体利用性を有する高濃度ニフェディ
ピンを可能とした。

本発明は光に対して安定化されたニフェディピンＪ縮物
の製造方法に関し、ニフェディビン、ポリエチレングリ
コール、必要とする界面活性剤を、必要に応じて加熱し
ながら、有機溶剤中で溶解し、次いでビタミンＢ２及び
必要とする界面活性剤の水溶液又はｌ！ＳｆＩ濁液をニ
フェディピン含有溶液に添加し、二種の溶液又は懸濁液
の少なくとも一方が界面活性剤を含有しており、二種の
溶液を混合してから、公知の方法にて蒸発して濃縮し、
埋封安定化製品を分離して、必要に応じて顆粒化するこ
とを特徴とする。

本発明による治療薬の製造方法における困難性は、ニフ
ェディビンが特定の有機溶剤のみにしか溶解せず、しか
もビタミンＢ２は水のみにしか溶解しないことである。

従って、最初にできるだけビタミンＢ２を水に溶解させ
てから、不溶性残留物を懸濁させる。成分を混合した後
にニフェディピン沈殿が懸濁するため、及び乾燥時間が
長くなりすぎるために、多量の水は使用出来ない。予想
外にも、ポリエチレングリコール及び界面活性剤の存在
により、水溶液又は懸濁液は充分に微細に分散しうる。

本発明は、更にニフエデイピン、ポリエチレングリコー
ル、ニフェディピンを基準として０．５ないし２０重量
％のビタミンＢ２、少なくとも一種類の界面活性剤及び
慣用の薬剤担体及び必要に応じて希釈剤を含有すること
を特徴とする医薬に関する。

本発明は、更に、上記のニフニディピン濃縮物を治療薬
の製造に使用することに関する６予想外にも、適切な溶
剤の使用により、わずか１：１の比率でニフエディピン
をポリエチレングリコール中に埋封できることが判明し
た。更に、ビタミンＢ２をエフエディピン中に組合せる
ことにより、光に対する意外な高保護が得られることも
予想外に判明した。

本発明によれば、適切な溶剤、例えばアセトン、塩素化
炭化水素又はトルエンの使用により、わずか１：１とい
う比率でポリエチレングリコール中にニフェディピンを
溶解又は埋封でき、溶剤は後に除去する６ポリエチレン
グリコールとニフェディピンの比率は２：１ないし１：
３であってよい。

ニフェディピンはアセトン及び種々の炭化水素中で、特
に特定の塩素化炭化水素中で、約３０％という最大溶解
度を示す。その他の溶解度は以下の通りである： アルコール中（エタノール）　　　約２゜６％ツイーン
（Ｔｗｅｅｎ）中　　　　　　約２％ツルケタール（Ｓ
ｏｌｋｅｔａｌ）中　約３％１．２−プロピレングリコ
ール中　　約６４％ベンゾイルアルコール中　　　　　
　約１１％ポリエチレングリコール４００中　　６．１
％ヒマシ油中　　　　　　　　　　　０．５４％液体パ
ラフィン中　　　　　　　＜０．０５％ニフェディピン
の重量を基準として０．５ないし２０重量％、好ましく
は５ないし１０重量％のビタミンＢ、（リボフラビン、
ラクトフラビン）を組合せて使用することにより、予想
外に高い光に対する保護が得られる。ビタミンＢよは溶
解した形で広範囲に使用される。このためにはビタミン
８２１部に対して５ないし２０部の水が一般的に必要で
ある。

親水性であるビタミンＢ２と親油性であるニフェディピ
ンとの組合せ又は乳化を最適にするために、少なくとも
一種類の適切な界面活性剤の添加が必要である。かかる
目的のために適切な物質は、エトキシ−プロポキシ−コ
ポリマ−（例えばプルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、
’ｆ録商標名））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エト
キシル化、水素化ヒマシ油製品（例えば、クレモフォー
ルＲＨ６０（Ｃｒｅｒｎｏｐｈｏｒ　ＲＨ６０、登録商
標名））及び類似の化合物が挙げられる。界面活性剤の
混合物も使用できる。ニフエディピン５０部を基準とし
て２ないし５０部、好ましくは５ないし２５部の量の界
面活性剤を組合せて使用できる。

界面活性剤の添加により、親油性ニフェディピンと親水
性ビタミンＢ２との分散が促進されるのみでなく、ニフ
ェディピンの発散又は生体利用性も改善される。

以上が本発明による薬剤中でニフエデイピンの濃度が増
加する理由である。

本発明によるニフェディピン濃縮物の製造のために、ニ
フェディピン及びポリエチレングリコールを、必要に応
じて加熱しつつ、溶剤に溶解し、次いで、ビタミンＢ２
の水溶液又は水中懸濁液を添加する。

得られた溶液又は分散液を次に乾燥する。乾燥は公知の
方法１例えば、噴霧乾燥又は冷却ローラー上での固化に
より実施できる。ローラー上に製品を放置する場合には
、乾燥後に粒径を減少する。

例えば、粉砕、顆粒化による。

本発明によるニフェデイビン濃縮物を通常の治療用担体
と混合することにより、又は通常の補助剤と共に溶融す
ることにより、公知の方法で医薬として使用され得る粉
末混合物又は顆粒を形成することができる。顆粒は、例
えば硬質ゼラチンカプセルに充填してもよく、又は圧縮
成形してタブレットにしてもよい。軟質ゼラチンカプセ
ル及びドロップも、液状ポリエチレングリコール、他の
グリコール又はグリセロールとメタノール及び類似の補
助物質に濃縮物を溶解して製造できる。

〈発明の効果〉 紫外線スペクトル光度曲線により光に対する安定性の改
善を図示する。ニス・エベール（Ｓ、Ｅｂｅｌ）等、Ａ
ＲＺＮＥＩＭ、ＦＯＲ３ＣＨ，２８（１２）　、　２１
８８−２１９３　（１９７８）及びケイ・トーマ等、Ｐ
ＨＡＲＭ、ＩＮＤ、４７（２）、２０７−２１５　（１
９８５）によれば、光１例えば日光に曝露中、ニフェデ
ィピンの紫外線スペクトルは変化し、ピークは２８０ｎ
ｍに形成され、約３５０ｎｍのプラトーは低下する。添
付の紫外線スペクトル曲線のシフトを最初のグラフと比
較すれば、リボフラビンにより安定化された埋封ニフェ
ディピンの場合のシフトは、３日間光に曝露した後の光
安定性で約２７３改善されたことを示している。即ち、
安定化していない製品と比較して約１／３のみの不安定
度である。

本発明による利点は極めて微細な分散状態でビタミンＢ
２を添加することによるものであり、製造段階中光から
保護する必要が無くなり、更に、最終製品の耐光性も改
善されることである。

以下に実施例により、本発明を説明する。

〈実施例〉 実施例　１ ６０部ないし８０部のトルエン９１０部のポロキサマー
１８８　（（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　　１８８゜登録商標
名）及び３５部のポリエチレングリコール６０００の加
熱溶液（約６０℃ないし８０℃）中に５０部のニフェデ
ィピンを溶解した。

別に、水４０部中に５部のりボフラビンフオスフェート
ナトリウムを溶解して、部分的に懸濁させた０次いで、
二種の溶液を合わせて、完全に混合した。公知の方法に
より、噴霧乾燥して安定化埋封製品を製造した。更に、
溶剤の蒸発後に得られた反応混合物を冷却ローラー上で
固化させた。

この場合には、更に使用する前に製品を顆粒化した。

去１」［−劃 温和に加熱しながら、５０部のクロロホルム中に５０部
のニフェディピンを溶解した。４３部の溶融ポリエチレ
ングリコール１０，０００を添加した。別に、クレモフ
ォールＲＨ６０（登録商標名）５部及び水１５部の温溶
液に溶解しているリボフラビン２部を添加して、均一に
分散させた。

次いで、調整した二種の溶液を合わせて、実施例１に記
載の方法により、埋封製品を製造した。

叉適舅−主 タガツト　ＲＨ４０（Ｔａｇａｔ　　ＲＨ４０登録商標
名）３０部及びポリエチレングリコール２０．０００　
４９部の７５部ないし９０部のアセトン中温加熱溶液中
に、５０部のニフェディピンを溶解した。別に、水５部
中にリボフラビン１部を添加して、一部を溶解させ、一
部を懸濁させた。次いで、調整した二種の溶液を合わせ
て、実施例１に記載の方法により、安定化埋封製品を製
造した。

ズＪ１例−ユ先 温和に加熱しながら、シクロｌ＼キサノール１００部中
に５０部のニフェディピンを溶解し、次いで、２７部の
溶融ポリエチレングリコール４０００を添加した。別に
、ポリエトキシ　５０　ステアレート２ｏ部及び水３０
部の温溶液中に３部のりボフラビンフォスフェートナト
リウムを実質的に溶解した。調整した二種の溶液を合わ
せて、実施例１に記載の方法により、安定化埋封製品を
製造した。

友度且一旦 １カプセルについて２０　ｍ　ｇの実施例１ないし４で
製造した埋封ニフェディピンを、３５８．９　ｍ　ｇの
ポリエチレングリコール３００又は４００に溶解して軟
質ゼラチンカプセルを製造し、次いで、ペパーミノ１−
オイル０．６ｍｇ及び水５ｍｇ中０゜５　ｍ　ｇのサッ
カリンナトリウム溶液を添加した。

上記溶液を、公知の方法にて、軟質ゼラチンカプセル中
に導入して、各カプセルが１０ｍｇの純粋なニフェディ
ピンを含有するようにした。

矢Ｊ１例−ユ灸 フィルムタブレットの製造のため、実施例１ないし４で
製造した埋封ニフェディピンを１タブレツトについて４
０ｍｇずつ、５０ｍｇのタブレノ１−−ス（タブレット
の製造用に最適のラクトース）、４　Ｑ　ｍ　ｇのマイ
クロクリスタリンセルロース、１９ｍｇのコーンスター
チ又は小麦澱粉及び１ｍｇのマグネシウムステアレート
と均一に混合してから、０．１ｍｍないし０．１５ｍｍ
径の清潔な篩を通過させた。

この混合物を公知の方法で圧縮して、総重量１５０ｍｇ
で２０ｍｇの純粋なニフェディピンを含有するタブレッ
トを製造した。その後、各タブレットを光から保護する
ための酸化鉄顔料にて着色したフィルムで被覆した。

実速１ 硬質ゼラチンカプセル用混合物の製造のために、実施例
工ないし４のうちのいずれかによって製造した本発明に
よる埋封ニフェディピンを１カプセルについて２０　ｍ
　ｇずつを、３　Ｑ　ｍ　ｇのマイクロクリスタリンセ
ルロース、２５ｍｇのシカルシウムフォスフェート、２
０ｍｇの澱粉及び５ｍｇのタルクと混合し、次いで、混
合物を篩分けした。

この混合物を公知の方法にて硬質ゼラチンで接合したカ
プセル中に充填して、規定の量の活性成分を含有させた
。

【図面の簡単な説明】

第１図はリボフラビンを含むニフェディピンの埋封物を
表す。 第２図はリボフラビンを使用していないニフェディビン
の埋封物を表す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ニフェディピン、ポリエチレングリコール、ニフェ
   ディピンを基準として０．５ないし２０重量％のビタミ
   ンＢ＿２、少なくとも一種類の界面活性剤及び必要に応
   じて慣用の担体を含有することを特徴とする、光の影響
   に対して安定化したニフェディピン濃縮物。 ２）ニフェディピンとポリエチレングリコールの比が２
   ：１ないし１：３であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載のニフェディピン濃縮物。 ３）ニフェディピン５０部を基準として２ないし５０部
   の界面活性剤を含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項又は第２項に記載のニフェディピン濃縮物。 ４）界面活性剤としてエトキシ−プロポキシ−コポリマ
   ー、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
   チレン脂肪アルコールエーテル、又はエトキシル化、水
   素化ヒマシ油製品、又はこれらの化合物の混合物を含有
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項又
   は第３項に記載のニフェディピン濃縮物。 ５）ニフェディピン、ポリエチレングリコール及び必要
   に応じて界面活性剤を、必要に応じて加熱しつつ有機溶
   剤に溶解し、次いでビタミンＢ＿２及び必要とする界面
   活性剤の水溶液又は懸濁液をニフェディピン含有溶液に
   添加し、二種の溶液又は懸濁液の少なくとも一方が界面
   活性剤を含有しており、二種の溶液を混合してから、公
   知の方法にて蒸発して濃縮し、埋封安定化製品を分離し
   て、必要に応じて顆粒化することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の耐光性安
   定化ニフェディピン濃縮物の製造方法。 ６）使用する有機溶剤がアセトン、塩素化炭化水素又は
   トルエンであることを特徴とする特許請求の範囲第５項
   に記載の方法。 ７）ニフェディピン及びポリエチレングリコールを２：
   １ないし１：１の比で使用し及びニフェディピィンの量
   を基準として０．５ないし２０重量％のビタミンＢ＿２
   を使用することを特徴とする特許請求の範囲第５項又は
   第６項に記載の方法。 ８）界面活性剤をニフェディピンを基準として２ないし
   ５０部の量使用することを特徴とする特許請求の範囲第
   ５項、第６項又は第７項に記載の方法。 ９）ニフェディピン、ポリエチレングリコール、ニフェ
   ディピンを基準として０．５ないし２０重量％のビタミ
   ンＢ＿２、少なくとも一種類の界面活性剤及び薬剤担体
   及び必要に応じて希釈剤を含有することを特徴とする医
   薬。 １０）ニフェディピンとポリエチレングリコールの比が
   ２：１ないし１：３であることを特徴とする特許請求の
   範囲第９項に記載の医薬。 １１）ニフェディピン５０部を基準として２ないし５０
   部の界面活性剤を含有することを特徴とする特許請求の
   範囲第９項又は第１０項に記載の医薬。 １２）界面活性剤としてエトキシ−プロポキシ−コポリ
   マー、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシ
   エチレン脂肪アルコールエーテル、又はエトキシル化、
   水素化ヒマシ油製品、又はこれらの化合物の混合物を使
   用することを特徴とする特許請求の範囲第９項、第１０
   項又は第１１項に記載の医薬。 １３）薬剤製造のための特許請求の範囲第１項ないし第
   ４項のいずれかに記載のニフェディピン濃縮物の使用。