CN100434133C - 反溶剂凝固方法 - Google Patents

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CN100434133C CNB2004800113339A CN200480011333A CN100434133C CN 100434133 C CN100434133 C CN 100434133C CN B2004800113339 A CNB2004800113339 A CN B2004800113339A CN 200480011333 A CN200480011333 A CN 200480011333A CN 100434133 C CN100434133 C CN 100434133C
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Abstract

本发明涉及一种反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种待凝固的有机或无机化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种待凝固的有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物。

Description

反溶剂凝固方法
技术领域
本发明涉及一种使用新的反溶剂凝固技术来凝固无机或有机化合物的方法。
背景技术
在工业中，凝固是提纯无机或有机组合物的常用技术，因为一般来讲，凝固比其它分离方法要求更低的能量。为了进行凝固，大多数的工业应用涉及通过直接或间接冷却化合物的溶液和/或通过蒸发部分溶剂而从所述溶液中凝固化合物。例如，工业上由将盐的天然来源溶于水中制得的水溶液生产许多无机盐。通常通过蒸发水而使盐从水溶液中结晶以获得该盐，该方法通常伴随使用多效蒸发器或蒸气再压缩蒸发器。然而，这类蒸发方法是高度耗能。如果可以不通过蒸发水而完成盐从水中的分离，则可以节约大量能量。
另一种凝固无机或有机组合物的方法是通过反溶剂凝固方法。在反溶剂方法中，待凝固的化合物通过将反溶剂加入含有所述化合物的溶剂中来获得，反之亦然。通过这种方法引发了化合物的凝固。然后，需要的话，所得化合物可从反应混合物中过滤。当该化合物以晶体沉淀出来时，该方法通常指反溶剂结晶。特别是对于无机盐的生产，对于通常采用的蒸发结晶方法而言，反溶剂结晶可以是能量节约型的选择。然而，该反溶剂方法的普遍缺点是：由于涉及到高度过饱和，杂质倾向于与产物一起沉淀出来。还有，在现有技术的反溶剂结晶中，经常观察到形成附聚物或发生形态学上的不稳定性，因为这些增长形式对母液的夹带敏感。在附聚物内，空隙中将充满母液。因此，通常需要额外的洗涤步骤或再结晶以得到具有所需纯度的产物。
传统反溶剂方法的另一个缺点在于：由于容器的几何形状以及加入反溶剂的速度和位置，所得产物的粒度可在较大范围内变化。例如，当按比例扩大该方法的规模时，或者当改变工艺设定时，由于工艺条件改变而可得到不同的产物。特别是对于工业规模上的方法，该反溶剂方法因缺乏再现性和稳健性而成问题。
对于许多工业应用，凝固化合物的粒度很重要，因为其尤其影响化合物的溶解速率和储存稳定性。因此，试图控制化合物的最终粒度已经成为许多研究课题的主题。该问题在药品开发领域中特别重要。当想要获得药学上可接受的产品时，例如对于最终剂量形式中的含量均一度方面以及在固体剂量形式的溶解速率方面，粒度分布很重要。例如，如果粒度太大，则在低剂量剂量形式中可能难以获得良好的均一度。此外，大的粒度可能使药物化合物难以加工成药物最终产品。例如，粒度还影响在制片前进行的混合工艺中的分离的难易程度。
出于相同的原因，粒度的可控制性也是重要的。例如，药物化合物粒度在较大范围内变化可能导致不能充分控制药物最终产品中的药物化合物的浓度。此外，药物化合物粒度在较大范围内变化或大粒度可能需要额外的超微粉化或研磨步骤。
通常优选以结晶形式制备药物化合物颗粒。如果以结晶形式制备该药物化合物，则其纯度、晶粒大小分布以及晶体的多晶型物也很重要。例如，晶体结构的差别可导致物化参数如稳定性、溶解速率、熔点、分析数据等的差别，这些物化参数通常受到多晶型化合物的晶型的强烈影响。
在反溶剂结晶中经常用到的方法是所谓的准乳液溶剂扩散(QESD)方法。这例如描述在J.Texter的“Organic Particle Precipitation(有机颗粒沉淀)”(表面活性剂体系中的反应与合成(Marcel Dekker 2001)，第577-607页)中。在QESD方法中，在反溶剂中产生含有溶解的结晶物质的溶剂液滴。通常而言，由高剪切方法产生液滴，该方法是混合领域中熟知的技术。一旦形成这些液滴，反溶剂就扩散到这些液滴中，导致晶体的沉淀，即溶剂和反溶剂需要分别从液滴中扩散出来和扩散到液滴中。形成的晶体分散在反溶剂和(从原来的液滴中扩散出来的)溶剂的混合物中。需要的话，可以向反溶剂和/或溶剂中加入乳化剂(或乳化剂的混合物)以助于稳定液滴。然而，该方法的关键在于在反溶剂作为连续相的地方形成液滴。这例如由M.Nocent等人在J.of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，第90卷，第10期，2001年10月，第1620页中所述。在QESD方法中，由于采用混合能量来控制液滴的大小，因而试图通过调节采用的混合能量以实现对最终晶体大小的控制。同时，液滴大小受到溶剂和反溶剂之间的物理相互作用的控制，因为这是由例如表面张力控制的。然而，由于在QESD方法中同时发生乳化和反溶剂结晶，从而使凝固的化合物的粒度分布很难控制。
WO 90/03782描述了生产细碎的结晶或无定形固体粉末的方法。所述方法包括在液体载体溶剂中溶解固体以形成注射溶液并将此溶液加入压缩液化或超临界的气体气氛中的步骤，所述气体基本上是待以固体进行超微粉化或细分的固体的反溶剂或非溶剂。
H.Kroeber等人在15th International Symposium on IndustrialCrystallisation(第15届工业结晶国际研讨会)，第15届，Sorrento，意大利，2002年9月中描述了一种通过用压缩液体反溶剂进行沉淀以制备细粒的方法。例如，由喷嘴将酒石酸在丙酮、乙醇和甲醇/乙醇混合物中的液体溶液喷到用作反溶剂的超临界二氧化碳中。
F.Espitalier等人在12th Symposium on Industrial Crystallisation(第12届工业结晶研讨会)，1993年9月，第1卷，第25-31页中描述了一种方法，其中在高温下将药溶解在溶剂中并在较低的温度下经由各种直径的毛细管将其引入非溶剂中。
WO 00/38811描述了一种用于制备结晶颗粒的方法，该方法包括在超声放射存在下混合某物质在液体溶剂中的流动溶剂溶液和所述物质的流动液体反溶剂。
然而，已知这些现有技术的反溶剂方法很难控制，其难以按比例扩大到较大体积规模和/或难以实现粒度的稳健控制。
出于上述原因，需要改进的反溶剂方法，其能耗低于传统的蒸发方法并且提供具有所需质量和大小的凝固化合物。此外，需要可以控制粒度分布的改进的反溶剂结晶方法。
意想不到的是，现在我们发现通过使用膜将反溶剂计量加入含有溶解的有机或无机化合物的液体介质中，反之亦然，得到了改进的反溶剂凝固方法。具体来讲，通过使用膜作为精确计量加入装置，得到了受控的凝固方法，优选结晶方法，产生了包含含有所述有机或无机化合物的固体颗粒的组合物，所述颗粒通常不发生附聚并且具有改进的质量(例如改进的保存期)。此外，采用本发明方法优选得到较高的产物产率以及较少的不合格品。换句话讲，本发明的反溶剂凝固方法包括对(起始)原料和/或溶剂的更有效利用，并因此与传统的蒸发方法或反溶剂方法相比可以实现能耗的降低。此外，该方法可容易地按比例扩大到较大体积规模并能够实现对粒度的稳健控制。
在乳液技术的较远领域中已知使用膜。例如R.Williams等人在Chemical Engineering Research and Design(A部分)(化学工程研究与设计)，第76卷，1998年，第894-901页和902-910页中描述了使用横向流动膜进行受控的乳液生产。通过由多孔膜来破坏连续相而生产乳液。然后，通过连续相的横向流动将膜的另一侧表面上形成的液滴冲走。
E.Curcio等人在Ind.Eng.Chem.Res.(工业与工程化学研究)2001，第40卷，第2679-2684页中描述了在蒸馏结晶方法中使用膜。其中所谓的膜蒸馏技术与蒸馏结晶方法结合。更准确来讲，微孔疏水膜在一侧与热进料接触，而在另一侧与冷凝溶液接触。在膜的两层中都建立了气-液平衡，产生了蒸汽压梯度。在膜组件内发生溶剂的蒸发，在该膜组件内流动溶液处于过饱和条件以下，但是结晶步骤在单独的槽中进行。
另外，J.Zhiquian等人在其文章“用膜反应器合成纳米BaSO4颗粒：操作参数对颗粒的影响”，Journal of Membrane Sicence(膜科学杂志)，第209卷，2002，第153-161页中以及“用膜反应器合成纳米BaSO4和CaCO3颗粒：添加剂对颗粒的影响”，Journal of Colloid and Interface Science (胶体与界面科学杂志)，第266卷，2003，第322-327页中描述了通过将Na2SO4溶液通过膜加入BaCl2溶液中而制备BaSO4颗粒的方法。所需的化合物仅在上述两种溶液合并并反应之后形成。此外，在第二篇文章中研究了非常少的添加剂如乙醇、丙酮和乙酸对颗粒形态的影响。例如，在至多0.1713mol/L乙醇存在下制备颗粒。其中提到这些添加剂可以吸附在颗粒表面上的阶梯处和扭接处，从而抑制颗粒的增长。由于该添加剂的浓度低，其既不能作为溶剂也不能作为反溶剂。
发明简述
相应地，本发明提供一种反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种溶解的有机或无机化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物。
意想不到地发现，通过使用膜作为精确计量加入装置，可以实现含有至少一种溶解的化合物的液体介质与一种或多种反溶剂的有效微量混合。通过这种方式，可以避免过饱和的局部变化，该变化在传统的反溶剂凝固中通常导致固体的不受控沉淀和强附聚颗粒的形成。因此，使用本发明凝固方法不会形成附聚固体颗粒或形成显著少的附聚固体颗粒。
附图说明
图1显示根据实施例1所述程序得到的氯化钠晶体的SEM照片。
图2A显示根据实施例2所述程序得到的3-酮-去氧孕烯晶体的SEM照片，而图2B显示根据对比例3所述程序得到的3-酮-去氧孕烯(3-ketodesogestrel)晶体的SEM照片。
发明详述
本发明方法是一种新的反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种溶解的有机或无机化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种溶解的有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物。通过使用膜作为精确计量加入装置，可以实现反溶剂与含有待凝固化合物的液体介质的有效微量混合，同时形成溶液或在较不优选的实施方案中形成乳液，化合物将从该溶液或乳液中凝固，优选从其中结晶形成固体颗粒，优选形成结晶颗粒。
由于所述的受控混合，本发明方法产生更加受控的凝固条件，例如由于对流体动力学、温度和(局部)浓度的更好控制。当凝固为结晶时，与传统结晶技术相比，可以得到包含具有更均匀的形态、更高的纯度和更小的磨耗的结晶颗粒的组合物，同时本发明方法比传统方法更灵活。
适合由本发明方法凝固的化合物例如可以为有机化合物，如药物化学品或工业化学品，或者为无机化合物，如碱金属盐或碱土金属盐或多相催化剂或催化剂中间体或催化剂添加剂。优选的是，有机或无机化合物选自过渡金属化合物、过渡金属盐、碱金属盐、碱土金属盐、螯合化合物、脂肪酸蛋白质、纤维素衍生物、表面活性剂、硅酸盐、氯酸盐、羧酸的碱金属盐或碱土金属盐、糖类、氨基酸和色素。本发明凝固方法可用于制备包含含有有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物，其中所述固体颗粒为无定形的或结晶的。无定形颗粒是不具有晶体结构的颗粒(见Webster的3rdNew International Dictionary，Merriam-Webster Inc.，1993，第72页)，而结晶颗粒是固体物质的沉淀物，其中各个分子以规则的方式在结晶微区内有序排列。这些产生的颗粒由晶体或晶体片断组成。这些晶体可以是单一晶型的，即仅由一种(多)晶型组成，或为同晶混合物(见Webster的3rd NewInternational Dictionary，Merriam-Webster Inc.，1993，第72页)，即包含多于一种(多)晶型。在后者中，晶体中的几种多晶型物可以被无定形区域分隔。在优选的实施方案中，晶体是单一晶型的，即它们仅由一种(多)晶型组成。
在一个优选的实施方案中，待使用本发明反溶剂方法进行凝固的有机和/或无机化合物是药物化合物。“药物化合物”指的是可用于通过外科或治疗方法治疗人体或动物体或者用于对人体或动物体进行的诊断方法中的化合物，该化合物包括用于预防性治疗的化合物和用于避孕的化合物。在一个进一步的实施方案中，这些药物化合物的中间体也认为是药物化合物。通常而言，药物化合物需要相关授权机构的授权，然后才能在特定国家作为药品上市。
该药物化合物例如可以以游离碱、其相应的酯或其药学上可接受的盐存在。药学上可接受的盐的实例包括例如马来酸盐、氯化或溴化盐、乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或丙酸盐。在优选的实施方案中，该药物化合物选自甾类激素，如替勃龙((7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-降-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮)，孕酮(孕-4-烯-3，20-二酮)，去氧孕烯((17α)-13-乙基-11-亚甲基-18，19-二降-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和3-酮-去氧孕烯(依托孕烯或(17α)-17-羟基-13-乙基-11-亚甲基-18，19-二降-孕-4-烯-20-炔-3-酮)。
优选的是，通过本发明方法制备的固体颗粒包含至少一种药物化合物，但它们可包含两种或更多种药物化合物或一种或多种药物化合物与其它非药物活性化合物的结合。在一个实施方案中，该固体颗粒基本上只由一种药物化合物的颗粒组成。在另一个实施方案中，该固体颗粒包含两种或更多种化合物的混合物，其中优选至少一种为药物化合物。在进一步的实施方案中，该固体颗粒包含两种或更多种药物化合物的混合物。
本说明书中使用的术语“反溶剂”是指化学组成不同于本发明方法采用的液体介质并且在20℃下与所述含有待凝固的溶解化合物的液体介质以1∶1mol％的比率混合后将降低所述化合物的溶解度从而使溶解化合物在混合后的24小时内、优选12小时内、更优选1小时内、进一步更优选在15分钟内、最优选2分钟内有至少5重量％，优选至少15重量％、最优选至少25重量％发生凝固的任何液体、超临界组合物或气体组合物。优选反溶剂是液体组合物。
为了通过使用液体组合物实现这个目的，化合物在反溶剂中的溶解度优选显著低于在液体介质中的溶解度。优选的是，在20℃的温度下，所述化合物在反溶剂中的饱和溶液中溶解的化合物量比所述化合物在采用的液体介质中的饱和溶液中溶解的化合物量低至少10重量％。优选的是，溶解的化合物的量比所述化合物在采用的液体介质中的饱和溶液中溶解的量低至少30重量％，最优选低至少50重量％。另外，在液体介质、待凝固的化合物和反溶剂的混合物中存在反溶剂优选降低所述化合物在所述混合物中的溶解度，其降低程度使得：即使在将反溶剂加入液体介质后并校正了所得混合物的增加体积后，溶解在所述混合物中的待凝固化合物的总量也低于在加入反溶剂前溶解在液体介质中的所述化合物的量。这可以通过下列非限制性的实例进行说明：将100g化合物溶解在1000g液体介质中。向此溶液中加入1000g反溶剂。如果包含反溶剂和液体介质的所得混合物中的溶解度例如为25g/1000g所述混合物，则有50g化合物将凝固。如果化合物在液体介质和反溶剂的所述混合物中的溶解度为50g/1000g，则没有溶质凝固，因为液体介质的总量(2000g)将足以溶解100g化合物。
应当注意，为了实际操作的目的，采用气体或超临界反溶剂或优选液体溶剂，在20℃下将10mol％的该反溶剂(基于液体介质中的溶剂量)加入含有待凝固化合物的液体介质中后，在20℃下所述化合物在所得液体混合物中的溶解度比在单独的液体介质中的溶解度低至少50％。
可溶解在液体介质/反溶剂混合物中的待凝固化合物的量不能使用纯液体介质和纯反溶剂中的溶解度来预测。正如本领域的技术人员已知的那样，这可以使用含有不同液体介质/反溶剂比率的液体介质/反溶剂混合物进行实验确定。这些实验的结果可用于确定该液体介质/反溶剂产生最高产率的比率。
优选的是，本发明方法中使用的反溶剂是环境上无害的、易燃的、非爆炸性的、无毒的、无气味的、无腐蚀性的、化学稳定的、易于处理的、易于获得且/或便宜的。反溶剂的选择对产品质量以及整个工艺经济性很重要。发现由于改进的化学理解，使用化学计算工具COSMOTHERM
Figure C20048001133300111
来计算待凝固化合物-溶剂体系的化学势将使选择合适的反溶剂变得更容易。优选的反溶剂包括醇、酮、羧酸、酯、醚、烷烃、水、胺、(食品级)季铵盐、离子型液体、气体二氧化碳和超临界液体。特别优选的反溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、己烷、戊烷、聚乙二醇、胆碱盐酸盐，离子型液体包括EDTA的(金属)配合物、铁-葡糖酸盐-蔗糖配合物。
本发明方法中采用的液体介质可以在与一种或多种反溶剂混合后形成单相或两相体系。然而，优选液体介质/反溶剂混合物是单相体系。所述液体介质包括至少一种待凝固的有机或无机化合物和至少一种所述化合物的溶剂。该液体介质可含有两种或更多种溶剂，但优选只含有一种溶剂。该溶剂优选是待凝固化合物在其中至少溶解到合理程度的液体。在优选的实施方案中，液体介质中待凝固化合物的浓度为至少0.1g/L，更优选至少0.2g/L，进一步更优选至少1g/L。然而，在液体介质中化合物的最佳浓度尤其取决于所用反溶剂、待凝固的化合物的性质、固体组合物的所需纯度并且在结晶组合物的情况下还取决于晶体大小。
例如，如果在20℃下化合物在本发明方法采用的液体介质中的饱和浓度在大约0.1g/L到大约1g/L之间，优选的是，化合物在液体介质中的浓度为饱和浓度的70-100重量％，更优选95-100重量％。对于在20℃下在液体介质中的溶解度在大约1g/L到大约50g/L之间的化合物，优选使用饱和浓度的50-100重量％，优选75-99.8重量％，最优选90-99重量％的浓度。对于在20℃下在溶剂中的饱和浓度为大约50g/L或更高的化合物，优选化合物在液体介质中的浓度为30-100重量％，更优选50-99重量％。
应当注意，在将含有待凝固化合物的液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂的实施方案中，优选待凝固的化合物以饱和浓度的至多99重量％的浓度溶解在液体介质中，以避免堵塞膜的危险。
液体介质还可以另外含有传统的添加剂，如表面活性剂、晶体生长抑制剂、改变晶体形态的添加剂、改变晶型(即晶格类型)的添加剂和/或避免颗粒聚集的添加剂。
如果液体介质与本发明方法采用的一种或多种反溶剂形成两相体系，则优选形成乳液或乳液状混合物，其中一种或多种反溶剂形成连续相，而含有待凝固化合物的液体介质的液滴形成分散相。在此实施方案中还优选的是，将乳化剂加入到反溶剂和/或液体介质中，以稳定形成的乳液。为此目的，可以使用任何传统的乳化剂或乳化剂的混合物。
可以使用各种溶剂(即在液体介质中)和反溶剂的结合。在优选的实施方案中，溶剂和反溶剂之间的体积比可以在宽范围内变化。例如，20体积份的溶剂可以和1份反溶剂结合。然而，通过在5∶1至1∶20，或更优选在1∶1至1∶10的范围内选择溶剂体积份数与反溶剂体积份数的比率可有利地降低附聚的危险。
为获得最大产率而优选使用的反溶剂的最佳用量取决于待凝固化合物的凝固性质及其在反溶剂和液体介质中的溶解度。然而，本领域的技术人员通过常规实验可以容易地确定这一点。
在进一步优选的实施方案中，溶剂和反溶剂经选择，使得于20℃下在溶剂的饱和溶液中溶解的化合物与于20℃下在反溶剂的饱和溶液中溶解的化合物的比率在3∶1至1000000∶1的范围内，更优选在50∶1至10000∶1的范围内，最优选在100∶1至1000∶1的范围内。
应当注意，液体介质和/或一种或多种反溶剂可含有一种或多种惰性液体化合物。该惰性化合物通常指非溶剂。该术语指化学组成与本发明方法中采用的溶剂和反溶剂不同的液体介质，其不从所述液体介质中分离，但在引入液体介质中以后不促使化合物的凝固。更准确来讲，当将1000g为可能非溶剂的液体与待凝固化合物在本发明方法中采用的溶剂中的1000g溶液混合时，对于称为非溶剂的所述液体而言，在20℃的温度下，所述化合物在结合的液体介质中的饱和溶液中所溶解的化合物量可能不会比所述化合物在2000g液体介质中的饱和溶液中所溶解的化合物量增加或减少超过10重量％。已经加入到液体介质和/或反溶剂中的非溶剂通常作为载体，例如作为稀释剂。通过使用非溶剂，可以更精细地调节有关流体动力学和浓度方面的凝固条件。
此外，液体介质可含有有限量的一种或多种反溶剂，和/或一种或多种反溶剂含有有限量的用于待凝固化合物的溶剂。可以使用将一种或多种反溶剂加入到液体介质中所形成的混合物和/或将溶剂加入到一种或多种反溶剂中所形成的混合物作为控制所形成颗粒的粒度的方式。更准确来讲，如果存在于反溶剂中的溶剂的量增加，那么结晶的化合物的粒度将减小。然而，绝对粒度取决于所用溶剂和/或反溶剂的类型。此外，由于各种原因，如加入晶种，液体介质和/或反溶剂可含有固体颗粒，并且由于各种原因还可以含有痕量的其它液体。应当注意，液体介质还可以是超临界的。
本说明书中使用的术语“膜”可以指平均孔径为至少0.1nm，优选至少0.2nm，更优选至少0.5nm，最优选至少1nm且平均孔径为至多10mm，优选至多5mm，更优选至多1mm，进一步优选至多50μm，最优选至多25μm的任何传统膜。本说明书中使用的术语“膜”还表示包括例如其它的有孔物体如筛子、死端过滤器或孔板，只要它们包括孔径在0.1nm至10mm之间，更优选0.2至5mm之间，最优选0.5nm至50μm之间的孔即可。此外，术语“膜”还包括稠密的高分子膜，如全蒸发渗透膜和反渗透膜。然而，优选使用选自纳米过滤膜(0.8nm-9nm的孔)、超滤膜(3nm-100nm的孔)、微量过滤膜(50nm-3μm的孔)和颗粒过滤膜(2μm至50μm的孔)的传统膜。
所述膜可具有任何可能的形状。典型的形状是管、纤维、板、片、螺旋环绕体等。优选的是，膜为管状。膜的孔可具有任何类型的形状，例如包括圆形、方形、狭缝形或不规则形状。优选的是，孔为或多或少的圆形。
所述膜优选位于膜组件内部。术语“膜组件”表示位于液体介质的一个或多个入口和反溶剂的一个或多个入口之间的包括一个或多个膜的单元。此外，所述膜组件包括供结合的液体介质用的一个或多个出口。可以通过材料如陶瓷、金属、聚合物等加强膜组件中的膜。此外，所述膜组件可以例如包括任选具有不同孔径的一个或多个膜的顺序布置，或其中任选具有不同孔径的一个或多个薄膜相互同心的布置。重要的膜类型为无机膜、有机/无机膜和聚合物膜。根据使用的液体介质和/或反溶剂，所述类型的膜可应用于本发明方法中。本领域的技术人员可根据公知的一般知识以及本申请公开的内容选择适当的膜。
如上所述，在本发明方法中，使用膜作为精确计量加入装置以获得含有至少一种待凝固化合物的液体介质与一种或多种反溶剂的有效微量混合。本说明书中使用的“微量混合”表示从一侧使(待分散的)液体介质强制通过膜，而在膜的另一侧第二液体介质，即连续相沿薄膜表面区域流动。可以设想，通过以上做法(待分散的)液体介质在膜的另一侧形成小液滴，其在某个特定的时刻没入或溶解到连续相中。如果液体介质与连续相完全混溶，则应当认识到，液滴只是想象的液滴(因为观察不到相边界)。该想象的液滴可以设想为具有液滴的大小和形状且(主要)由所述液体介质组成的小液体体积。所述液滴的大小除了其它因素以外还取决于膜的平均孔径和/或孔分布、膜类型、流动连续相的(牵引)力、压力差、表面张力以及与膜表面的接触角。估计发生混合时的长度范围，使之与膜孔的长度范围具有相同的数量级。由于这些孔最优选小于25μm，因而最优选在很小的范围进行混合。应当注意，还可以使(待分散的)液体介质强制通过膜进入停滞的液体介质中(即死端计量加入)。
可以使用不同的计量加入方案，例如通过使用波动的计量加入速率、沿膜的长度方向改变计量加入速率或者顺序加入(惰性)气体和液体反溶剂或液体。改变计量加入方案，使用改进液体介质与反溶剂的混合的混合装置，例如在液体和反溶剂之间或沿膜的长度方向上施加温度差，和/或使用传统的超声化方法是可以采用的技术实例，以使凝固方法以及所得固体颗粒的产品质量最优化。
在特别优选的实施方案中，将化合物在液体介质中的溶液强制经由膜孔进入反溶剂中。通过膜组件的反溶剂流速与液体介质流速之间的比率优选大于1，或更优选大于1.5。优选的反溶剂和液体介质流速尤其取决于所用膜的类型、膜的尺寸、液体介质和反溶剂，并且可以由本领域技术人员容易地确定。应当注意，在优选的实施方案中，可以通过改变反溶剂和/或液体介质的流动而改变晶体的形态，即晶体的形状。
在使反溶剂强制经由膜孔进入含有至少一种有机或无机化合物的液体介质的实施方案中，通过膜组件的液体介质流速与反溶剂流速之间的比率优选为1∶1至1∶10之间，更优选1∶1至1∶5之间。
液体介质和反溶剂在层流条件或湍流条件下混合。由于可以预计且均匀的流体动力学，所述混合优选在层流条件下进行。优选在液体介质和反溶剂混合后的24小时内，更优选12小时内，进一步更优选1小时内，还更优选15分钟内，该有机和/或无机化合物开始凝固。最优选的是，在混合后的2分钟内所述化合物开始凝固，这意味着最优选所述化合物在膜组件内凝固。
在一种或多种反溶剂与含有待凝固化合物的液体介质混合后，选择适当的薄膜可影响所形成的液体介质或乳液的性质。例如，如果介质在混合后是乳液，则可以通过使用具有窄孔径分布的膜作为计量加入单元而得到分散相的窄液滴直径分布。
在凝固过程当中和/或之后，需要的话，可以通过任何传统的固/液(S/L)分离方法将产生的固体颗粒，优选结晶颗粒从剩余的液体中分离出来。优选通过(微量)过滤、通过基于密度差的方法如离心分离或通过沉降来回收结晶颗粒。由于采用本发明方法得到的结晶化合物的晶体大小分布窄和颗粒形状均匀，在大多数情况下将发生较少的过滤器堵塞或产物损失。因此，一般来讲，采用本发明的反溶剂结晶方法，S/L分离将变得比用传统结晶方法得到的产物的过滤更容易。
本发明方法产生包含固体颗粒的组合物，其中颗粒仅显示出很少的附聚且优选基本上没有附聚。此外，本发明方法产生包含表面比用现有技术方法得到的颗粒(例如参见图2A和2B)更光滑的颗粒的固体组合物。相应的，本发明还提供了包含可用本发明方法得到的固体颗粒，优选结晶颗粒的新组合物。
可以通过上述方法得到的固体颗粒，优选结晶颗粒有利地具有高纯度以及进一步还具有窄的粒度范围，例如不能通过现有技术方法得到的范围。(d90-d10)/d50定义的粒度分布甚至可低于1.4，这一点对于凝固方法如结晶方法而言是不可能的，其中d50、d10和d90可以理解为分别表示50％、10％和90％的颗粒具有小于或等于通过传统激光衍射技术测定的指示值的粒度。一般来讲，对于本发明方法，该粒度分布值优选低于3。更优选该粒度分布值低于2.5，最优选低于2。
目前许多结晶方法为分批法。这表示结晶和S/L过滤是顺序进行的工艺。一般来讲，与其中结晶和S/L分离同时以相当产能进行的连续方法相比，这要求更大的S/L分离装置。有利的是，本发明方法可连续操作。采用新的优选连续的结晶方法，原理上可以使用较小的S/L分离单元。连续操作模式的另一优点在于：能够很好地控制含有待凝固化合物的液体介质与一种或多种反溶剂之间的流速比率。优选的是，该比率还可以控制所形成的结晶组合物的多晶型结构。最优选的是，本发明结晶工艺的进行使产物干燥后不需要粉末处理步骤，如研磨和筛分。
在本发明特别优选的实施方案中，在回收所产生的固体颗粒，优选结晶颗粒后，使用分离装置如纳米过滤膜将采用的液体介质与一种或多种反溶剂分离，以使反溶剂和/或液体介质再循环。
通常难以按比例扩大其中形成结晶组合物的传统反溶剂结晶方法的规模，因为使用较大的设备对例如流体动力学以及过饱和现象具有重大影响。因此，结晶工艺的最优化通常必须在生产现场进行。然而，通过使用本发明方法，可以相对容易地按比例扩大该方法的规模，因为通过按比例增加与小规模实验所用相同的平行布置的膜组件或通过增加一个膜组件中的膜数量而实现按比例扩大生产规模。因此，本发明凝固方法，优选结晶方法可以按比例扩大规模而不产生上述问题。
因此，本发明还提供了一种平行反溶剂凝固组件的布置，或在具体的实施方案中为反溶剂结晶组件的布置，其中每个这样的组件包括一种或多种优选管状或毛细管状的膜。优选的是，采用包含2-30000个平行反溶剂凝固组件的布置，更优选5-5000个平行反溶剂凝固组件的布置。出于实际操作原因，优选5-1000个组件的布置。每个组件可以例如包括1-30000个薄膜，更优选1-15000个薄膜。在优选的实施方案中，两个或更多个管式薄膜以平行布置置于呈容器形式的凝固组件中，优选结晶组件中。
如上所述，可以回收液体介质和/或一种或多种反溶剂，以允许产生工业上有用的连续方法。对于这方面，适合采用与液体介质形成两相体系的反溶剂。通过升高或降低母液的温度使其达到反溶剂与液体介质的相互溶解度都比较低的温度值，从而产生可通过传统技术容易地使这两种液体相互分离的两相体系，以使这些反溶剂可以从用过的母液中(部分)回收。
如上所述，本发明凝固方法可以在单相体系或两相体系中进行。在单相体系中，由于存在通过与液体介质结合而降低化合物溶解度的反溶剂，使得液体介质中存在的所述化合物凝固。在两相体系中，由液体介质向反溶剂相中的萃取以及由反溶剂在液体介质中的溶解而产生凝固的驱动力。除了上述情况以外，还可以使用温度差。例如，当将有机或无机化合物溶解在合适的溶剂中时，可以升高温度，结果产生具有升高的温度的液体介质。通过混合所述液体介质和较低温度的反溶剂，可以得到较低温度的混合物。这种温度的降低对于方法的速度和产率而言可能是有利的。还可以使用具有升高的温度的反溶剂和具有较低温度的液体介质进行本发明方法。
在进一步优选的本发明实施方案中，通过将一种或多种反溶剂加入其中存在有化合物的液体介质中-反之亦然-得到的固体颗粒在它们沉淀或结晶后或在它们凝固的同时被包封。尽管较不优选但是还可能是这种情况，即如果在将反溶剂加入到液体介质中-反之亦然-以后形成乳液，那么将产生包含液体内核和含有待凝固化合物的固体外壳材料的胶囊。
包封是用于产生通常含有液体内核材料和为颗粒提供均一度的外壳材料的胶囊的常用技术。然而，这些技术还可以通过本发明方法用于包封预形成的颗粒。包封可例如用于改进被包封化合物的颜色、形状、体积、表观密度、反应性、耐久性、压力灵敏度、热灵敏度和光灵敏度。包封的颗粒具有许多有用的功能并且已经用于许多不同的领域中，通常与其中胶囊的内容物必须在受控的条件下释放到周围环境中的应用相关。通过包封凝固的化合物，例如可以延长挥发性化合物的储存期。此外，包封化合物的内核材料可以免受UV射线、湿气和氧气的影响。可以通过因包封产生的物理分隔而防止两种活性种之间的化学反应，并最终可以包封细碎的粉末以减少附聚的问题。
用于包封的外壳材料优选是合成材料如高分子材料，还可以采用诸如明胶和藻酸盐之类的材料。本领域的技术人员可根据待包封化合物的物理性质以及意欲用途而容易地选择所述材料和包封方式。
另外，本发明方法可用于涂敷颗粒本身。这些颗粒可以是根据本发明制备的颗粒或以某些其它传统方法制备的颗粒。
因此，本发明还提供一种如上所述的其中制备了固体颗粒的固体组合物的方法，在该组合物中，至少部分颗粒由涂敷有一种或多种有机或无机涂料的一层或多层固体涂层的内核组成，所述方法包括通过将含有溶解的有机或无机涂料的液体介质强制通过膜进入待涂敷的颗粒在所述涂料的一种或多种反溶剂中的悬浮液中。
在优选的实施方案中，通过本发明方法制备待涂敷的颗粒和已涂敷的颗粒。以这种方式可以施涂仅仅一层涂层或两层或更多层涂层。
在该方法中，
a)将含有至少一种溶解的有机或无机化合物的第一液体介质强制通过膜进入一种或多种反溶剂中，或者将一种或多种反溶剂强制通过膜进入含有至少一种有机或无机化合物的液体介质中，产生包含含有所述有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物；
b)然后在进一步的步骤中，通过将其中溶解有涂料的第二液体介质强制通过膜进入所述固体颗粒在供所述涂料用的反溶剂中的悬浮液中而将至少部分制备的固体颗粒涂敷上涂料的一层或多层固体涂层，产生包含涂敷的固体颗粒的组合物。
该方法可有利地通过一个或多个膜组件的顺序设置或者通过其中在一个膜组件中相互同心放置一个或多个膜的设置来进行。在膜组件的顺序设置中，可以在第一膜组件中制备颗粒的内核，产生可以在随后的、即第二膜组件中涂敷的固体颗粒。由以上膜组件产生的颗粒可以以浆液或悬浮液产生，该浆液或悬浮液可以直接送入下一膜组件。然而，在优选的实施方案中，由以上膜组件得到的固体颗粒从液体混合物中分离出来，并任选在将它们送入下一膜组件之前进行提纯。
在进一步的实施方案中，至少内核或者一层或多层涂层含有药物化合物。在进一步优选的实施方案中，内核含有第一药物化合物，而至少一层涂层含有与之不同的第二药物化合物。
涂料可以是任何所需类型的涂料，包括例如聚合物材料、抗真菌防腐剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、香味剂、甜味剂、表面活性剂或其它的活性化合物。合适涂料的实例包括但不限于明胶、果胶、聚乙二醇、藻酸盐、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙稀、聚环氧乙烷共聚物、氨丁三醇(trometamol)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素(如甲基纤维素)、乙基纤维素明胶(如乙基纤维素)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、紫胶、天冬甜素、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、次磷酸、没食子酸丙酯、单硫代甘油、金合欢、聚乙二醇单鲸蜡基醚(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨醇酯、苯扎氯铵、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇和/或其单棕榈酸酯。
在本发明的另一个实施方案中，可以作为预先形成的固体颗粒的后处理通过改进表面性质而包封颗粒(也可以将其定义为涂敷)。颗粒表面的改性(例如通过化学反应)可产生具有新增加的官能团的外壳材料。例如可以想到对表面的氧化。通过这种方式，可任意改进和调整诸如硬度、溶解度和形状之类的性质。
在一个特殊的实施方案中，内核与一种或多种涂料均为药物活性化合物，如以适当定义的比率制备含有两种药物活性化合物的颗粒。这些颗粒可完全结晶或部分结晶。
在进一步的实施方案中，制备了用于具有缓慢释放药物活性物质的产品的颗粒。
除了用于涂料的反溶剂以外，该悬浮液还可以包含一种或多种如上所述的非溶剂。
以上所述的组合物和/或以上所述的方法可有利地用于制备药物剂量形式，在该剂量形式中，活性成分有利地以均匀方式分散。因此，本发明还提供一种包含上述组合物的药物剂量形式。由于粒度分布窄且变化小，该组合物进一步特别有利地用于制备供吸入的药品。因此，在一个特殊的实施方案中，该药物剂量形式是吸入产品。在另一个实施方案中，该药物剂量形式为片剂。
本发明借助下列非限制性的实施例说明。
实施例1：生产晶体NaCl组合物
使用本发明反溶剂结晶方法的下列程序用于生产氯化钠晶体。所有的实验都在环境条件下进行。所得晶体通过SEM(扫描电子显微镜)和CSD(晶体大小分布)测量进行分析，其中使用Malvern Instruments的Fraunhofer型Mastersizer 2000设备借助激光衍射进行CSD测量以进行数据分析。
在室温下制备25重量％的氯化钠溶液。使用纯的乙醇作为反溶剂，所述盐溶液从管状膜的外侧计量加入位于该膜内侧的反溶剂(乙醇)中。所述膜为UP11023型管状疏水SPG膜，其孔径为1.1μm并且具有10mm内径。使用齿轮泵控制流速。反溶剂的流速设定为50L/hr且盐溶液的流速设定为60L/hr。
利用过滤收集如此得到的晶体，用100％的乙醇洗涤，并随后在烘箱内干燥。图1显示了所得晶体的SEM照片。CSD测量显示平均晶体大小d50为40μm且粒度分布值为1.5。
进行另外的实验，其中在UP11023型管状疏水SPG膜(供应商：SPGTechnology Co.Japan)内部安装简单的搅拌棒(长25.2cm且直径3mm，在搅拌棒上有8个叶片，每个长15mm且宽2mm)，以提供薄膜内的额外的大量混合。搅拌器的旋转速率设定为630rpm。再次采用25重量％的盐溶液和使用乙醇作为反溶剂。使用上述膜将盐溶液计量加入到反溶剂中。盐溶液的流速设定为40L/hr且乙醇的流速设定为50L/hr。利用过滤收集所得晶体并用100％的乙醇洗涤。所述晶体的粒度分布值为1.2。
实施例2：生产结晶的3-酮-去氧孕烯组合物
使用本发明反溶剂结晶方法的下列程序用于生产3-酮-去氧孕烯。所有的实验都在环境条件下进行。所得的晶体使用由传统激光散射技术测定的CSD测量进行分析。
制备了97g的3-酮-去氧孕烯在5L乙醇中的3-酮-去氧孕烯溶液。使用水作为反溶剂。对于计量加入，使用平均孔径为1μm的Microdyn型的SE020TP1N膜。将3-酮-去氧孕烯溶液从膜的外侧计量加入到膜内侧上的反溶剂中。反溶剂的流速设定为45L/hr。3-酮-去氧孕烯的流速设定为0.41L/hr。还是采用齿轮泵控制流速。利用过滤收集如此得到的晶体，用100％乙醇洗涤，并随后在烘箱内干燥。图2A显示所得晶体的SEM照片。使用Malvern Instruments的Fraunhofer型Mastersizer 2000设备借助激光衍射进行数据分析的CSD测量显示d10值为3μm，d50为10μm，且d90为20μm。粒度分布值测定为1.7。这里d50、d10和d90可以理解为分别表示50％、10％和90％的颗粒具有小于或等于指示值的粒度。
使用液体介质流和反溶剂流的不同流速重复上述实验，以研究它们对粒度分布的影响。
表1总结了使用的不同流速以及得到的CSD值。
表1.使用孔径为1μm的Microdyn
Figure C20048001133300211
膜的3-酮-去氧孕烯实验
  编号   反溶剂流[L/h]   3-酮-去氧孕烯流[L/h]   d10   d50   d90   粒度分布值
  1   45   0.7   3   11   21   1.6
  2   45   0.4   3   10   20   1.7
  3   45   6.2   5   16   45   2.5
  4   90   0.7   4   10   23   1.9
  5   90   5.0   2   7   22   2.9
  6   45   10   2   8   24   2.8
  7   45   42   12   42   90   1.9
  8   45   20   2   9   29   3
对比例3
将10kg的3-酮-去氧孕烯溶于200升乙醇中。该混合物用400g活性炭处理并随后过滤。通过加热到90℃，将滤液减少到80升的体积。在室温下将105升水加入该溶液中，随后将混合物冷却到0℃。在0-2℃下搅拌混合物达2小时。滤出所得晶体，并随后在50℃最大温度下在真空中干燥，直到水含量＞0.4％。在配有喷嘴的20cm自形成螺旋料流喷射式研磨机中，将所得晶体以15kg/hr的速率进行超微粉化。计量加入压力为3巴，研磨压力为7巴。
图2B显示所得晶体的SEM照片。
比较图2A和图2B可以看出，由本发明方法得到的颗粒比根据传统方法得到的颗粒具有更光滑的表面和显著更小的粒度分布值。
实施例4：生产结晶的孕酮组合物
下列程序用于生产孕酮。所有的实验都在环境条件下进行。所得晶体由Malvern Instruments的Fraunhofer型Mastersizer 2000设备借助激光衍射进行数据分析的CSD测量进行分析。
制备50g孕酮/L乙醇的孕酮溶液。使用不同组成(见表2)的水/乙醇混合物作为反溶剂。对于计量加入，使用平均孔径为1μm的Microdyn型的SE020TP1N膜。从膜的外侧将孕酮溶液计量加入到位于膜内侧的反溶剂中。使用齿轮泵控制流速。反溶剂的流速设定为45L/h且孕酮溶液的流速设定为12L/h。利用过滤收集如此得到的晶体，用100％乙醇洗涤，并随后在烘箱内干燥。
表2总结了使用的不同的反溶剂组成以及所得的CSD结果。从表中可以得出，在所有的情况下得到了具有意想不到地窄的粒度分布的结晶的孕酮颗粒。
表2.使用孔径为1μm的Microdyn膜的孕酮实验
Figure C20048001133300222
实施例5：生产结晶的替勃龙组合物
Figure C20048001133300231
替勃龙
作为进一步的实施例，通过将34mg替勃龙溶于1kg乙醇中的方法结晶替勃龙(见上述结构)。使用90重量％水和10重量％乙醇的混合物作为反溶剂。通过孔径为1.1μm并且具有10mm内径的UP11023型管状疏水SPG
Figure C20048001133300232
膜(供应商：SPG Technology Co.Japan)将替勃龙-乙醇溶液压入到反溶剂中。替勃龙溶液的流速为65L/h，而反溶剂的流速为15L/h。得到d50为18.2μm，d10为3.8μm，且d90为51.3μm的结晶颗粒。

Claims (18)

1.一种制备含有至少一种有机或无机化合物的固体组合物的反溶剂凝固方法，其中将含有至少一种溶解的有机或无机化合物的液体介质强制通过位于膜组件中的膜进入一种或多种反溶剂中，或者其中将一种或多种反溶剂强制通过位于膜组件中的膜进入含有至少一种有机或无机化合物的液体介质中，其中该方法以连续方法并且使用所述膜作为精确计量加入装置进行，产生包含含有所述有机和/或无机化合物的固体颗粒的组合物。
2.如权利要求1的方法，其中凝固是结晶，制得的固体颗粒是结晶颗粒，有机或无机化合物是可结晶的化合物，并且任选从该方法中回收所述结晶颗粒。
3.如权利要求1或2的方法，其中借助纳米过滤将液体介质从一种或多种反溶剂中分离，并且其中任选再循环液体介质和/或反溶剂。
4.如权利要求1或2的方法，其中在得到包含固体颗粒的所述组合物以前形成乳液。
5.如权利要求1或2的方法，其中在液体介质和/或在一种或多种反溶剂中存在非溶剂。
6.如权利要求1或2的方法，其中有机或无机化合物选自过渡金属化合物、碱金属盐、碱土金属盐、脂肪酸、蛋白质、糖类、氨基酸和色素。
7.如权利要求6的方法，其中过渡金属化合物为过渡金属盐。
8.如权利要求1或2的方法，其中固体颗粒基本上仅由一种无机或有机化合物的颗粒组成。
9.如权利要求1或2的方法，其中无机或有机化合物是药物化合物。
10.如权利要求9的方法，其中药物化合物选自替勃龙、孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯。
11.如权利要求1或2的方法，其中固体组合物含有两种或更多种药物化合物的混合物。
12.如权利要求1或2的方法，其中制备包含固体颗粒的组合物，在该组合物中至少部分颗粒由涂敷有一种或多种有机或无机涂料的一层或多层固体涂层的内核组成，该方法包括将含有溶解的有机或无机涂料的液体介质强制通过膜进入待涂敷的颗粒在一种或多种供所述涂料用的反溶剂中的悬浮液中。
13.如权利要求12的方法，其中制备的固体组合物包含具有内核的颗粒，该内核含有药物化合物且涂敷有含有药物化合物的至少一种或多种涂料。
14.通过权利要求1-13中任何一项的方法得到的结晶颗粒，其含有至少一种药物化合物，该颗粒显示出没有附聚，并且在结晶步骤之后立刻得到的粒度分布值低于3。
15.如权利要求14的结晶颗粒，其中所述药物化合物选自替勃龙、孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯。
16.包含如权利要求14或15的结晶颗粒的药物剂量形式。
17.如权利要求16的药物剂量形式，其中剂量形式为片剂。
18.如权利要求1-13中任何一项的方法或如权利要求14或15的结晶颗粒在制备药物剂量形式中的用途。
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