CN1186428A - 适于吸入使用的颗粒的制备方法 - Google Patents

适于吸入使用的颗粒的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1186428A
CN1186428A CN96194372A CN96194372A CN1186428A CN 1186428 A CN1186428 A CN 1186428A CN 96194372 A CN96194372 A CN 96194372A CN 96194372 A CN96194372 A CN 96194372A CN 1186428 A CN1186428 A CN 1186428A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
chemical compound
suction
sucks
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96194372A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1102383C (zh
Inventor
E·雅库波维克
J·特罗法斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397958&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1186428(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of CN1186428A publication Critical patent/CN1186428A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1102383C publication Critical patent/CN1102383C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

一种制造含有吸入化合物结晶颗粒的吸入药物粉末的方法,它包括将吸入化合物溶解于溶剂中;在搅拌下,将含有该吸入化合物的溶液,以液滴或射流的形式加入到与该溶剂相溶的反溶剂中。

Description

适于吸入使用的颗粒的制备方法
发明范围
本发明涉及一种吸入用药粉的制备方法，该粉末含有吸入化合物的结晶颗粒，特别是质量中心直径等于或小于10μm的颗粒。
发明背景
已经认识到吸入干粉末是一种有价值的给药方法，具体来说它可用于治疗呼吸道疾病。然而，由于难于制造适合于病人下呼吸道使用的剂量而限制了此方法的使用。一般说来，对任何标示剂量来说，只有很小一部分会达到吸入病人的下呼吸道，其余的会保留在吸入装置中或沉积于病人的口腔和喉部。
决定达到病人下呼吸道吸入药物的比例的一个重要因素就是从吸入装置出来的颗粒的粒度分布。此粒度分布进一步又取决于吸入器的结构和功能，以及粉末的配方。本申请涉及粉末配方的特性。这应包括高度完整的晶体结构或晶体类型(比如用X射线结晶学技术所测量的)、高纯度和高稳定性，以及粒度分布要在可吸入粒度范围之内。
为了达到所需的晶体结构和粒度，得到可吸入颗粒的粉末制剂的方法一般要包括从溶液中结晶和随后的微粒化过程。然而，以这种方法可能无法形成最佳的晶体结构，得不到最佳的纯度，而微粒化也会伴有问题。延长粉碎时间会导致高能粉末和晶格缺陷，而这会表现为低稳定性和/或吸湿性。由于微粒化会在所得到的颗粒表面上导致某些无定形的特性，必须有一个“调制”阶段，以便获得完全结晶的颗粒。国际专利申请PCT/SE91/00186(WO 92/18110)和PCT/SE94/00780(WO 95/05805)叙述了调制物质以得到结晶产物的方法。本发明的目的就是提供一种制备晶体可吸入颗粒的方法，该方法避免了对结晶后微粒化的需要。
欧洲专利437451公开了一种方法，用来制造细分散的固态晶体粉末，该方法包括将要细分散的固体溶解于一种液体载体溶剂中，形成一种注射溶液，将此注射溶液加到一定体积的反溶剂中，该反溶剂是一种足可以使固体沉淀或结晶的超临界流体、液化的压缩气体或致密的蒸汽。
公开号为0 542 314 A1的欧洲专利中请公开了一种制造材料微细颗粒的方法，这包括使超临界的反溶剂气体在被控制的可操作的速度下与溶于溶剂的所述材料的溶液接触，使溶液膨胀并使该材料沉淀出来。形成针状和小球状沉淀。
无论上述的那一个专利，在本质上都是涉及吸入用的粉末，由于它们都使用超临界介质，需要使用压缩气体和笨重而昂贵的设备。
不再涉及吸入用粉末的美国专利5,314,506叙述了使一股有机药物化合物射流和一股反溶剂射流相冲击，使有机药物化合物的小颗粒发生沉淀。要使用加压的充气罐和高温，得到的晶体从不大于25μ的片状物到小于3μ的针状物和立方体。
EP0169618公开了一种制备水不溶性有机化合物的方法，比如可用来作为静脉注射用悬浮液中的非晶体颗粒。该方法包括制备该化合物在与水相混性有机溶剂中的溶液，再把一种含水的沉淀液灌到这种有机溶液中，在大多数情况下要有表面活性剂存在。
本发明方法的目的是提供一种吸入用粉末，它含有质量中心直径(mass median diameter)小于10μ的吸入化合物的晶体颗粒，而不考虑涉及何种物质。因此，本方法无须使用超临界介质，也无须微粒化和调制工序。
按照本发明，提供了一种制造含有吸入化合物结晶颗粒的吸入药物粉末的方法，该方法包括将要以结晶颗粒形提供的吸入化合物溶解在一种溶剂中；以液滴或射流的形式将含有吸入化合物的溶液引入到一种处于搅拌下在非临界状态的与该溶剂相混的反溶剂中。
按照本发明，还提供了一种用本发明的方法得到的药物粉末和结晶吸入化合物。
本发明的吸入化合物颗粒优选具有至少0.1μ，更优选至少1μ的质量中心直径。对于专门打算用于口腔吸入的粉末，颗粒优选具有等于或小于10μ，更优选等于或小于7μ的质量中心直径。最优选的颗粒具有1-6μ的质量中心直径。“质量中心直径”一词表示有一半质量的吸入化合物是由直径小于质量中心直径的颗粒构成，而一半质量的吸入化合物是由直径大于质量中心直径的颗粒构成。优选有尽可能多的粉末由直径等于或小于10μ的颗粒构成，比如至少75％的或至少90％的粉末由直径等于或小于10μ的颗粒构成。
本发明的药物粉末可以经口腔或鼻腔来给药。当打算经鼻腔给药时，吸入化合物的颗粒可以具有上述优选范围以外的质量中心直径。
该药物粉末可以含有水溶性吸入化合物，或者是水不溶性吸入化合物。
含有吸入化合物的溶液用比如多孔过滤器或一个或多个喷嘴以液滴状或射流状引入反溶剂中。
通过本发明，可以通过控制任何的或所有的参数，比如化合物在溶剂中的浓度、向反溶剂中添加溶液的速度和搅拌强度，使得可以得到在所需范围内的颗粒度，藉此来控制所得到的颗粒的粒度。从而得到具有良好物理化学稳定性和无须机械微粒化或调制的粉末配方。
可以以本发明的可吸入颗粒的形式提供的在医学上有用的化合物包括β2-肾上腺素能受体激动剂，比如羟甲叔丁肾上腺素、间羟叔丁肾上腺素、二羟苯哌啶甲醇、酚间羟异丙肾上腺素、茶丙喘宁、肾上腺素、吡丁醇、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、双甲苯苄醇、沙美特罗、佛摩特罗、双氯醇胺、异丙喹喘宁、溴噁特罗、匹库特罗、TA-2005([8-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)]-2-(1H)-喹诺酮、马丁特罗；抗胆碱能支气管扩张药，比如溴化异丙托品；糖皮质类固醇，比如倍他米松、氟地松、丁地去炎松、替泼尼旦、地塞美松、氯地米松、肤轻松、丙酮缩去炎松、毛他松和Rofleponide；肽和蛋白质，比如胰岛素、免疫调节剂、抗过敏药，比如色甘酸钠和替拉特钠；祛痰药；粘液溶解药；抗组胺药；环氧化酶抑制剂；白细胞三烯合成抑制剂；白细胞三烯拮抗剂、PLA2抑制剂、PKC抑制剂、PAF拮抗剂和预防哮喘的药；或者以上各物的可药用酯和盐和/或溶剂化物。比如羟甲叔丁肾上腺素和间羟叔丁肾上腺素可用其硫酸盐，酚间羟异丙肾上腺素可用其氢溴酸盐，沙美特罗可用其Xinafoate，佛摩特罗可用其富马酸盐二水合物，双氯醇胺可用其盐酸盐，氟地松可用其丙酸盐，以及溴噁特罗可用其一盐酸盐。
优选的可药用化合物选自β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质类固醇。
最优选的可药用化合物选自羟甲叔丁肾上腺素，优选其硫酸盐；沙美特罗，优选其Xinafoate；佛摩特罗，优选其富马酸盐二水合物；丁地去炎松，间羟叔丁肾上腺素，优选其硫酸盐；氟地松，优选其丙酸盐；Rofleponide，优选其软脂酸盐，以及它们的其它可药用酯和盐和/或溶剂化物。
也可以按照本发明制备可药用的添加剂，比如赋形剂、稀释剂和渗透增强剂。比如，本发明的方法可以用来制备碳水化合物，如乳糖、葡萄糖、松三糖、麦芽糖、甘露糖醇、海藻糖和棉子糖，以及脂肪酸的盐、胆汁盐、磷脂和烷基葡萄糖苷，它们都可以用作渗透增强剂。可以分别由可医用的化合物制备可药用的添加剂，然后再和粉末混合在一起，或者在某些情况下，即当化合物和添加剂有相似的溶解度时，可以通过将所有需要的物质一起溶解在本发明的溶剂中来制备含有可医用的化合物和添加剂的粉末。
在本发明的方法中，对溶剂的选择取决于将要溶解的化合物的溶解性。优选是得到基本饱和或超饱和的溶液。反溶剂应该和溶剂相混溶，以便形成单相的溶剂混合物，而且应该使溶解的化合物在一旦接触时立即沉淀出来。
本专业的技术人员经考虑将要沉淀的化合物的溶解特性，很容易选择特定的溶剂和反溶剂。一般说来，水溶性物质可以溶于水或其他极性比反溶剂更大的溶剂，或者这些溶剂的混合物，而用极性较小的溶剂(反溶剂)进行沉淀；基本上水不溶的物质可以溶解于极性较小的溶剂，而用水或极性更大的溶剂(反溶剂)进行沉淀。比如，溶解于比如水的一种水溶性物质可以用如乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮(2-丁酮)、异丙醇或它们的混合物如10-20％的甲醇、异丙醇或乙醇与80-90％(wt)的甲乙酮或异丙醇的混合物等的反溶剂进行沉淀；而不易水溶的物质可以溶解于比如有机溶剂象甲醇、异丙醇或其他醇类、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，N’N’-二甲基乙酰胺或苯酚中，而用比如水来沉淀。
为了最大限度地进行沉淀，希望在尽可能低的温度下把该溶液加入到该反溶剂中，但对于本发明来说低温并不是必需的。溶液优选在低于25℃下加到反溶剂中，比如在大约0℃或0-5℃下加入。
按照本发明，优选通过具有10-160μ孔的多孔过滤器加入到反溶剂中，比如孔级为1-4的Pyrex玻璃过滤器。
加入的速度可以比如用泵进行控制，当在实验室规模进行工作时可使用蠕动泵。
为了使小液滴或细射流以及沉淀的化合物有效地从多孔过滤器或喷嘴中排出，反溶剂必须处于搅拌之下。可以以各种方法实现搅拌，比如借助于推进器、透平、桨叶、锚式搅拌器或Ystral设备来进行机械搅拌，或者在过滤器或喷嘴上或旁边使用超声波。
可以用常规的方法使沉淀的化合物干燥，比如如果需要时可以喷雾干燥，也可以附聚和/或球化。当获得的颗粒被认为完全结晶时，不存在其它必要的条件。
可以通过调节工艺参数来控制由本方法所得到的颗粒的粒度，本领域的技术人员对此是不言而喻的。比如减小溶剂中化合物的浓度将导致更小的颗粒，调节添加和/或搅拌的速度，会由于改变了将产生沉淀化合物的液滴的粒度而改变颗粒的粒度。可以调节任何一种、几种或全部工艺参数以得到特定的粒度范围。本领域的技术人员通过常规的实验方法可以确定在各种情况下的最佳工艺参数。
可以使用各种方法以监测本发明的可吸入颗粒的结晶度。这些为本领域技术人员所熟知的方法包括恒温微热量计、BET气体吸附、X射线粉末衍射和差热扫描热量计(DSC)等方法。比如，在重结晶的过程中，要放出大量的热，通过监测热量计信号就可以检测出任何的无定形的含量。
下面的实施例用来说明而不是限制本发明的范围。给出的粒度是用Malvern Master粒度仪测定的。
实施例1
在0℃下通过Pyrex孔隙度3级(孔隙指数16-40μ)的玻璃滤器将15g丁地去炎松在300ml甲醇中的溶液加入到450ml水中，同时开动搅拌和超声波设备。
得到含有质量中心直径(MMD)2.2μ的颗粒的浆液，该颗粒的90％具有小于5.3μ的直径。用商品喷雾干燥机(Büchi 190)将该浆液喷雾干燥，得到由不具备无定形特性的(即晶体颗粒)、MMD为2.9μ的颗粒组成的丁地去炎松粉末，用X射线测试，90％的颗粒直径小于5.7μ。
得到的颗粒可以附聚，用于干粉吸入器。
实施例2
通过孔隙度40-90μ的玻璃滤器，以1ml/min的速度将2.35g丁地去炎松在60ml甲醇中的溶液加入到200ml冰/水混合物中，同时开动搅拌和超声波设备(4.5)。得到的浆液含有MMD为2.79μ的丁地去炎松晶体颗粒，颗粒中90％的直径小于6.0μ。
实施例3
通过孔隙度2级(40-100μ)的Pyrex玻璃滤器，以1ml/min的速度将1.5g丁地去炎松在80ml甲醇中的溶液加入到300ml冰/水混合物中，同时开动搅拌和超声波设备(4.5)。得到的浆液含有MMD为2.60μ的丁地去炎松晶体颗粒，颗粒中90％的直径小于6.0μ。
实施例4
用孔隙度4级(孔隙指数10-16μ)的Pyrex玻璃滤器重复实施例3的操作。得到的浆液含有MMD为2.49μ的丁地去炎松晶体颗粒，颗粒中90％的直径小于6.0μ。
实施例5
通过孔隙度1级(100-160μ)的Pyrex玻璃滤器，以1ml/min的速度将3g丁地去炎松在90ml甲醇中的溶液加入到300ml冰/水混合物中，同时开动搅拌和超声波设备(4.5)。得到的浆液含有MMD为4.76μ的丁地去炎松晶体颗粒，颗粒中90％的直径小于9.6μ。
实施例6
在0℃下，通过蠕动泵和孔隙度3级(16-40μ)的Pyrex玻璃滤器，将1.2g丁地去炎松在50ml甲醇中的溶液加入到200ml水中，同时开动搅拌和Ystral搅拌设备。加入的速度为3ml/min，搅拌的速度为1500r/min。得到的浆液含有MMD为4.2μ的丁地去炎松晶体颗粒，颗粒中90％的直径小于8.6μ。
实施例7
通过蠕动泵和孔隙度3级的Pyrex玻璃滤器，将2.0g乳糖在水中的溶液加到20％的乙醇在甲乙酮中的溶液里，同时开动搅拌和Ystral搅拌设备。加入的速度为3ml/min，搅拌的速度为1500r/min。得到的浆液含有MMD为5.2μ的乳糖颗粒，颗粒中75％的直径小于10.0μ。
实施例8
在室温下，通过蠕动泵和孔隙度2级的Pyrex玻璃滤器，将1g羟甲叔丁肾上腺素硫酸盐在7ml水中的溶液加到20％的乙醇在甲乙酮中的溶液里，同时开动搅拌和Ystral搅拌设备。加入的速度为3ml/min，搅拌的速度为1500r/min。得到的浆液含有MMD为5.2μ的羟甲叔丁肾上腺素硫酸盐晶体颗粒，颗粒中75％的直径小于10.0μ。

Claims (30)

1.一种制造含有吸入化合物结晶颗粒的吸入药物粉末的方法，它包括将吸入化合物溶解于溶剂中；在非超临界条件和搅拌下，将含有该吸入化合物的溶液，以液滴或射流的形式加入到可与该溶剂相混的反溶剂中。
2.如权利要求1的方法，其中吸入化合物颗粒的质量中心直径等于或小于10μ。
3.如权利要求1的方法，其中吸入化合物颗粒的质量中心直径等于或小于7μ。
4.如权利要求1的方法，其中吸入化合物颗粒的质量中心直径至少为0.1μ。
5.如权利要求1的方法，其中吸入化合物颗粒的质量中心直径至少为1μ。
6.如权利要求1的方法，其中吸入化合物颗粒的质量中心直径为1-6μ。
7.如权利要求1的方法，其中至少75％的粉末由直径等于或小于10μ的颗粒构成。
8.如权利要求1的方法，其中至少90％的粉末由直径等于或小于10μ的颗粒构成。
9.如前面任何一项权利要求中的方法，其中通过多孔滤器将含有吸入化合物的溶液加入到反溶剂中。
10.如前面任何一项权利要求中的方法，其中通过一个或多个喷嘴将含有吸入化合物的溶液加入到反溶剂中。
11.如前面任何一项权利要求中的方法，其中含有吸入化合物的溶液是基本饱和的或过饱和的。
12.如前面任何一项权利要求中的方法，其中的吸入化合物选自β2-肾上腺素能受体兴奋剂、抗胆碱能支气管扩张药、糖皮质类固醇、免疫调节剂、抗过敏药、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、环氧化酶抑制剂、白细胞三烯合成抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、PLA2抑制剂、PKC抑制剂、PAF拮抗剂和预防哮喘的药；以及它们的可药用酯和盐和/或溶剂化物，还有可药用的添加剂。
13.如权利要求12的方法，其中的吸入化合物选自β2-肾上腺素能受体兴奋剂和糖皮质类固醇。
14.如权利要求13的方法，其中的吸入化合物选自羟甲叔丁肾上腺素、沙美特罗、佛摩特罗、丁地去炎松、间羟叔丁肾上腺素、氟地松、Rofleponide和它们的可药用酯和盐和/或溶剂化物。
15.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是羟甲叔丁肾上腺素硫酸盐。
16.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是佛摩特罗富马酸盐二水合物。
17.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是丁地去炎松。
18.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是间羟叔丁肾上腺素硫酸盐。
19.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是Rofleponide软脂酸盐。
20.如权利要求14的方法，其中的吸入化合物是沙美特罗Xinafoate酸盐。
21.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中的吸入化合物是一种可药用添加剂。
22.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中的吸入化合物是水溶性的，溶剂是水或其它极性溶剂，或者是极性溶剂的混合物，反溶剂是极性更小的溶剂。
23.如权利要求22的方法，其中的反溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、异丙醇或10-20％的甲醇、异丙醇或乙醇与80-90％的甲乙酮或异丙醇的混合物。
24.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中的吸入化合物是基本不溶于水的，溶剂的极性小于反溶剂，而反溶剂是水或其它极性溶剂，或者是极性溶剂的混合物。
25.如权利要求24的方法，其中的溶剂选自甲醇、异丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N’N’-二甲基乙酰胺和苯酚。
26.如前面任意一项权利要求中的方法，其中在低于25℃的温度下将含有吸入化合物的溶液加到反溶剂中。
27.如权利要求26的方法，其中在0-5℃的温度将含有吸入化合物的溶液加到反溶剂中。
28.如前面任意一项权利要求中的方法，其中借助于机械搅拌、推进器、透平、桨叶、锚式搅拌器或Ystral设备，或者在过滤器或喷嘴之上或旁边使用超声波来实现反溶剂的搅拌。
29.用权利要求1-28中的任意一项的方法可得到的吸入化合物。
30.含有用权利要求1-28中的任意一项的方法可得到的吸入化合物的晶体颗粒的吸入药物粉末。
CN96194372A 1995-04-13 1996-04-12 适于吸入使用的颗粒的制备方法 Expired - Fee Related CN1102383C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE95013843 1995-04-13
SE9501384-3 1995-04-13
SE9501384A SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Process for the preparation of respirable particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1186428A true CN1186428A (zh) 1998-07-01
CN1102383C CN1102383C (zh) 2003-03-05

Family

ID=20397958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96194372A Expired - Fee Related CN1102383C (zh) 1995-04-13 1996-04-12 适于吸入使用的颗粒的制备方法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6221398B1 (zh)
EP (1) EP0820276B1 (zh)
JP (1) JPH11503448A (zh)
CN (1) CN1102383C (zh)
AR (1) AR001624A1 (zh)
AT (1) ATE230257T1 (zh)
AU (1) AU694863B2 (zh)
CA (1) CA2217062A1 (zh)
DE (1) DE69625589T2 (zh)
DK (1) DK0820276T3 (zh)
ES (1) ES2188750T3 (zh)
IL (1) IL117841A (zh)
IN (1) IN185119B (zh)
MY (1) MY117344A (zh)
NO (1) NO316209B1 (zh)
NZ (1) NZ305515A (zh)
PT (1) PT820276E (zh)
SA (1) SA96160645B1 (zh)
SE (1) SE9501384D0 (zh)
TW (1) TW492877B (zh)
WO (1) WO1996032095A1 (zh)
ZA (1) ZA962596B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100434133C (zh) * 2003-04-29 2008-11-19 欧加农股份有限公司 反溶剂凝固方法
CN101849910A (zh) * 2010-05-18 2010-10-06 重庆华邦制药股份有限公司 一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法
CN102134236A (zh) * 2011-04-15 2011-07-27 北方民族大学 微细克拉霉素粉体的制备方法
CN104812377A (zh) * 2012-11-20 2015-07-29 耶萨利斯制药有限公司 用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法
CN107252488A (zh) * 2009-10-01 2017-10-17 艾戴尔医药公司 口服给予的皮质类固醇组合物

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
SE9701956D0 (sv) 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
EP1009408A1 (en) * 1997-06-27 2000-06-21 Astra Aktiebolag New combination of antiasthma medicaments
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
GB9806477D0 (en) * 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved crystals
GB2341120B (en) 1998-09-04 2002-04-17 Aea Technology Plc Controlling uniformity of crystalline precipitates
SE9803770D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Dry powder pharmaceutical formulation
SE9804001D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
GB9826286D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9828721D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
GB9905512D0 (en) * 1999-03-10 1999-05-05 Smithkline Beecham Plc Process
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
YU34501A (sh) 2000-05-26 2003-10-31 Pfizer Products Inc. Postupak reaktivne kristalizacije radi povećanja veličine čestica
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
DK1409101T3 (da) 2001-05-05 2006-07-31 Accentus Plc Dannelse af små krystaller
DE10137017A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-20 Basf Ag Kristallisationsverfahren zur Einstellung kleiner Partikel
ATE336231T1 (de) * 2001-08-29 2006-09-15 Dow Global Technologies Inc Verfahren zur herstellung kristalliner arzneimittelteilchen durch ausfällung
IL160570A0 (en) * 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7931022B2 (en) * 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US8541399B2 (en) 2002-02-19 2013-09-24 Resolution Chemicals Limited Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals
DE10214031A1 (de) * 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
FI20020857A (fi) * 2002-05-07 2003-11-08 Focus Inhalation Oy Amorfisen aineen muuntaminen vastaavaksi kiteiseksi aineeksi spraykuivaamalla ja käyttämällä kiteistä spraykuivattua ainetta lääkevalmisteissa
DK1531794T3 (en) * 2002-06-28 2017-08-28 Civitas Therapeutics Inc INHALABLE EPINEPHRIN
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040028746A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Sonke Svenson Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process
US20040028747A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Tucker Christopher J. Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation process
AU2003279070A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Acusphere Inc Sustained release porous microparticles for inhalation
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
US6962006B2 (en) * 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
EP1587482A4 (en) * 2003-01-31 2010-08-25 Technion Res & Dev Foundation ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS AND USES THEREOF
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1610878B1 (en) * 2003-02-21 2014-09-03 University Of Bath Process for the production of particles
US7041144B2 (en) * 2003-03-04 2006-05-09 Five Star Technologies, Inc. Hydrodynamic cavitation crystallization process
US7511079B2 (en) * 2003-03-24 2009-03-31 Baxter International Inc. Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
CN1819863A (zh) * 2003-06-10 2006-08-16 大正制药株式会社 放射形球状晶析物及其制造方法以及使用它的干粉制剂
SE0302029D0 (sv) * 2003-07-07 2003-07-07 Astrazeneca Ab Novel process
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1753734A1 (en) * 2004-05-05 2007-02-21 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
US7498445B2 (en) * 2004-05-05 2009-03-03 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors capable of releasing two or more nitric oxide molecules and uses thereof
US20070231398A1 (en) * 2004-05-05 2007-10-04 Van Lare Cornelis E J Antisolvent Emulsion Solidification Process
US7968575B2 (en) * 2004-05-05 2011-06-28 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
US8134010B2 (en) * 2004-05-05 2012-03-13 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors having aryl substituent(s) and uses thereof
US20060009435A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-12 Joseph Kaspi Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006045795A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Akzo Nobel N.V. Processes involving the use of antisolvent crystallization
US20060120972A1 (en) * 2004-11-09 2006-06-08 Peter Engels 9-(N-methyl-piperidyliden-4)-thioxanthene for treatment of pulmonary hypertension
DE102005011786A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
CN101312713A (zh) * 2005-03-18 2008-11-26 纳米材料科技有限公司 可吸入的药物
WO2006113309A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
EP1904219A4 (en) * 2005-07-15 2011-07-27 Map Pharmaceuticals Inc METHOD FOR FORMING PARTICLES
CN103462943A (zh) * 2005-07-15 2013-12-25 Map药物公司 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
US10532028B2 (en) * 2005-07-28 2020-01-14 Isp Investments Llc Method to improve characteristics of spray dried powders and granulated materials, and the products thereby produced
US20070099883A1 (en) * 2005-10-07 2007-05-03 Cheryl Lynn Calis Anhydrous mometasone furoate formulation
AU2006315177A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter Healthcare S.A. Compositions of lipoxygenase inhibitors
CA2631492A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
US7913223B2 (en) * 2005-12-16 2011-03-22 Dialogic Corporation Method and system for development and use of a user-interface for operations, administration, maintenance and provisioning of a telecommunications system
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
WO2008057048A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Nanomaterials Technology Pte Ltd Nano & micro-sized particles of statin compounds and process for forming same
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
WO2008080037A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Isp Investments Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
WO2008092057A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Formulation process method to produce spray dried products
WO2008092046A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP2191821A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
WO2010091198A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
US20100294986A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Supercritical fluid facilitated particle formation in microfluidic systems
US20100298602A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for microfluidic crystallization
EP2453894B1 (en) 2009-07-15 2015-11-04 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Crystalline freebase form of a biphenyl compound
CN102573886A (zh) * 2009-09-17 2012-07-11 相互制药公司 用抗病毒剂治疗哮喘的方法
JP5965319B2 (ja) 2009-10-22 2016-08-03 エイピーアイ・ジェネシス，エルエルシー フラボノイド含有組成物の製造方法及び使用
US8507734B2 (en) 2010-03-03 2013-08-13 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising monoterpenes
EP3173080B1 (en) 2010-08-27 2019-12-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising derivatives of perillyl alcohol
US20160038600A1 (en) 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
CA2812262A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition for administering drugs
JP6122564B2 (ja) 2010-12-17 2017-04-26 ネオンク テクノロジーズ インク． イソペリリルアルコールの使用方法および装置
EP2729480A4 (en) * 2011-07-08 2014-12-31 Pfizer Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF FLUTICASONE PROPIONATE, FORM 1
DK2765994T3 (en) 2011-10-11 2019-03-04 Chiesi Farm Spa Crystalline microparticles of a beta agonist coated with a fatty acid
US9717732B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Verona Pharma Plc Drug combination
EP3142701B1 (en) 2014-05-12 2018-06-27 Verona Pharma PLC New treatment
CN106794156B (zh) * 2014-07-08 2021-03-09 美药星制药股份有限公司 微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法
WO2016130800A2 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
JP7144411B2 (ja) 2016-11-30 2022-09-29 ネオンク テクノロジーズ インク． ペリリルアルコール－３－ブロモピルベート複合体及びがんの治療方法
WO2019157195A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neonc Technologies, Inc Methods of permeabilizing the blood brain barrier
WO2020205539A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Vizuri Health Sciences Consumer Healthcare, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of radiation dermatitis, eczema, burns, wounds and certain cancers
CN114262316A (zh) * 2021-12-24 2022-04-01 嘉应学院 纳米橙皮素、其制备方法及所用双匀浆空化射流系统

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
AU624421B2 (en) * 1988-10-05 1992-06-11 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
ES2078447T3 (es) * 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100434133C (zh) * 2003-04-29 2008-11-19 欧加农股份有限公司 反溶剂凝固方法
CN107252488A (zh) * 2009-10-01 2017-10-17 艾戴尔医药公司 口服给予的皮质类固醇组合物
CN101849910A (zh) * 2010-05-18 2010-10-06 重庆华邦制药股份有限公司 一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法
CN101849910B (zh) * 2010-05-18 2012-02-22 重庆华邦制药股份有限公司 一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法
CN102134236A (zh) * 2011-04-15 2011-07-27 北方民族大学 微细克拉霉素粉体的制备方法
CN102134236B (zh) * 2011-04-15 2013-07-24 北方民族大学 微细克拉霉素粉体的制备方法
CN104812377A (zh) * 2012-11-20 2015-07-29 耶萨利斯制药有限公司 用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA962596B (en) 1996-10-14
AU694863B2 (en) 1998-07-30
MY117344A (en) 2004-06-30
TW492877B (en) 2002-07-01
EP0820276A1 (en) 1998-01-28
JPH11503448A (ja) 1999-03-26
CN1102383C (zh) 2003-03-05
SA96160645B1 (ar) 2005-07-05
PT820276E (pt) 2003-04-30
IL117841A (en) 2004-01-04
NO974557D0 (no) 1997-10-02
DK0820276T3 (da) 2003-03-17
ES2188750T3 (es) 2003-07-01
DE69625589D1 (de) 2003-02-06
EP0820276B1 (en) 2003-01-02
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13
NO974557L (no) 1997-10-02
WO1996032095A1 (en) 1996-10-17
ATE230257T1 (de) 2003-01-15
IN185119B (zh) 2000-11-18
AR001624A1 (es) 1997-11-26
DE69625589T2 (de) 2003-09-25
AU5352496A (en) 1996-10-30
NO316209B1 (no) 2003-12-29
IL117841A0 (en) 1996-08-04
US6221398B1 (en) 2001-04-24
CA2217062A1 (en) 1996-10-17
NZ305515A (en) 1999-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1102383C (zh) 适于吸入使用的颗粒的制备方法
KR101369061B1 (ko) 미분쇄화 유기 화합물 입자의 제조 방법
CA2290538C (en) Composition comprising finely divided, crystalline particles of budesonide
Dhumal et al. Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery
JP2000510471A (ja) 分散性高分子組成物並びにそれらの調製及び使用のための方法
ES2215628T5 (es) Aglomerados obtenidos por cristalización.
JP2004500985A (ja) 新規な結晶粒子製造方法
US20060188579A1 (en) Novel process
US20090186088A1 (en) Inhalable drug
CA2721279A1 (en) Steroid nebuliser formulation
JPH10218763A (ja) 経肺吸入用製剤およびその製造方法
He et al. Micronization of the officinal component baicalin by SEDS‐PA process
WO2011018532A2 (en) Steroid solvates
US7632971B2 (en) Method of crystallization of bicalutamide
CN117427053A (zh) 一种盐酸环维黄杨星d粉雾剂颗粒的制备方法
Zhang Synthesis of rough-surface carriers for dry powder inhalation
MXPA99010584A (en) Composition comprising finely divided, crystalline particles of budesonide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20030305