JP3722293B2 - 新規な薬学的固体分散物 - Google Patents
新規な薬学的固体分散物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3722293B2 JP3722293B2 JP51091293A JP51091293A JP3722293B2 JP 3722293 B2 JP3722293 B2 JP 3722293B2 JP 51091293 A JP51091293 A JP 51091293A JP 51091293 A JP51091293 A JP 51091293A JP 3722293 B2 JP3722293 B2 JP 3722293B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- carrier
- mixtures
- surfactant
- plasticizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Pigments, Carbon Blacks, Or Wood Stains (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Description
多くの難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーは粒度、従って比表面積および/または有効成分の多形状態により支配される溶解速度によって制限される。時としてこれらの問題は粒度を小さくすることにより克服される。しかしながら、薬剤の溶解速度がそのバイオアベイラビリティーを改善するのに十分なほど好ましくない場合がある。そのため、例えば凍結乾燥、溶媒折出、溶媒和形成および固体分散などの方法が薬剤吸収を改善するために用いられている。
固体分散物は、「固体状態の不活性担体またはマトリックス中の一つまたはそれ以上の有効成分の分散物であって、両者を融解すること(融合)により、それらを溶媒に溶解することにより、または組み合わせアプローチ、すなわち準融解−溶媒法により調製したもの」として定義できる薬学的調製物である。溶媒ベースの方法は薬剤および担体分子の溶解および緊密分散に有機溶媒を使用する。この方法は比較的難しい。薬剤と担体の両方に共通した溶媒を見つけることは時間のかかる退屈な仕事であり、また生成物から完全に溶媒を除去することは仮に可能であるとしてもプロセスに長時間を有する。更に、必要とする溶媒量は過剰であり、また溶媒回収系のコストは非常に高い。薬剤と担体は溶媒例えばメチレンクロライド、アセトン、エタノールおよびそれらの混合物に溶解され、そしてその溶媒は後で蒸発などによって除去される一方、薬剤/担体固体分散物は粉塊として収集される。この方法は長時間を要しそして高価であるばかりでなく有機溶媒を使用するため、有害かつ有毒となる。
薬学的分散物の第二の製造方法は、二成分を融合することより成り、その場合、薬剤と担体を薬剤の融点以上の温度で融解させる。融合法においては、薬剤と担体をまず適切なミキサー中でブレンドし融解させる。次にその溶融混合物を速やかに冷却して得られる凝結塊を次いでミル処理して粉末とする。この融合法は技術的には簡単である。ただし薬剤と担体とが溶融状態で混和できればであるが、必ずしもそうとは限らず、更に、この方法は、二成分の融解に高温を必要とすることから薬剤分解を招きやすい点で制約がある。
薬剤と担体の間に熱不安定性および非混和性の問題があるときに固体分散物を生産するのに用いられる第三の方法は、融合−溶媒併用法である。薬剤はまず少量の有機溶媒に溶解され、そして融解担体に添加される。次にその溶媒を蒸発させて生じる生成物を次いでミル処理して粉末を生成させる。多くの様々な固体の薬学的分散物を調製するための薬物動力学、溶解速度および方法はFord,J.がPharm.Acta.Helv.61,3;69-88(1986)の論文で詳述している。
有機溶媒、高い融解温度またはその両方の使用を必要としない固体の薬学的分散物の新しい製造方法を記載することが本発明の一つの目的である。特に、薬剤を部分的に可溶化するおよび/またはポリマーを可塑化することにより転移温度を低めるためのビヒクルとして働く可溶化剤/可塑剤を調製物中に配合することにより、薬学的固体分散物を製造することが本発明の一つの目的である。これはそれらの融解温度であるいはその近傍で分解する薬剤のための薬学的固体分散物の調製に特に有用である。
Falk et al.に付与された米国特許第4,803,081号は、溶解度の極めて低い活性化合物を液体または半固体非イオン性可溶化剤例えばポリエチレングリコールのエステルおよびエーテルなどに分散させることにより成る、該化合物の放出延長調製物を開示している。その可溶化された薬剤は、次いで薬剤と可溶化剤の放出を一定の同一速度にコントロールする親水性ゲル系と組み合わせられる。
Barnes et al.に付与された米国特許第4,689,235号は、オイル、フレーバー、医薬などに対する負荷容量を向上させる押出可能な被包マトリックスを開示している。このマトリックスは、マルトデキストリンおよびハイドロジエンオクテニルブタンジオエートアミロデキストリンまたはその等価物で構成される。この調製物は薬物の押出加工能を改善し、また高レベルの活性剤を投与剤形中に配合させることができる。Alderman et al.に付与された米国特許第4,678,516号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と主たる量の可塑剤より成るゲルマトリックスに活性医薬を分散させたものを用いた徐放性投与剤形の形成を教示している。適切な可塑剤は低分子量ポリオール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを包含する。可塑剤は、マトリックスを熱成形性とするために用いられ、そしてその主たる量、すなわち少なくとも30%を構成する。しかしながら、活性剤はHPMCと可塑剤からゲルマトリックスを調製するのに十分な温度に不活性化されることなく加熱され得るように、熱安定なものでなければならない。
PCT出願No.WO 83/00091は、非水溶性心血管薬剤例えば5−〔(3,4−ジメトキシフェニルエチル)メチルアミノ〕−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロピルバレロニトリルなどの持続放出のためのポリマー拡散マトリックスの調製を教示している。そのマトリックスは、極性可塑剤、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリビニルピロリドン(PVP)(各々約2:1:1の割合)で構成される。この心血管用薬学的マトリックスは薬剤が皮膚を通して一定の持続速度で送達される経皮調合物に特に有用である。
本発明は精緻な化学マトリックスを必要とせず、薬学的固体分散物の形成を通して非水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーを高める。この分散物は、有機溶媒を用いたりまた他の場合であれば溶融温度でまたはその近傍で分解する多くの薬剤を分解するだろう薬剤の溶融温度(融合)を用いる必要もなく調製される。
発明の概要
本発明は新しい薬学的固体分散物、および一般的に非水溶性の薬剤を有機溶媒および/または高融解温度を要することなく担体ポリマー例えばポリビニルピロリドン(PVP)と組み合わせることより成るその調製方法である。この方法は、薬剤を部分的に可溶化するおよび/またはポリマーを可塑化することにより転移温度を低めそして薬剤とポリマー例えばポリビニルピロリドン(PVP)の間の分子相互作用を容易にするビヒクル例えばポリエチレングリコールを用いる。これによって連続した、かつ十分にコントロールされたプロシング様式の製造が可能となる。
発明の詳述
本発明の薬学的固体分散物は、薬剤吸収の速度と程度の両方の増加を生じさせる溶解速度を高めることによって、様々な非水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーを高める。従って、多くの固体分散薬剤の用量を減ずることができ、また溶解が増大しそしてそれに伴って吸収が迅速になるため、前システム的に代謝される薬剤の割合を低下させることができるとも考えられる。
ほとんどすべての非水溶性薬剤を、その溶解度、従ってそのバイオアベイラビリティーを高めるために本発明の実施により調製することができる。本発明の実施に特に有用な薬剤はそれらの融解温度でまたはその近傍で分解するものである。何故ならばこれらは当然ながら、融合法を用いたのでは薬学的固体分散物に調製することができないからである。適切な医薬にはアセトヘキサミド(acetohexamide)、アジャマリン(ajamaline)、アミロバルビトン(amylobarbitone)、ベンドロフルオジド(bendrofluozide)、ベンズブロマロン(benzbromarone)、ベンゾナテート(benzonatate)、ベンジル安息香酸(benzylbenzoate)、ベタメタゾン(betamethazone)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、クロルタリドン(chlorthalidone)、クロフィブラート(clofibrate)、コルチコステロイド類(corticosteroids)、ジアゼパム(diazepam)、ジクメロール(dicumerol)、ジギトキシン(digitoxin)、ジヒドロキシプロピルテオフィリン(dihydroxypropyltheophylline)、麦角アルカロイド(ergot alkaloids)、エトトイン(ethotoin)、フルセミド(frusemide)、グルテチミド(glutethimide)、グリセオフルビン(griseofulvin)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ヒドロコルチゾン(hydorocortisone)、ヒドロフルメチアジド(hydroflumethiazide)、ヒドロキノン(hydroquinone)、ヒドロキシアルキルキサンチン(hydroxyalkylxanthines)、インドメタシン(indomethacin)、塩酸イソクスプリン(isoxsuprine hydrochloride)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケリン(khellin)、メプロバメート(meprobamate)、ナビロン(nabilone)、ニコタインアミド(nicotainamide)、ニフェジピン(nifedipine)、ニトロフラントイン(nitrofurantoin)、ノバルギン(novalgin)、ニスタチン(nystatin)、パパベリン(papaverine)、パラセタモール(paracetamol)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、フェノバルビトン(phenobarbitone)、プレドニゾロン(prednisolone)、プレドニゾン(prednisone)、プリマドン(primadone)、レセルピン(reserpine)、ロムグリゾン(romglizone)、サリチル酸(salicylic acid)、スピラノラクトン(spiranolactone)、スルファベンズアミド(sulphabenzamide)、スルファジアマジン(sulphadiamadine)、スルファメトキシジアジン(sulphamethoxydiazine)、スルファメラジン(sulphamerazine)、スクシニルスルファチアゾール(succinylsulphathiazole)、スルファメチゾール(sulphamethizole)、スルファメトキサゾール(sulphamethoxazole)、スルファチアゾール(sulphathiazole)、スルフィソオキサゾール(sulphisoxazole)、テストステロン(testosterone)、トラゾリン(tolazoline)、トルブタミド(tolbutamide)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメタプリム(trimethaprim)およびその他の非水溶性薬剤が包含されるがそれらに限定されるものではない。
固体薬剤分散物の形成に有用な適切な担体ポリマーにはポリビニルピロリドン(PVP)、高分子量ポリエチレングリコール(PEC)、尿素、クエン酸、酢酸ビニルコポリマー、Eudragit▲R▼アクリルポリマー、コハク酸、糖およびそれらの混合物が包含されるが、それらに限定されるものではない。選択する担体は、自明のことではあるが、分散されるべき薬剤に依存するが、一般的に、選択される担体は薬理学的に不活性でありかつ固体状態の薬剤と化学的に相容性があるものでなければならない。それらは強い会合定数を有する高度に結合した複合体を形成してはならず、また極めて重要なこととして、固有の迅速溶解特性をもって自由水溶性であるべきである。
好ましくは、大抵の分散物において選択される担体はモノマー単位のポリマー(C6H9NO)nであって、水にも有機溶媒にも可溶である自由流動性の不定形粉末であるポリビニルピロリドン(PVP)である。それは事実上吸湿性であり、また広い範囲の親水性および疎水性樹脂と相容性がある。もう一つの好ましい担体は、一般式(HOCH2(CH2OCH2))nCH2OHで示されるエチレングリコールの縮合重合体である(PEG)6000などの高分子量ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコール類は一般的に、水溶性または水と混和し得る澄明、無色、無臭の粘稠液乃至ワックス様固体である。
本発明の驚くべきかつ予想外の成果は、長時間を要し費用のかかる方法であるか、あるいは調製され得る薬剤、すなわち熱に不安定な薬剤のタイプを制約する有機溶媒、融合(熱)または両者(溶媒/熱)の使用を必要とせずに前記非水溶性薬剤と担体より成る薬学的固体分散物を創製することである。驚くべきことに、それら二成分を混合する際に可塑剤/可溶化剤を添加すると、分散物形成を容易にする化学的環境が得られることが見出された。
本発明の実施に有用な適切な可塑剤/可溶化剤には低分子量ポリエチレングリコール類例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400およびPEG 600などが包含される。その他の適切な可塑剤にはプロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、および糖アルコール例えばソルビトール、マンニトール、およびそれらの混合物が包含される。所望により、調製物内の湿潤性を容易にするためにTween 80などの界面活性剤を添加してもよい。
対象とする非水溶性薬剤はまず担体と、重量%基準でそれぞれ約1:9〜約5:1の薬剤/担体比で適切なミキサーを用いてブレンドする。好ましくは、薬剤/担体比はそれぞれ約3:1〜約1:3である。次にそのブレンドを流動床造粒機(granulator)に移し、そしてPEG 400などの可塑剤を、必要に応じTween 80などの界面活性剤と共に水に溶解する
その他の適切な界面活性剤にはTween 20および60、Span 20、Span 40、プルロニック(Pluronic)類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、モノグリセライド類、ポリオキシエチレン酸類、ポリオキシエチレンアルコール類およびそれらの混合物が包含される。両成分を十分溶解したら、その溶液を特定条件下に流動床造粒機中の粉末ブレンドに噴霧する。得られた造粒物を容器に移し、そして少なくとも一つの、好ましくは二つ以上の加熱ゾーンを有するツインスクリュー押出機などの強力ミキサーに給送する。次にその混合物をその薬剤の熱安定性に応じた適切な温度で押し出して固体分散物を押出物として回収し、それを次いで粉砕用ドラムに移す。薬学的固体分散物を次いで粉砕して粉塊にしそして更に錠剤またはカプセル剤型として調製するが、それは所望により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムでコーティングしてもよい。
以下に実施例を挙げて、本発明のいくつかの特定例をより詳細に説明し、教示する。それらは例示に過ぎず、また後述する請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲を限定するものと解されるべきでないことに留意しなければならない。
実施例 1
化学名が(+)5−〔4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イルメトキシ)−ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオンであるロムグリゾンは非インスリン依存性真性糖尿病の治療のために開発されつつある新しいインスリン感作薬である。この薬剤の化学構造は次のとおりである:
この薬剤は実際上非水溶性である。その溶解度は水性媒体のpHが増加するにつれてわずかに増加する。動物モデルを含む生体内試験は、該薬剤をもとの結晶形態で投与した場合のバイオアベイラビリティーが低いことを示した。これに対し、ポリビニルピロリドン(PVP)中の薬剤の等価の固体分散物を投与すると、該薬剤のバイオアベイラビリティーは顕著に向上する。
ロムグリゾン(500g)およびポリビニルピロリドン(PVP)(300g)をP−Kブレンダー(Make,Model)内で8分間ブレンドし、次いで流動床造粒機に移した。同時にTween 80(30g)などの界面活性剤をポリエチレングリコール400(75g)と共に完全に溶解するのに十分な量の水に溶解した。次に、そのTween/PEG/H2O溶液をRoto-Glatt GPCG-5流動床造粒機中、36〜40℃で薬剤/PVPブレンドに該溶液が用い尽くされるまで噴霧した。次に、生成造粒物をそれぞれ125℃、125℃、125℃および115℃に設定された四つの加熱ゾーンを有するツインスクリュー押出機内に給送した。その固体分散物を5,000p.s.iを超えないヘッド圧および5g/秒の速度で押出し、そしてシリカゲルなどの乾燥剤を含有するドラム内に集める。次に集めた押出物をFitzmillなどの標準ミルを用いて処理してロムグリゾン固体分散物の微粉末塊を生産した。
実施例 2
下記の材料および割合を用いて、実施例1に記載の手順に従ってロムグリゾンを含んで成る薬学的固体分散物のバッチを作った。示された数値は単一錠剤中の成分量である。
ロムグリゾン 200.00mg
ポリビニルピロリドン 120.00mg
Tween 80 NF 12.00mg
ポリエチレングリコール 400 NF 30.00mg
精製 H2O USP 42.60mg
実施例 3
実施例2の薬学的固体分散物を更に、まず約362.0gのミル処理した材料を10.00mgのCab-O-Silと十分混合することにより錠剤芯体(コア)に加工した。次に得られた混合物をP−Kブレンダー内に充填し、次いで次の材料を添加した。
タルク USP 4.00mg
微晶質セルロース NF 29.00mg
低度置換ヒドロキシプロピルセルロース
(L-HPC) 120.00mg
それら材料を約10分間転動によりブレンドした後、ブレンドの一部をプラスチック袋にいれた。その袋の内容物にステアリン酸マグネシウム(5.00g)を添加し、そして成分を十分に混合した。その混合物を次いでNo.30米国標準メッシュスクリーンを通過させ、そして主ブレンドに添加した。その混合物を再び更に3分間転動によりブレンドした。その最終ブレンドを当該技術分野に知られる標準カプセル状平(plain)パンチを用いて錠剤形態に圧縮した。その打錠固体分散物は、所望により、標準なべ(pan)型被覆装置を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングしてもよい。
Claims (8)
- a)有機溶媒の不存在下で難水溶性薬剤を担体とブレンドして薬剤/担体混合物を作り;
b)界面活性剤および分子量が200〜600の低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、糖アルコールおよびそれらの混合物より成る群より選択される可塑剤/可溶化剤を水に溶解して界面活性剤−可塑剤/可溶化剤溶液を作り;
c)その界面活性剤−可塑剤/可溶化剤溶液を流動床造粒機内で前記薬剤/担体混合物に噴霧して造粒物を作り;
d)その造粒物を押し出して押し出し物を作り;そして
e)その押し出し物を粉末塊に粉砕する
ことより成る難水溶性薬剤の固体分散物の製造方法。 - 前記薬剤がアセトヘキサミド、アジャマリン、アミロバルビトン、ベンドロフルオジド、ベンズブロマロン、ベンゾナテート、ベンジル安息香酸、ベタメタゾン、クロラムフェニコール、クロルプロパミド、クロルタリドン、クロフィブラート、コルチコステロイド類、ジアゼパム、ジクメロール、ジギトキシン、ジヒドロキシプロピルテオフィリン、麦角アルカロイド、エトトイン、フルセミド、グルテチミド、グリセオフルビン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキノン、ヒドロキシアルキル−キサンチン、インドメタシン、塩酸イソクスプリン、ケトプロフェン、ケリン、メプロバメート、ナビロン、ニコタインアミド、ニフェジピン、ニトロフラントイン、ノバルギン、ニスタチン、パパベリン、パラセタモール、フェニルブタゾン、フェノバルビトン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プリマドン、レセルピン、ロムグリゾン、サリチル酸、スピラノラクトン、スルファベンズアミド、スルファジアマジン、スルファメトキシジアジン、スルファメラジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、スルフィソオキサゾール、テストステロン、トラゾリン、トルブタミド、トリフルオペラジン、トリメタプリムおよびそれらの混合物より成る群より選択される請求項1記載の方法。
- 前記担体がポリビニルピロリドン、高分子量ポリエチレングリコール、尿素、クエン酸、酢酸ビニルコポリマー、アクリルポリマー、コハク酸、糖およびそれらの混合物より成る群より選択される請求項2記載の方法。
- 前記界面活性剤がポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、モノジグリセライド、ポリオキシエチレン酸ポリオキシエチレンアルコールおよびそれらの混合物より成る群より選択される請求項3記載の方法。
- 前記造粒物が前記薬剤の分解点より低い温度で押し出される請求項4記載の方法。
- 前記薬剤および担体を重量%基準でそれぞれ1:9〜5:1の割合で混合する請求項5記載の方法。
- 前記薬剤および担体を重量%基準でそれぞれ3:1〜1:3の割合で混合する請求項6記載の方法。
- 前記押し出しが2g/秒〜7g/秒の速度で行われる請求項1記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80965691A | 1991-12-18 | 1991-12-18 | |
US809,656 | 1991-12-18 | ||
PCT/US1992/009989 WO1993011749A1 (en) | 1991-12-18 | 1992-11-18 | A process for the preparation of a solid dispersion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07504162A JPH07504162A (ja) | 1995-05-11 |
JP3722293B2 true JP3722293B2 (ja) | 2005-11-30 |
Family
ID=25201894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51091293A Expired - Fee Related JP3722293B2 (ja) | 1991-12-18 | 1992-11-18 | 新規な薬学的固体分散物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6677362B1 (ja) |
EP (1) | EP0617612B1 (ja) |
JP (1) | JP3722293B2 (ja) |
AT (1) | ATE157864T1 (ja) |
AU (1) | AU671811B2 (ja) |
CA (1) | CA2124821C (ja) |
DE (1) | DE69222182T2 (ja) |
DK (1) | DK0617612T3 (ja) |
ES (1) | ES2109377T3 (ja) |
GR (1) | GR3025501T3 (ja) |
IL (1) | IL104179A (ja) |
MX (1) | MX9207390A (ja) |
NZ (1) | NZ245483A (ja) |
PT (1) | PT101132B (ja) |
SG (1) | SG43179A1 (ja) |
WO (1) | WO1993011749A1 (ja) |
ZA (1) | ZA929789B (ja) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE159426T1 (de) * | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
EP0617612B1 (en) | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
EP0729748B1 (en) * | 1993-11-18 | 2003-02-26 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Process for producing stable medicinal composition |
SE9502244D0 (sv) * | 1995-06-20 | 1995-06-20 | Bioglan Ab | A composition and a process for the preparation thereof |
AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
ES2325046T3 (es) | 1996-06-26 | 2009-08-24 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente. |
AU3483497A (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-21 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
CA2214895C (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
US6376542B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-04-23 | Bissell Homecare, Inc. | Aqueous miticide compositions containing benzyl benzoate |
US6107341A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-22 | Bissell Homecare, Inc. | Aqueous miticide containing benzyl benzoate |
WO1999032118A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
DE19913606A1 (de) | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen |
DE19916383A1 (de) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff |
JP2003500439A (ja) * | 1999-05-28 | 2003-01-07 | アボット・ラボラトリーズ | 脂質調節剤を含む新規調合物 |
DE19929361A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
DE10000792A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Bernhard C Lippold | Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
DE60233874D1 (de) | 2001-06-22 | 2009-11-12 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
ATE480226T1 (de) | 2001-06-22 | 2010-09-15 | Bend Res Inc | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend schwer lösliche und säureempfindliche arzneistoffe und neutralisierte anionische polymere |
BR0307344A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-14 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica |
MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
GB0205253D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
JP2005526083A (ja) * | 2002-03-14 | 2005-09-02 | ワトソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロゲステロンの経口薬物送達システム |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
EA009024B1 (ru) * | 2002-06-25 | 2007-10-26 | АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи | Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты) |
US20050181032A1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-18 | Acrux Dds Pty Ltd. | Metastable pharmaceutical compositions |
WO2004069180A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
WO2004069138A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical formulation |
ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
CN100434133C (zh) * | 2003-04-29 | 2008-11-19 | 欧加农股份有限公司 | 反溶剂凝固方法 |
PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
US8273371B2 (en) | 2003-06-27 | 2012-09-25 | Johan Adriaan Martens | Crystalline mesoporous oxide based materials useful for the fixation and controlled release of drugs |
GB0315012D0 (en) * | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Leuven K U Res & Dev | Zeotiles |
WO2005011635A2 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
KR20060085686A (ko) | 2003-10-10 | 2006-07-27 | 라이프사이클 파마 에이/에스 | 피브레이트를 포함하는 고형 제제 |
ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
KR100629771B1 (ko) * | 2004-01-27 | 2006-09-28 | 씨제이 주식회사 | 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법 |
US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
EP1871346A4 (en) * | 2005-04-20 | 2012-07-18 | Ctc Bio Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH FREE BASE FROM SIBUTRAMIN AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
DE102005023803A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Blends aus Polyvinylpyrrolidonen und ethoxilierten Fettsäurederivaten |
KR20070025070A (ko) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | 주식회사 대웅제약 | 시부트라민 및 계면활성제를 함유하는 고체분산체 및 그의제조방법 |
GB0612695D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Gent | Process for preparing a solid dosage form |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
WO2008064259A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Biokey, Inc. | Solid dispersion composition comprising fluvastatin |
US20100016449A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations with Improved Bioavailability |
WO2009087410A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical dosage form |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
EP2273983B1 (en) | 2008-05-09 | 2016-07-20 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
PL2456427T3 (pl) | 2009-07-22 | 2015-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu |
PL2456424T3 (pl) | 2009-07-22 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania |
PE20121185A1 (es) * | 2009-10-27 | 2012-09-15 | Lupin Ltd | Dispersion solida de rifaximina |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
MX2013002293A (es) | 2010-09-02 | 2013-05-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico. |
US9387281B2 (en) | 2010-10-20 | 2016-07-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Pendant hydrophile bearing biodegradable compositions and related devices |
CA2811805A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Abbvie Inc. | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
PE20141638A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-11-22 | Gruenenthal Chemie | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
WO2013030789A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
EA201401139A1 (ru) | 2012-04-18 | 2015-03-31 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
KR102191562B1 (ko) * | 2012-11-07 | 2020-12-15 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법 |
JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 1個または複数の粒子を含有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
EP3227299B1 (en) | 2014-12-04 | 2021-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulation inhibiting effects of low acid environment |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
CN113616599B (zh) * | 2021-09-10 | 2022-11-18 | 宁夏医科大学 | 一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1983000091A1 (en) * | 1981-07-08 | 1983-01-20 | Keith, Alec, Dell | Polymeric diffusion matrix containing 5-ad(3,4-dimethoxyphenethyl)methylaminobd-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile |
JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US4980378A (en) * | 1988-06-01 | 1990-12-25 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
DE3839825A1 (de) * | 1988-11-25 | 1990-06-13 | Henning Berlin Gmbh | Feststoffdispersionen enthaltend oxipurinol und/oder seine alkali- oder erdalkalisalze |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
ATE159426T1 (de) | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
EP0617612B1 (en) | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
-
1992
- 1992-11-18 EP EP92925333A patent/EP0617612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 AU AU31426/93A patent/AU671811B2/en not_active Ceased
- 1992-11-18 WO PCT/US1992/009989 patent/WO1993011749A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-18 AT AT92925333T patent/ATE157864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 ES ES92925333T patent/ES2109377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 JP JP51091293A patent/JP3722293B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-18 DK DK92925333.4T patent/DK0617612T3/da active
- 1992-11-18 CA CA002124821A patent/CA2124821C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-18 DE DE69222182T patent/DE69222182T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-18 SG SG1996004974A patent/SG43179A1/en unknown
- 1992-12-16 PT PT101132A patent/PT101132B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 NZ NZ245483A patent/NZ245483A/en unknown
- 1992-12-17 ZA ZA929789A patent/ZA929789B/xx unknown
- 1992-12-17 MX MX9207390A patent/MX9207390A/es unknown
- 1992-12-18 IL IL104179A patent/IL104179A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-28 US US08/218,495 patent/US6677362B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403150T patent/GR3025501T3/el unknown
-
2001
- 2001-06-14 US US09/881,366 patent/US20010044409A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-12-03 US US10/726,780 patent/US20040110694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3142693A (en) | 1993-07-19 |
US20040110694A1 (en) | 2004-06-10 |
GR3025501T3 (en) | 1998-02-27 |
NZ245483A (en) | 1995-12-21 |
US20010044409A1 (en) | 2001-11-22 |
PT101132B (pt) | 2000-02-29 |
DK0617612T3 (da) | 1998-04-14 |
AU671811B2 (en) | 1996-09-12 |
DE69222182D1 (de) | 1997-10-16 |
US6677362B1 (en) | 2004-01-13 |
EP0617612B1 (en) | 1997-09-10 |
ATE157864T1 (de) | 1997-09-15 |
SG43179A1 (en) | 1997-10-17 |
IL104179A (en) | 1997-11-20 |
ZA929789B (en) | 1993-06-23 |
ES2109377T3 (es) | 1998-01-16 |
CA2124821A1 (en) | 1993-06-24 |
JPH07504162A (ja) | 1995-05-11 |
IL104179A0 (en) | 1993-05-13 |
PT101132A (pt) | 1994-03-31 |
WO1993011749A1 (en) | 1993-06-24 |
DE69222182T2 (de) | 1998-02-26 |
EP0617612A1 (en) | 1994-10-05 |
CA2124821C (en) | 2003-10-07 |
MX9207390A (es) | 1993-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3722293B2 (ja) | 新規な薬学的固体分散物 | |
CA2292586C (en) | Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion | |
US8349366B2 (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
EP2258344B1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising a ritonavir and lopinavir solid dispersion | |
US6599528B1 (en) | Mechanically stable pharmaceutical presentations form containing liquid or semisolid surface-active substances | |
JP6522853B2 (ja) | Somcl−9112固体分散体、その製造方法およびそれを含むsomcl−9112固体製剤 | |
KR20090042961A (ko) | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 | |
AU2017262586B2 (en) | Improved drug formulations | |
JPS63165318A (ja) | 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法 | |
EP1289560A1 (en) | Novel solid dispersion compositions | |
JP4926319B2 (ja) | 固体医薬剤形のための粉末形態の可溶化賦形剤 | |
JPS61227524A (ja) | プラゾシン製剤及びその製法 | |
JPWO2008120724A1 (ja) | 固体分散体製剤 | |
JP2004500343A (ja) | 医薬製剤 | |
MXPA99011317A (en) | Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion | |
Verma et al. | Available Online Through Review Article www. ijptonline. com |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20031202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040302 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050406 |
|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20050307 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050509 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050908 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |