CN101312713A - 可吸入的药物 - Google Patents

可吸入的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN101312713A
CN101312713A CNA2006800087723A CN200680008772A CN101312713A CN 101312713 A CN101312713 A CN 101312713A CN A2006800087723 A CNA2006800087723 A CN A2006800087723A CN 200680008772 A CN200680008772 A CN 200680008772A CN 101312713 A CN101312713 A CN 101312713A
Authority
CN
China
Prior art keywords
liquid
medicine
drug
shear
precursor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800087723A
Other languages
English (en)
Inventor
陈克俭
邱奎植
陈建峰
胡婷婷
吉米·云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nono-Material Science & Technology Ltd
Nanomaterials Technology Pte Ltd
Original Assignee
Nono-Material Science & Technology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2005901355A external-priority patent/AU2005901355A0/en
Application filed by Nono-Material Science & Technology Ltd filed Critical Nono-Material Science & Technology Ltd
Publication of CN101312713A publication Critical patent/CN101312713A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

描述了可吸入药物颗粒的制备方法。该方法包括将第一液体和第二液体在高剪切区域中混合，由此第一液体和第二液体相互作用，形成所述药物颗粒。第一液体和第二液体之一含有所述药物或其前体。在所述液体之一含有前体的情况下，第一液体和第二液体中的另一种含有试剂，该试剂在高剪切条件下与前体反应以形成该药物颗粒。在所述液体之一含有所述药物的情况下，第一液体和第二液体中的另一种含有液体，该液体当在高剪切下与含有该药物的液体混合时形成该药物颗粒。

Description

可吸入的药物
技术领域
本发明涉及可吸入形式的药物和制备该可吸入形式药物的方法。
发明背景
在药物生产中，对颗粒大小的控制是重要的考虑因素。特别当意欲将药物通过吸入进行输送时，该因素更为重要，这是因为颗粒大小对药物颗粒向肺部的输送具有显著影响，并且其对由吸入药物所引发的对呼吸道的刺激度也具有显著影响。
吸入型药物治疗通常使用带有适当载体的药物。这些载体可以是氟化材料，例如HFC(氢氟烃)和HFA(氢氟烷烃)，其具有低毒性、惰性、稳定性及合适的物理性质的优点。然而公知这些载体对环境有害。实际上，环境因素是使过去用于这些应用的CFC(氯氟烃)被逐步淘汰的原因。使用载体的吸入疗法的另一选择是使用吸入器，该吸入器无需载体即可输送细粒形式的药物。
因此，亟需用于生产适宜的细粒形式的药物的方法，并且亟需将这样的药物用于治疗疾病的合适方法。
发明目的
本发明的目的在于克服或基本上改善至少一种上述缺点。本发明的另一目的是至少部分满足至少一种上述需求。
发明概述
本反应的第一部分提供了制备可吸入药物颗粒的方法，所述方法包括将第一液体和第二液体在高剪切区域中混合，由此第一液体和第二液体相互作用以形成所述药物颗粒。第一液体和第二液体之一含有所述药物或其前体，以及在所述液体之一含有前体的情况下，第一液体和第二液体中的另一种含有试剂，该试剂在高剪切条件下与该前体反应以形成药物颗粒；在所述液体之一含有所述药物的情况下，第一液体和第二液体中的另一种液体含有液体，该液体当其在高剪切下与含有所述药物的液体混合时形成所述药物颗粒(即，引起药物颗粒形成)。
所述方法还可以包括分离药物颗粒的步骤。所述混合可包括将第一液体和第二液体注入混合区域内，该混合区域包括对第一液体和第二液体进行高剪切的剪切装置。第一液体和第二液体可注入混合区域内直接至该剪切装置上。剪切装置可在混合区域中旋转以对第一液体和第二液体进行高剪切，并以约100rpm至15000rpm旋转，或者以约1,000rpm或低于约1,000rpm至约10,000rpm或高于约10,000rpm旋转，或者以高于约15,000rpm旋转。第一液体可易与第二液体混溶。第一液体对第二液体的比例基于w/w或v/v可以是约1∶200至约200∶1。所述剪切装置可基本上为圆柱状并可包括至少一层筛网。所述剪切装置可包括多层重叠的筛网。所述筛网的筛目大小为约0.05mm至约3mm，或约0.1mm至0.5mm，或者约0.5mm或小于约0.5mm至约3.0mm或大于3.0mm。该筛网的孔隙率可大于约75％，或大于约90％。所述剪切装置可以是旋转填充床反应器(RPB)。
可将第一液体和第二液体通过多个入口注入到所述混合区域内。第一液体的每个入口可位于混合区域内，其与第二液体的入口的弧度不大于约15度。第一液体和第二液体的注入速度可大于约1m/s，或其速度可以是约1m/s至约120m/s。
药物颗粒可以是适于吸入给药的大小和/或形状。所述颗粒可以具有一定大小和/或形状，以使得当通过吸入法对患者进行给药以治疗所述患者的疾病状态时，该患者以适于治疗所述疾病状态的速度吸收该颗粒。所述颗粒的直径小于约10微米，并且其直径可以是约0.5至约10微米。直径小于10微米，或其直径为0.5至约10微米的颗粒比例基于重量或数量可大于约50％。本文所详细说明的颗粒大小可认为是平均颗粒大小。所述药物可为吸入型药物。其可以是抗生素、β-激动剂、支气管扩张药、类固醇、环孢霉素或一些其它型药物。所述药物可以例如是妥布霉素沙美特罗(tobramycin salmetrol)(丙酸氟替卡松)、福莫特罗(formotrol)、倍氯米松(beclomethazone)、butazamide或硫酸沙丁胺醇或一些其它药物。
在一个实施方案中，第一液体包含药物在溶剂中所形成的溶液，第二液体包含该药物的非溶剂。该非溶剂可与所述溶剂混溶，并且当其与所述溶液混合时，能够使所述药物沉淀或形成颗粒。
在另一实施方案中，第一液体包含药物的前体，其可任选地溶于第一溶剂中，第二液体包含试剂，其可任选地溶于第二溶剂中，由此该试剂能够与该前体反应以形成该药物。该试剂能够与该前体反应以形成药物颗粒。该试剂能够与所述前体进行酸碱反应以形成药物。前体与试剂之比基于摩尔数可以是约5∶1或更高至约1∶5或更低之间，以及其基于摩尔数可以是约3∶1至约1∶3。第一液体可与第二液体混溶。第一溶剂(如果存在)可以与第二溶剂(如果存在)相同或不同，并且如果所述两种溶剂存在，那么它们可混溶。药物可以是盐，前体可以是该药物的游离碱，试剂可以是酸。例如所述药物可以是硫酸沙丁胺醇，所述前体可以是沙丁胺醇，所述试剂可以是硫酸。
在另一实施方案中，所述方法包括：
-提供包含高剪切装置的混合区域，该装置包括多层重叠的筛网，所述每层筛网的筛目大小为约0.05mm至约3mm；
-旋转所述高剪切装置，其转速为约100rpm至15000rpm；
-向所述混合区域提供基于v/v的约1∶200至约200∶1的比率的第一液体和第二液体，使第一液体和第二液体之一包含药物或其前体，在所述液体之一包含前体的情况下，所述第一和第二液体中的另一种包含在高剪切条件下与所述前体反应以形成药物颗粒的试剂；在所述液体之一包含药物的情况下，另一种液体包含液体，该液体当其在高剪切下与含有药物的液体混合时形成该药物颗粒，由此形成的药物颗粒具有约0.5至约10微米的颗粒大小；以及
-分离所述药物颗粒。
本发明还提供了用本发明第一部分所述的方法制备的可吸入药物的颗粒。
本发明的第二部分提供了直径小于约10微米的颗粒形式的可吸入药物。所述颗粒可以具有约0.5至约10微米的粒径。直径小于约10微米或直径为约0.5至约10微米的可吸入药物颗粒的比例基于重量可以为大于约50％，或大于约80％。可吸入药物颗粒具有窄的粒度分布。粒度在平均粒度的约10％以内或约50％以内的可吸入药物颗粒的比例基于数量或重量为大于约20％，或大于约50％。所述颗粒可具有一定大小和/或形状，以使得当通过吸入法对患者进行给药以治疗所述患者疾病状态时，所述患者以适于治疗所述疾病状态的速度吸收所述颗粒。所述颗粒可以是球状的、细长的或针状的，或者该颗粒可以是不规则形状或一些其它形状。所述颗粒可以是团聚体(agglomerate)。可通过本发明第一部分所述的方法制备所述颗粒。
本发明的第三部分提供了治疗患者疾病状态的方法，其包括向所述患者提供颗粒形式的可吸入药物，通过本发明第一部分所述的方法制备所述颗粒。本发明还提供了治疗患者疾病状态的方法，其包括向所述患者提供颗粒形式的可吸入药物，所述可吸入药物正如本发明第二部分所述。所述可吸入药物可以以吸入器方式提供，向所述患者提供药物的步骤可包括向所述患者提供其中装有所述药物颗粒的吸入器。所述可吸入药物可以是适用于或指定用于治疗所述疾病状态，并且可以是适用于或指定用于通过吸入法治疗所述疾病状态。所述疾病状态可例如是哮喘、癌症、诸如肺部感染的感染，或者其可以是其它一些可通过吸入药物进行治疗的疾病状态。
还提供了本发明的可吸入药物用于治疗选自哮喘、癌症和感染的疾病状态的用途。所述可吸入药物的形式可以是如上所述的颗粒形式。
本发明的第四部分提供了用于治疗患者疾病状态的其中装有可吸入药物颗粒的吸入器，所述药物适用于或指定用于所述疾病状态，并且所述颗粒的粒径小于10微米。所述颗粒的粒径为约0.5至10微米。可通过本发明第一部分所述的方法制备所述颗粒。可吸入药物可以是本发明第二部分所述的可吸入药物。本发明还提供了本发明第四部分所述的吸入器用于治疗患者疾病状态的用途。该用途可包括向所述患者提供吸入器，并使该患者从该吸入器中吸入药物。所述患者可以是人类患者。
附图简要说明
现参考附图，通过实施例描述本发明的优选方式，其中：
图1是实施例中所描述的实验的流程图；
图2是显示了沙丁胺醇碱与硫酸反应，产生硫酸沙丁胺醇的方案；
图3显示了实验中所形成的初始沉淀的照片；
图4显示了静置2.5小时后，图3中沉淀的照片；
图5是实施例所描述的烧杯合成方法的示意图；
图6为RPB(旋转填充床反应器)的示意图；
图7为MSLI(多级液体撞击器)的示意图；
图8显示硫酸沙丁胺醇水溶液在276nm下浓度与吸收的关系图；
图9显示实施例所述实验中反应时间与体积平均粒度的关系图；
图10显示实施例所述实验中使用不同浓度的沙丁胺醇时，硫酸浓度与体积平均粒度的关系图；
图11显示实施例所述实验中反应温度与体积平均粒度的关系图；
图12显示实施例所述实验中搅拌速度与体积平均粒度的关系图；
图13为硫酸沙丁胺醇悬浮样品的示意图；
图14显示了示例性说明实施例所述实验中在不同搅拌速度下，超声处理对体积平均粒度的作用的图；
图15显示了示例性说明实施例所述实验中使用不同硫酸浓度时，超声处理对体积平均粒度的作用的图；
图16为实施例中使用的小搅拌器头(stirrer head)的照片；
图17为实施例中使用的的较大搅拌器头的照片；
图18显示了使用Malvern粒度仪测量的不同反应时间下沉淀的硫酸沙丁胺醇的粒度分布图；
图19显示了使用Malvern粒度仪测量的硫酸沙丁胺醇的体积平均粒度与反应时间的关系图；
图20显示了示例性说明实施例所述实验中出口温度、FPF(总量)和FPF(排出量)之间的关系(FPF是细粒部分)的图；
图21显示了示例性说明硫酸沙丁胺醇工业生产结果的柱状图；
图22显示了示例性说明不同硫酸沙丁胺醇喷雾干粉的分散结果的柱状图；
图23显示了示例性说明贮存时间对分散效果的作用的柱状图；
图24显示了不同吸入器装置对分散效果的作用的柱状图；
图25显示了示例性说明与乳糖进行混合对分散效果的作用的柱状图；
图26显示了示例性说明来自不同反应温度的粒度分布的图；
图27显示了示例性说明来自不同反应时间的粒度分布的图；
图28显示了示例性说明不同吸入器装置对分散效果的作用的柱状图；
图29显示了实施例的Sept.7样品的电子显微照片，采用20.0kV，4,000倍；
图30显示了实施例的Sept.7样品的电子显微照片，采用20.0kV，16,000倍；
图31显示了实施例的Sept.8样品的电子显微照片，采用20.0kV，4,000倍；
图32显示了实施例的Sept.8样品的电子显微照片，采用20.0kV，32,000倍；
图33显示了实施例的Sept.13样品的电子显微照片，采用5kV，30,000倍；
图34显示了实施例的Sept.13样品的电子显微照片，采用5kV，50,000倍；
图35显示了实施例的Sept.30样品的电子显微照片，采用20.0kV，4,000倍；
图36显示了实施例的Sept.30样品的电子显微照片，采用20.0kV，16,000倍；
图37显示了表示使用非溶剂方法，喷雾干燥后硫酸沙丁胺醇干粉的不同形状的电子显微照片：(A)疏松粉末和(B)球状粉末；
图38显示了示例性说明使用非溶剂方法制备的硫酸沙丁胺醇(Nov.23样品)分散结果的柱状图；
图39显示了使用非溶剂方法制备的硫酸沙丁胺醇(Dec.13样品)的分散效果的柱状图；
图40显示了示例性说明实施例中所述的两种硫酸沙丁胺醇干粉样品的分散结果的柱状图；
图41显示了示例性说明实施例中所述的两种硫酸沙丁胺醇干粉样品的粒度分布的图；
图42显示了实施例中所述的Sep.13样品的电子显微照片；以及
图42显示了实施例中所述的Oct.29样品的电子显微照片。
优选实施方案的详细描述
WO02/089970描述了生产具有有效可控粒度的颗粒的简便方法，将其内容通过交叉引用的方式引入本文中。WO02/089970还描述了用于实施该方法的合适的剪切装置。该剪切装置可以是旋转填充床反应器(RPB)。
一种生产具有有效可控粒度的物质颗粒的方法包括使物质在溶剂中所形成的溶液(第一液体)与所述物质的非溶剂(或反溶剂(anti-solvent))(第二液体)在高剪切区域中混合，从而促使所述物质颗粒的形成。这种一般方法可用于本发明以生产可吸入药物颗粒。可选择地，第一液和第二液体之一可以含有药物的前体，所述第一液体和第二液体中的另一种可以含有在高剪切条件下与该前体反应以形成药物颗粒的试剂。在本发明中，所述溶剂可以是含水的或非水的，其可以包括水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇或某些其它溶剂或某些溶剂的混合物。所述非溶剂可与所述溶剂混溶。该非溶剂可以是在高剪切条件下，当其与第一液体混合时能够形成所述物质颗粒的任何非溶剂(即，促使颗粒形成的非溶剂)。取决于所述溶剂和物质的性质，该非溶剂可以包括水、乙醇、丙酮、异丙醇或一些其它液体或液体的混合。所述混合可包括将第一液体和第二液体注入混合区域内，该混合区域包含对第一液体和第二液体进行高剪切的剪切装置。第一液体和第二液体可注入混合区域内直接至该剪切装置上。为了对第一液体和第二液体进行高剪切，该剪切装置可在混合区域中旋转。所述剪切装置可以以如下速度旋转：约100rpm至15000rpm、或约1,000rpm至约10,000rpm，或约1,000rpm至5,000rpm、1,000rpm至2,000rpm、2,000rpm至10,000rpm、5,000rpm至10,000rpm、或2,000rpm至5,000rpm，以及可以以如下速度旋转：约100、200、300、400、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10000、11000、12000、13000、14000或15000rpm，或者可以以大于15,000rpm速度旋转。所述剪切速度可取决于第一液体和第二液体之比。第一液体可与第二液体混溶。第一液体与第二液体之比可以是约1∶200至200∶1，以及可以是约1∶200至1∶1、1∶1至200∶1、1∶100至100∶1、1∶20至20∶1、1∶20至10∶1、1∶20至5∶1、1∶20至2∶1、1∶20至1∶1、1∶20至1∶5、1∶20至1∶10、1∶10至20∶1、1∶1至20∶1、1∶2至20∶1、1∶1至20∶1、2∶1至20∶1、5∶1至20∶1、10∶1至20∶1、1∶10至10∶1、1∶5至5∶1、1∶3至3∶1、1∶2至2∶1、2∶3至3∶2、1∶10至1∶1、1∶1至10∶1、或1∶2至2∶1，以及可以是约1∶20、1∶15、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、2∶3、1∶1、3∶2、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、15∶1或20∶1，或者该比率可以是一些其它比率。
如果所述颗粒的形成是由溶剂/非溶剂沉淀引起的(即，如果第一液体和第二液体之一含有所述药物)，那么第一液体和第二液体的比率，和/或一种或另一种所述液体中的药物浓度，可使得第一液体与第二液体的混合对于所述药物是充分不良溶剂，从而形成颗粒。如果颗粒的形成是由化学反应引起的(即，第一液体和第二液体之一包含所述药物的前体，另一种液体包含试剂)，那么第一液体和第二液体的比率，以及所述前体和试剂的浓度可以是使前体完全，或接近完全反应以形成药物颗粒的比率和浓度。通常药物比试剂相对昂贵。因此，相对于前体，使用摩尔数过量的试剂是有利的。所述过量的摩尔数可以是例如5％，或10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或者可大于100％。可以理解，本文中的摩尔当量是指不存在未反应的过量的试剂和前体时该试剂和前体之间的比率。因此，例如，如果所述前体是二胺且所述试剂是单官能团的酸，那么摩尔当量则需要每摩尔二胺对应两摩尔试剂。
所述药物在第一液体和第二液体以所述比率相混合的混合液中可以是不溶或微溶的。
所述剪切装置基本为圆柱状，或者其可以是一些其它形状，例如圆锥形、双锥形、椭圆形或卵形。所述剪切装置可包括至少一层筛网。所述剪切装置可包括多层重叠的筛网。可具有约2至1000层的筛网、或约2至500层、2至100层、2至50层、2至10层、5至1000层、10至1000层、50至1000层、100至1000层、500至1000层、5至500层、10至100层、10至50层、5至50层、50至500层或50至100层的筛网，以及可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000层的筛网。所述筛网的筛目大小可以是约0.05mm至3mm、或约0.1mm至0.5mm、或约0.5mm至3.0mm、或约0.5mm或2.0mm、0.5mm至1.0mm、1.0mm至3.0mm、2.0mm至3.0mm或1.0mm至2.0mm，以及可以是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mm。其可具有大于约75％的孔隙率，或大于约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的孔隙率，以及可具有约75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的孔隙率。
可通过将所述液体注入包括剪切装置的混合区域内实现在高剪切区域内混合该液体的方法。优选在＞约1m/s、更优选＞3m/s、最优选＞5m/s的高注入速度下完成注入。还优选通过快速旋转在混合区域中的剪切装置提供高剪切，使得在所述混合区域中剪切液体。使用分子混合部件(molecular mixing unit)提供所述剪切，其包括：(a)定义为混合区域的外壳；(b)向所述混合区域提供剪切的剪切装置；(c)用于第一液体的至少一个流体入口装置；(d)用于第二液体的至少一个流体入口装置；以及(e)流体出口装置。通过使用这种部件，可控制沉淀步骤，这是由于该部件控制将第二液体(例如凝聚剂)加入到第一液体(例如含有所述药物)的步骤，以控制成核作用和颗粒生长。通过调节混合区域中剪切装置的旋转速度、剪切装置的不同结构特征、以及以不同注入速度将第一液体和第二液体注入所述混合区域中进行剪切，能够将所述颗粒大小控制在微米或纳米大小范围。所述分子混合部件的外壳可由多种材料制成。合适的材料是不锈钢。对所述壳体进行设计以使其定义为混合区域。理论上，混合区域可为任意尺寸并且对尺寸的选择取决于待实施的所述方法的速度以及待处理材料的量。提供带有剪切装置的所述混合区域，该剪切装置位于所述混合区域内以对注入该混合区域内的液体进行高剪切。基本上，所述剪切装置可以是对流体进行高剪切的任何装置。
在本发明所述方法的实施方案中，所述剪切装置在混合区域中旋转，并将所述第一液体和所述第二液体直接注入到旋转的剪切装置上。所述液体可通过分开的入口同时注入，以及每种液体可经由多个入口注入。所述入口可以位于混合区域外部的周围，或者设置所述入口以将液体输送至混合区域的中心。可通过分配器将液体注入，该分配器位于由所述旋转剪切装置环绕的混合区域中心。
所述方法包括使用剪切装置以对混合区域中的两种液体进行高剪切。其优点在于将两种液体充分混合以形成均质混合物，使得形成期望大小的沉淀。所述剪切装置优选包含表面积为约200-3000m2/m3、或约200-1000、200-500、500-300、1000-3000、500-2000或500-1000m2/m3，或约200、300、400、500、600、700、800、900、10000、1500、2000、2500或3000m2/m3的填料(packing)，该填料可为规整填料或不规则填料。所使用的填料为金属丝网型填料，其可由下列材料制成：不锈钢、普通金属合金(plain metal alloy)、钛金属或塑料或一些其它合适的材料。剪切装置可由旋转筛网(rolling mesh)构成，以形成圆柱状剪切装置，其中所述圆柱段具有由多个重叠筛网层构成的多个侧边。如果使用所述筛网，其筛目大小为约0.05mm至3mm、更优选为约0.1mm至0.5mm。该筛网的优选筛目孔隙率为至少约75％、或至少约90％、更优选为大于95％。所述剪切装置可配置在混合区域的轴上并可在混合区域内旋转。剪切装置可以是圆柱状并且其可限定为中空的，以容纳液体的入口。然而，可以理解，混合两种液体的容器的形状还能够用于对所述液体进行剪切。优选使剪切装置在所述混合区域内以足以对所述区域中的所述液体进行高剪切的速度旋转。旋转速度通常达到100rpm至15000rpm，优选500rpm至12000rpm，甚至最优选5000rpm至8000rpm。使用这样剧烈旋转的剪切装置可确保混合区域中的两种液体在注入时立即进行剧烈剪切。在本发明的方法中，优选将所述液体通过液体分配器的方式注入混合区域内，该分配器位于由旋转剪切装置所限定的中空中的混合区域中心。优选将每种液体通过多个入口注入。
一旦所述液体被混合，将该混合物所产生的颗粒从混合区域中排出，并分离该颗粒。如果优选以连续过程实施所述方法，则可不断地从混合区域中回收经处理的液体(addressed liquids)并分离固体。可通过过滤、离心或从液体中分离固体的任何其它方法分离所述颗粒。优选通过过滤分离固体。
虽然不愿受理论束缚，但可以认为，设备中高剪切装置的应用将溶液打碎成两种液体的离散微粒，使得它们之间高表面积接触，导致快速沉淀和所期望的颗粒的形成。发现如果两种液体经由分开的流体入口注入混合区域，则特别有效。因此，对于第一液体和第二液体中每一液体的流体流入，所述分子混合装置优选地分别具有至少一个流体入口。每种液体优选具有多个入口。取决于所述混合器的结构设计，这些液体入口可按多种方式排列。液体入口可以位于分配器中，该分配器优选位于所述剪切装置限定的中空中。分配器可为第一液体和第二液体中每一液体的限定多个入口。在实施方案中，所述液体入口在分配器上交替使用。另外，应有至少一个液体排出装置以分批方式或连续方式排空所述分子混合装置。
所述剪切装置可以具有气体入口和气体出口以便能使所述方法在特殊气氛中进行，例如缺氧、低氧或惰性气氛。因此，该方法可包括在第一液体和第二液体的混合步骤前和/或第一液体和第二液体的混合步骤过程中使气体通过高剪切区域，该气体例如氮气、氦气、氩气、二氧化碳或一些其它合适的气体。
第一液体和第二液体可通过多个入口注入混合区域。每个入口的直径可独立地是约0.5mm至10mm、或约0.5mm至5mm、0.5mm至2mm、1mm至10mm、1mm至5mm、2mm至5mm、5mm至10mm或1mm至3mm，以及该直径可以是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10mm。第一液体的每个入口可位于混合区域内，其与第二液体入口的弧度不大于约15度，或该弧度小于约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5度，以及第一液体的每个入口位于与第二液体入口的弧度为约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15度处。第一液体和第二液体的注入速度可大于约1m/s，或可大于约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110或120m/s，或该速度可以是约1至120、1至100、1至50、1至20、5至120、10至120、50至120、50至100、5至50、5至20、10至50、1至10、1至5、1至2、2至10、5至10或2至5m/s，以及该速度可为约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110或120m/s。注入流量可以是约0.5L/min至10L/min，或约0.5至5、0.5至2、1至10、1至5、2至5、5至10或1至3L/min，以及该流量可以是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10L/min。
所述方法还包括分离所述药物颗粒的步骤。所述分离可以包括过滤、微滤、超滤、离心、超速离心、沉降或这些方法的组合，或者该分离可包括一些其它用于分离的方法。分离后，可干燥所述颗粒，例如通过真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、快速干燥，将气流(通常为干燥气体)通过或越过所述颗粒来干燥该颗粒。所述气体可以例如是空气、氮气、二氧化碳、氩气或一些其它气体或气体混合物。
本发明的合适药物包括可吸入药物。它们可适用于或指定用于治疗哮喘、癌症、诸如肺部感染的感染，或一些其它疾病状态。适合的药物可以是通过该药物的前体与试剂反应所制备的药物。所述前体和试剂能够一起反应制备所述药物。在高剪切区域中在固有的条件下，例如在此区域中在固有的温度和压力条件，它们能够一起反应制备所述药物。
所述前体或药物或两者都是可溶的。前体与试剂的比率基于摩尔数可以是约5∶1或更高至约1∶5或更低之间；以及该比率基于摩尔数可以是约3∶1至1∶3；，该比率基于摩尔数可以是约3∶1至1∶1、1∶1至1∶3或2∶1至1∶2；，该比率基于摩尔数可以是约3∶1、2.5∶1、2∶1、1.5∶1、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5或1∶3；或者可以是一些其它比率。所述比率可以是促使或确保所述前体完全转化为药物的比率。如果前体或药物或两者都是可溶的，取决溶质(即，前体或药物)在溶剂中的溶解度，溶液的浓度可以(独立地)是约0.1％至50％w/w或w/v；以及该浓度可以是约0.1％至25％、0.1％至10％、0.1％至5％、0.1％至1％、0.1％至0.5％、1％至50％、5％至50％、10％至50％、1％至25％或1％至10％w/w或w/v；该浓度可以是约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％w/w或w/v；或是一些其它浓度。前体或前体的溶液可与前体或前体的溶液混溶。所述溶剂可以是含水的或非水的，用于前体的溶剂可与用于试剂的溶剂相同或不同。用于前体的溶剂和用于试剂的溶剂可独立地包含水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或一些其它溶剂或可包含溶剂的混合物。
所述药物可为盐、所述前体可为该药物的游离碱以及所述试剂可为酸。试剂和前体的pKa使其能够反应以产生所述药物的值。因此合适的前体可以是胺官能团前体，由此所述药物为铵盐。合适的药物可以是沙丁胺醇的盐、氨茶碱的盐、茶碱的盐、奥西那林(orciprenalin)的盐、特布他林(terbutaline)的盐、沙美特罗的盐、福莫特罗的盐、倍氯米松的盐、butazamide的盐、甘露醇的盐、环孢霉素的盐以及妥布霉素的盐(所述盐例如硫酸盐、盐酸盐或其它盐)。所述药物可以是可吸入的固醇、可吸入的环孢霉素、可吸入的抗哮喘药、可吸入的支气管扩张药、可吸入的抗生素、可吸入的β-激动剂或一些其它可吸入的药物。
在可供选择的方案中，所述前体可以是药物的盐(例如硫酸盐、盐酸盐或一些其它盐)，所述试剂可以是碱(例如氢氧化物、胺、氨)，由此所述药物是该前体的游离碱。在这种情况中，该药物可为碱性药物，例如胺官能团药物。所述试剂是比药物更强的碱。
在另一可供选择的方案中，所述药物可以是酸性药物，例如羧基官能团药物。在这种情况中，所述前体可以是所述药物的盐(例如钠盐、钾盐、铵盐或三烷基铵盐)，所述试剂可以是矿物酸，例如硫酸、盐酸或磷酸，或是有机酸，例如三氟乙酸。
在另一可供选择的方案中，所述药物可以是酸性前体的盐，所述试剂可以是碱。
在所有情况中，所述试剂和前体的pKa应该是使该试剂和前体的反应能够产生所述药物的值。
本发明还提供了颗粒形式的可吸入药物，其直径(例如平均粒径)小于约10微米、或小于约9、8、7、6、5、4、3、2或1微米。大于约10微米的颗粒在吸入时通常被截留在口中或咽喉中，因此无法将其有效输送至肺部。小于约0.5微米的颗粒似乎在肺中的沉积减少，因此其无法地患者有效吸收。本发明的所述颗粒的粒径为约0.5至约10微米；该粒径可为约0.5至5微米、0.5至1微米、1至10微米、5至10微米或1至5微米；以及该粒径可为约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10微米。直径小于10微米(或小于9、8、7、6、5、4、3、2或1微米)，或直径为0.5至10微米的可吸入药物颗粒的比例基于重量可大于约50％，或大于约60％、70％、80％、90％或95％；该比例可为约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。可吸入药物颗粒具有窄的粒度分布。颗粒大小在平均颗粒大小10％(或15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％)以内的可吸入药物颗粒的比例基于重量可大于约20％，或大于约30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；该比例基于数量或重量可以为约20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。所述颗粒可以是任何合适的形状。例如它们可具有的形状可选自球形、椭圆形、环形、卵形、变形的卵形(modified oval shape)、圆锥形、切去顶端的圆锥形、穹顶形、半球形、圆柱形、圆底圆筒形、囊状、囊片状、截头圆锥形、圆盘形、平圆形、扁平状、棱柱形、针形以及诸如立方体、直角棱柱、长方体、三角柱、六角棱柱、偏菱形的多面体(规则或不规则)，或具有4面至60面或更多面的多面体，或可为一些其它形状，例如不规则形状。所述颗粒可以是团聚体，以及可以是具有任意上述形状的颗粒的团聚体、具有一些其它形状的颗粒的团聚体、或具有多种不同形状的颗粒的团聚体。
可将本发明的药物口服输送至患者，以治疗患者的疾病状态。该药物可口服输送，例如使用吸入器口服输送。其可以以干粉形式输送，以及可以无需使用液体载体被输送。
实施例
试验材料
反应方法
溶质：沙丁胺醇碱(NanoMaterials Technology Pte.Ltd.，新加坡)
溶剂：异丙醇(IPA5AR，BIOLAB，澳大利亚)
试剂：硫酸(AR，Phone Poulenc，澳大利亚)
去离子水
非溶剂方法
溶质：硫酸沙丁胺醇(Inter-Chemical Ltd.，中国)
溶剂：去离子水
非溶剂：IPA(AR，BIOLAB，澳大利亚)
丙酮(AR，BIOLAB，澳大利亚)
仪器：
烧杯(50ml、250ml、500ml、1000ml)
移液管(5000μl，Eppendorf，德国)
注射器(Terumo，美国)
电热板磁力搅拌器(IEC，澳大利亚)
高剪切混合器(Silverson，英国)
超声清洗器(Unisonics，澳大利亚)
激光衍射仪(Malvern粒度分析仪(Malvern Mastersizer)，MalvernInstrument，英国)
旋转填充床(北京化工大学，中国)
Büchi袖珍型喷雾干燥器B-191(Büchi Laboratory-Techniques，瑞士)
蠕动泵(Masterflex C/L，Extech Equipment，Victoria)
显微镜(Plympus CH40，日本)
扫描电子显微镜(SEM)
多级液体撞击器(Multi-stage liquid impinger)(MSLI5Copley Scientific，诺丁汉，英国)
示波器(Agilent 54621A)
Orion干式泵(Orion Dry-Pump)(Orion Machinery，日本)
A/E玻璃滤纸(A/E Glass Filter Paper)(76mm，PALL Gelman Sciences，美国)
H3CR-A8定时器(Omron，日本)
流量计(TSI 4000系列，美国)
离心分离机(Minispin，Eppendorf，德国)
紫外线和可见光吸收分光光度计(UV，HITACHI U-2000，日本)
掺合机(Blend machine)(Turbula，瑞士)
天平(Mettler Toledo AG245，澳大利亚)
实验流程
所设计的实验包括6步操作(图1)：
沉淀
反应方法
有多种硫酸沙丁胺醇的合成路线，但是所有这些路线的最后步骤是相同的，其中沙丁胺醇碱与硫酸反应，产生硫酸沙丁胺醇(图2)。
非溶剂方法
非溶剂重结晶是通常用于产生纳米材料的物理方法。在这种方法中，通过加入非溶剂(反溶剂)使溶质从溶剂中分离出，以改变体系的饱和度，其中所述溶质在非溶剂(反溶剂)中是微溶的。通常，溶质在非溶剂中的溶解度越低，分离出溶质的速度越快。然而，如果晶体生长的速度太快，颗粒大小可能较大。因此，为了形成细粒，选择恰当的非溶剂是非常重要的。
溶剂和非溶剂的选择
反应方法中溶剂的选择
本实验的目的旨在获得含有细粒的硫酸沙丁胺醇沉淀的悬浮液。因此，对于该反应，使沙丁胺醇碱可溶而硫酸沙丁胺醇微溶的溶剂是恰当的溶剂。如British Pharmacopoeia(英国药典)所描述的，沙丁胺醇碱略溶(sparingly soluble)于水、可溶于醇以及微溶(slightly soluble)于醚。硫酸沙丁胺醇可易溶于水、微溶于醇和醚，以及极微溶于二氯甲烷。因此，考虑到可能的溶剂的安全性，醇(乙醇)被认为是最佳选择。根据公式1，固体的溶解度是固体颗粒大小的函数
RT M ln S r S = 2 σ rd (公式1)
其中R为气体常数，T为绝对温度，S和Sr分别为大固体颗粒的溶解度和具有小半径r的颗粒的溶解度，以及M、σ和d分别为分子量、表面张力和固体密度。从公式1可知，固体的溶解度随颗粒大小的降低而增加。因此，细粒的硫酸沙丁胺醇产品(通过本发明所述方法生产的)在醇中的溶解度相对于较大颗粒大小的该商品在醇中的溶解度略有增加。因此，当考虑到该方法的收率时，醇似乎不再是合适的。所以，选择异丙醇(IPA)替代醇作为所述方法的溶剂，这是由于硫酸沙丁胺醇在IPA中的溶解度略低于其在醇中的溶解度，以及沙丁胺醇碱在IPA中的溶解度与其在醇中的溶解度相似。此外，IPA是通常使用的有机溶剂。
非溶剂方法中非溶剂的选择
将约1g硫酸沙丁胺醇(商品)溶解在4ml水中，配制近似饱和的硫酸沙丁胺醇水溶液。将IPA和丙酮按下列体积比混合：100∶0、80∶20、60∶40、40∶60、20∶80和0∶100。各取1ml的混合的有机溶剂作为非溶剂分别置于2ml的管形瓶中。然后尽可能迅速地将0.01ml硫酸沙丁胺醇溶液加入到每个装有非溶剂的管形瓶中。然后盖上管形瓶，并用手尽可能地剧烈摇动。溶液与非溶剂的比率为1∶100(0.01ml∶1ml)。当加入溶液时，开始出现白色沉淀，该沉淀随着时间而逐渐增加。然后使管形瓶静置，观察每个管形瓶中的沉淀以确定IPA与丙酮的最佳体积比。
根据沉淀速度，为80∶20、60∶40和0∶100的IPA和丙酮的比例似乎是相似的，并且优于其它三种比例。当在显微镜下观察来自这三个样品的沉淀时，80∶20样品的颗粒大小似乎是最小的，并且具有最好的分散颗粒。因此，决定选择IPA∶丙酮＝80∶20v/v的溶剂混合物为非溶剂。
烧杯合成
在约70℃下，将沙丁胺醇碱溶于IPA，然后将溶液冷却至室温(约21℃)来配制10mg/ml溶液。将20ml该溶液置于50ml烧杯中。使用Eppendorf移液器吸头(pipette tip)将0.2ml的2mol/L的硫酸(为了使沙丁胺醇碱与硫酸达到完全反应所计算的)移液至所述溶液中，同时使用悬臂式搅拌器组以3000rpm搅拌该溶液2分钟，以使沉淀形成(图5)。图5中，装置2包括通过轴6与叶片5相连的悬臂式搅拌器4并浸入在250ml烧杯7。烧杯7中的溶液8为沙丁胺醇碱的IPA溶液。可使用Eppendorf移液管9加入硫酸。
RPB(旋转填充床反应器)合成的方法
参照图6，RPB 100包括填充旋转器10，其安装在固定外壳12的内部并以数百至数千转每分钟的速度旋转。将液体从液体入口14引入到旋转器10的孔隙(eye space)中，并通过槽形液体分配器(slotted liquiddistributor)16喷溅在旋转器10的内沿上。在离心力下，填充床中的液体沿径向从内沿流至外沿，最终聚集并经由液体出口18离开RPB 100。通过气体入口20引入气体，该气体以与液体逆流的方向向内流入旋转器10的填料22中，并最终从气体出口24流出。轴26与旋转器10相连接，以便提供来自发动机(未显示)的转动能。提供密封28以防止床中的液体渗漏。如果需要，通过进水口30注入水，以便通过水套32向反应器100提供冷却或加热，并使水通过出水口34流出水套32。
RPB的基本原理是通过离心力的作用创造超重力环境(high-gravity environment)，由此可加强质量传递和微观混合。在RPB中在超重力环境下，穿过填料的液体被铺展或分裂为微滴或纳米液滴、细丝或薄膜(thin films)，其所达到的重力加速度是地球重力加速度的数百倍、或者甚至数千倍。因此，RPB中气液之间或液液之间的质量传递速率是常规填充床中质量传递速率的1至3个数量级，导致需要的反应时间显著减少。
RPB的操作方法
步骤1：接通所用电源。
步骤2：确保整个系统是清洁的以后，通过顶部的入口将100ml沙丁胺醇碱/IPA溶液加入到RPB中。然后塞紧橡皮塞。如果需要，开启冷却/加热系统。
步骤3：将合适的循环管接与蠕动泵连接以使来自RPB的输出物再循环回通过RPB。(应注意，本实施例中使用的RPB具有用于将沙丁胺醇碱/IPA溶液进料的入口和用于注入酸的注射口。具有可连接循环管的循环端口，以便将来自RPB的输出物进行再循环。)
步骤4：打开蠕动泵，使其以2000ml/min的速度运转，然后打开RPB，将最大速度设至3000rpm左右。
步骤5：在RPB到达其设定速度后，使用注射泵或注射器向RPB加入硫酸。由于酸的体积通常很小，所以它一般可被立即加入，即，数秒内加入。
步骤6：将所述液体反复循环通过反应器一段所需的反应时间。在反应时间结束后，关闭RPB，然后将泵关闭。随后将所述悬浮液收集到合适大小的容器中，例如250ml烧杯。可通过拆开输出管，让重力使悬浮液从RPB中排空来完成该步骤。
粒度测定
使用2.4mm工作光束长度(active beam length)、校准并加热激光器半小时，由激光衍射仪(Malvern粒度分析仪)测量沉淀后立即获得的样品的体积平均粒度D(V，0.5)和粒度分布。使用下列设置：
设定范围：300RF(0.05-900μm)
样品室：MS 17
仪器端口：2
分析模型：多分散
数据通道：低-0，高-0
显示：3_SALB_3(η硫酸沙丁胺醇＝1.5530，设定折射率＝0.1000，ηIPA＝1.378)。
为了测量沉淀物的粒度，使用70mL至100mL的空白溶液-异丙醇(丙-2-醇，IPA)充满小体积样品分散单元(dispersion unit)，首先将分散单元控制器设定为以2000rpm下混合以通过测量背景进行校准。然后将悬浮液引入到该分散单元内直至模糊度(obscuration)为约10％至30％。该方法能够测量干燥颗粒的大小。用体积(或质量)中间粒径(D(v，0.5))表达粒度分布，从而所提供的的大小为整体体积分布的50％。根据公式2计算该分布的宽度或跨度，其中D(v，0.9)和D(v，0.1)分别是在90％和10％总体积时的直径。
Figure A20068000877200241
(公式2)
喷雾干燥
选择带有7mm喷嘴的Büchi Mini Spray Dryer B-191(Büchi袖珍型喷雾干燥器B-191)作为从悬浮液中回收粉末的方法。在检查装配了清洁的过滤袋并接通空气去湿器(CompAir SAM35)后，首先将该喷雾干燥器加热至预设的150℃的入口温度、喷雾器为800L/hr且100％吸气并持续至少30分钟。将硫酸沙丁胺醇悬浮液通过蠕动泵经由管道系统以5ml/min进料到喷雾干燥器的喷雾器喷嘴中。然后将该悬浮液喷成雾状，蒸发IPA，留下干燥的硫酸沙丁胺醇颗粒。然后使用真空泵将这些颗粒收集到小型高效旋风分离器和收集器中。经常检查喷雾干燥器的喷嘴并使用蒸馏水清洗以防止干粉堵塞。将粉末贮存在干燥器中硅胶上直至使用，以避免在贮存过程中发生团聚和吸湿。
扫描电子显微镜(SEM)
SEM作为检查Malvern可靠性的装置，用于检查所产生的颗粒的形态，并用于确定物理大小。分析前，将样品放置在铜板上并用铂包被。
分散实验
试管中粒度的测量允许简单评估空气动力学粒度分布。该方法使用诸如多级液体撞击器(MSLI)(图7)等级联或冲击装置，以通过分离并收集不同Da的粉末来提供粒度分布的分析。
MSLI包括5级，这5级均以60L/min进行校准，以收集某一Da的粉末，称为截止Da(cut-offDa)：
-第1级：13.0μm
-第2级：6.8μm
-第3级：3.1μm
-第4级：1.7μm
较大的Da被收集在较高的级中。为了在不同的流速(Q2)下改变每一级的校准的Da(D1)，使用公式3来寻找D2-新的截止空气动力直径。
D 2 = D 1 ( Q 1 Q 2 ) (公式3)
在流速为60L/min至100L/min时，从公式3中可认为具有小于5μm Da的颗粒能够克服口咽部沉积并通过MSLI的过滤器。从MSLI的结果中可以计算出FPF(细粒部分)并以两种不同形式表示：
Figure A20068000877200252
(公式4)
Figure A20068000877200261
(公式5)
FPF总量值表示相对于患者理论上可吸入的粉末总量，具有适于肺部沉积的最佳大小的粉末量。该值考虑了未分散的并留在胶囊和装置中的粉末。该值代表体内情况最实际的预测值，因此是两个结果中更多引用的结果。然而，作为气雾剂输送的另一种描述符号计算FPF排出 量，其没有考虑仍然不分散的粉末。
对于每次分散还计算了回收，所述回收表示所得到的粉末质量与装入胶囊的粉末质量之比(公式6)。
(公式6)
分散方法
用于实施分散实验的设备是先前所述的MSLI。硫酸沙丁胺醇的常规操作方式如下所述：
步骤1：使用天平精确称重装有10.00±0.50mg的硫酸沙丁胺醇粉末的胶囊(植物胶囊)。
步骤2：用5000μl Eppendorf移液管向四级中的每一级中注入已知体积(20ml)的纯水。振荡MSLI以使得每级底部完全润湿，尤其使烧结玻璃的碰撞板(impaction plate)完全润湿。
步骤3：将一张A/E型玻璃(76mm)滤纸置于第5级中。
步骤4：将MSLI与产生吸气流的Oriong干式泵和可控制气流时间的H3CR-A8定时器组装在一起。
步骤5：通过示波器检测气流型态，以确保示波器屏幕图形中没有向上的尖锋，该尖峰表示限制气流通过撞击器的阻滞状态。
步骤6：使用流量计将空气流速调节至60L/min通过包含空胶囊的吸入器和内部带有滤纸的MSLI。
步骤7：将装有硫酸沙丁胺醇的胶囊放入并均分散4秒。
步骤8：分散后，使四个级充分成漩涡状，以溶解来自底部、顶部和侧壁的压紧的粉末。
步骤9：使用20ml纯水逐个冲洗弯喉(throat)、包括转接件(adaptor)的装置和胶囊。
步骤10：还使用20ml纯水冲洗滤纸，并将冲洗水注入离心分离机中，以13.4×1000rpm旋转20分钟。然后收集上清液。
步骤11：将所有的冲洗液分别收集到贴有标签的玻璃管形瓶中，立即用UV进行分析，以使蒸发的影响最小化，蒸发会过高估计所收集的浓度。
紫外线和可见光吸收分光光度计(UV)
配制已知浓度的硫酸沙丁胺醇的标准水溶液，并用纯水作为背景，在276nm下测定每个标准液的吸光度。由吸光度和浓度数据得出硫酸沙丁胺醇水溶液的标准校准曲线(图8)。
结果和讨论
为了研究反应过程中哪些因素影响产物的粒度，改变数个反应条件。所研究的5个因素是：1)悬臂式搅拌器的搅拌速度；2)反应温度；3)反应时间；4)沙丁胺醇碱/IPA溶液的浓度；以及5)硫酸的浓度。
反应时间的影响
在本实验中，改变反应时间，并且将硫酸沙丁胺醇/IPA溶液的浓度、硫酸的浓度和搅拌速度保持恒定，如表1所示。
表1：改变反应时间的影响
Figure A20068000877200271
Figure A20068000877200281
如图9所示，反应时间，尤其是短的反应时间对D(v，0.5)具有显著的效果。在第一个半分钟内，体积平均粒度从约30μm迅速下降至8μm，然后平稳地减少至约5μm。因此，显然长的反应时间有利于形成细粒。为了节省时间，在后面的实验中使用2分钟。
硫酸浓度和沙丁胺醇碱/IPA溶液浓度的影响
认为硫酸的浓度和沙丁胺醇碱/IPA溶液的浓度有可能影响实验结果。以下实验将硫酸浓度从0.5mol/L改变至5mol/L，分别与10mg/ml和15mg/ml的沙丁胺醇碱/IPA溶液反应。反应时间保持2分钟不变，反应温度为20℃，搅拌速度为5000rpm(表2)。
表2：硫酸和沙丁胺醇碱/IPA溶液浓度条件的影响
Figure A20068000877200282
较高的硫酸浓度和沙丁胺醇碱浓度均似乎有利于产生细粒(图10)。发明人认为这可能是由于较高浓度引起反应体系的较高的过饱和。考虑到较浓的酸的腐蚀性，以及所引起的对设备的影响，认为2mol/L是用于反应的适当浓度。另外，当沙丁胺醇碱/IPA溶液的浓度增加时，硫酸沙丁胺醇悬浮液的流动性降低。这对后续喷雾干燥步骤以分离干粉具有不利作用。因此，认为10mg/ml沙丁胺醇碱/IPA溶液比15mg/ml沙丁胺醇碱/IPA溶液更好。
反应温度的影响
使用表3中所示的恒定的反应条件，仅将反应温度从5℃改变至35℃。
表3：反应温度条件的影响
Figure A20068000877200291
图11示例性说明了反应温度对D(v，0.5)的作用。当温度高于室温(20℃)时，硫酸沙丁胺醇的D(v，0.5)急剧增大，但是当温度从低温增加至室温时，硫酸沙丁胺醇的D(v，0.5)仅略有增大。可能的解释是，硫酸沙丁胺醇在IPA中的溶解度在低温时比在高温时更低。因此，在低温下可容易获得高度过饱和溶液，这是产生细粒所需要的关键因素之一。尽管5℃反应温度时的粒度比20℃时的粒度稍小，但是认为降低反应温度所带来的不便超过了可获得的少许益处，因此反应经常在室温下进行。
搅拌速度的影响
为了研究反应速度的影响，反应速度是唯一变化的参数，其他四个参数保持恒定，如表4所示。
表4：悬臂式搅拌器搅拌速度的影响
Figure A20068000877200292
Figure A20068000877200301
体积平均粒度(D(v，0.5))随悬臂式搅拌器搅拌速度的增加而减小(图12)。这可能是由于较快的速度产生较好的微观混合(micro-mixing)(即，按分子尺度混合)，以控制颗粒的成核作用和结晶。因此，选择仪器能够达到的最大速度以获得较细的颗粒。
超声处理的影响
反应后，从硫酸沙丁胺醇悬浮液中回收小样以制成显微镜样品，可观察到所述颗粒是团聚的而不是分开的(图13)。
因此认为，通过Malvern测定的体积平均粒度可能是团聚体的粒度而不是单个颗粒的粒度。为了验证这一点，在测定粒度前，将样品放入超声波水浴(ultrasonic bath)中超声处理30分钟。为了避免温度对硫酸沙丁胺醇粒度的影响，向水浴(bath)中加入冰来控制超声处理期间水浴中水的温度。结果如图14和图15所示。在超声处理后，每个样品的D(v，0.5)减小，并且超声处理后的值与显微镜下所测定的单个颗粒的大小更一致。因此，显然通过声处理大多数的单个颗粒从团聚体中分离出。因此清楚的是团聚体确实存在并且干燥技术(喷雾干燥)无法完全打碎该团聚体。因此，在获得能够打碎所述方法中的团聚体的新技术前，与组成该团聚体的单个颗粒的大小相比，团聚体的大小更具有相关性。
实验析因设计
从上述实验中选择诸如浓度、温度等最佳反应条件。为了研究与反应过程相关的哪些因素最大程度地影响粒度，使用部分34析因设计。所研究的四个因素为：沙丁胺醇碱/IPA溶液的浓度、硫酸的浓度、搅拌速度和反应时间。每个因素的研究水平如表5所示。反应温度保持在室温不变。
表5：在实验析因设计中使用的因素和水平
Figure A20068000877200302
Figure A20068000877200311
表6：采用体积平均粒度数据，由析因设计分析得到的结果
Figure A20068000877200312
Figure A20068000877200321
Ri为显示哪个因素最大程度影响所述结果的的值：值越大，越敏感，对该因素的敏感度越强。如表6所计算的，Rj的值按顺序排列为D＞A＞C＞B，强调了反应时间是四个因素中最重要的因素。1mol/L至3mol/L的硫酸浓度对D(v，0.5)产生最小的作用。
kij的最小值是显示每个因素的最佳水平的值。表6显示A2、B2、C3和D3是最佳条件。参照表5：这些条件是C沙丁胺醇15mg/ml、C硫酸2mol/L、搅拌速度8000rpm、以及反应时间2分钟。这些条件与先前所述的实验一致。
按比例放大的合成
为了经喷雾干燥获得充足的粉末以便用于进一步实验，按比例扩大硫酸沙丁胺醇的烧杯合成。
1)用250ml烧杯中100ml的沙丁胺醇碱/IPA溶液代替先前所述的50ml烧杯中20ml的沙丁胺醇碱/IPA溶液。
2)使用较大的搅拌头。比较所述的两个搅拌头，较大的搅拌头不仅尺寸较大，而且型号不同(图16，17)。较大的搅拌头对于获得细粒更有效。
3)从析因设计实验中，发现反应时间是决定粒度的最重要的因素。因此，反应时间从2分钟延长到20分钟，每5分钟测定所述粒度(图18，19)。随着反应的进行，粒度分布曲线变为双峰，即约5分钟后出现较小的峰并且该峰逐渐变大。因此，在反应20分钟后，D(v，0.5)由3.50μm减小至1.97μm。这表明较长的反应时间有利于较小的粒度。
综上所述，按比例放大后的反应条件如表7所示。
表7：按比例放大的反应条件
Figure A20068000877200322
Figure A20068000877200331
喷雾干燥条件
使用分散实验中的两个值-体积平均粒度(用Malvern测定)和FPF值(细粒部分)来表示喷雾干燥后干粉的质量。
喷雾干燥的原理是通过喷嘴，与热空气混合来雾化悬浮液，使得溶剂(本实例使用IPA)因高温而蒸发。因此悬浮体系中悬浮的固体以干粉形式被留下并可被收集。因此，出口温度和入口温度应该足够高以确保溶剂完全蒸发。喷雾干燥的出口温度与入口温度相关联，并不能单独预先设置或控制。IPA的沸点是73℃，因此出口温度和入口温度均应该高于该值。图20显示了出口温度、FPF(总量)和FPF(排出量)之间的关系。
如图20所示，当出口温度低于60℃时，粉末可能没有完全干燥，从而两个FPF值均低。已进行的实验显示，如果入口温度是150℃，相应的出口温度则可以到达约100℃，这是为获得高质量得干粉所应使用的最大值。
分散结果
商品
由NanoMaterial Technology Pte Ltd.(新加坡)提供硫酸沙丁胺醇商品。如先前所描述的进行两次分散实验。这些实验结果如图21和图22所示。使用Malvern粒度分析仪测定的D(v，0.5)是15.12μm，这比MSLI第一级的截止点更大。FPF值都不高于20％，这意味着小于20％的当前的硫酸沙丁胺醇商品能够沉积在肺部深处。这种结果是非常令人不满意的。
在相同的反应条件和喷雾干燥条件下，对烧杯中合成的不同硫酸沙丁胺醇喷雾干粉进行比较
表8：在烧杯中合成的硫酸沙丁胺醇的反应条件和喷雾干燥条件
Figure A20068000877200341
图22示例性说明用于生产硫酸沙丁胺醇干粉的方法就分散结果而言具有非常好的再现性。与所述商品相比，通过喷雾干燥获得的粉末的两个FPF值均显示显著的进步，获得了迄今为止很少能得到的值。该结果的主要原因是，喷雾干粉的D(v，0.5)小于2μm，比第三级的截止点(3.1μm)小。因此大部分的粉末能够通过第3级和第4级，并收集在第5级的滤纸上。所述粉末的回收大于90％。应该注意，虽然D(v，0.5)为悬浮液中颗粒的物理大小，但是在空气动力学上颗粒的行为类似更小的颗粒。
贮存的影响
将喷雾干燥后的粉末收集在玻璃管形瓶中并贮存在干燥器中，以使得湿气对该干粉的影响最小化。对同样样品立即测量和4个月后测量的分散结果的比较(图23)显示，贮存4个月后，粉末沉积分布略有变化。相对于贮存前所测量的结果，4个月后，更多粉末沉积在第3级中，更少的粉末粘附在第5级的滤纸上。因此小于1.7μm的颗粒比例减少，而大于3.1μm的颗粒比例增加。贮存4个月后所述颗粒变得有点较大。虽然FPF(总量)和FPF(排出量)分别减少了约11％和6％，然而与商品相比，所述值仍然很高，并且仍然可以认为粉末具有高吸入性能。
不同吸入装置的影响
是低效吸入装置。由于粉末如前所述的优良性能，认为，与先前实验所用的高效
Figure A20068000877200352
相比，该述粉末质量可以使其即便在诸如
Figure A20068000877200353
的低效吸入装置中也足以相当好地进行使用。使用同样的条件(60L/min空气流速，每次4秒，以及等量的硫酸沙丁胺醇)，但是使用两种不同的吸入器装置将粉末分散(图24)。正如所预料的，的性能不像
Figure A20068000877200355
一样好。观察到在FPF方面，FPF(总量)和FPF(排出量)分别减少了约20％和30％。然而，这些值仍然是使用的所述商品的FPF值的约两倍至三倍。因此可以得出结论，即便使用低效吸入装置，细粒仍然具有高性能。
与乳糖混合的影响
乳糖是用于干粉吸入的普遍使用的载体。使用乳糖(商品)以10∶90的比率与硫酸沙丁胺醇喷雾干粉混合。实验细节如下所示：
步骤1：将100mg乳糖放入小管形瓶中。然后加入100mg硫酸沙丁胺醇喷雾干燥粉末。使用掺合机将它们混合1分钟。
步骤2：向混合的粉末中加入200mg乳糖，然后一起混合1分钟。
步骤3：加入400mg乳糖并如上所述进行混合。
步骤4：加入200mg乳糖并如上所述进行混合。
获得1000mg混合的粉末，其包含100mg硫酸沙丁胺醇喷雾干粉和900mg乳糖。
图25所示的结果显示，当与乳糖混合时，该混合物的性能不像纯粉末一样好。已知乳糖作为载体，其功能是改善吸入性能。然而本实验中两个FPF值均有减少。细硫酸沙丁胺醇可吸附在较大的乳糖颗粒表面并可能被截留，因此乳糖颗粒的大小以使得细硫酸沙丁胺醇主要与乳糖颗粒一起输送至弯喉和第一级。
RPB合成的反应条件
由于烧杯合成和RPB合成不同，5个反应参数中仅有2个在使用时不发生变化：沙丁胺醇碱/IPA溶液的浓度和硫酸的浓度。如前所述的搅拌速度转变为RPB能够达到的最大速度。对反应温度和反应时间分开进行研究。
反应温度的影响
使用冰水冷却所述体系，以及使用热水加热所述体系(表9)。
表9：在不同反应温度下的D(v，0.5)
  介质温度(℃)   悬浮液温度(℃)   D(v，0.5)(μm)
  冷却   7   17   0.84
  室温   20   25   1.62
  加热   40   30   3.40
图26和表9示例性说明，如同烧杯合成一样，在较低温度下可能获得更细的颗粒。
反应时间的影响
表10在RPB中合成的硫酸沙丁胺醇喷雾干燥粉末的比较
样品名 温度 时间   出口温度   喷雾干燥前的D(v，0.5)   喷雾干燥后的D(v，0.5) FPF1(总量) FPF(排出量)
  7-Sep   25℃   10min   98℃   1.45   5.95   56.52％   64.66％
  8-Sep   25℃   20min   80℃   0.98   2.10   77.01％   89.13％
  13-Sep   25℃   30min   89℃   0.93   1.90   78.39％   87.91％
从表10中可以看出，随着反应时间的增加，粒度减小并且FPF增加，然而在20分钟和30分钟之间没有大的差异。
据显示，在不同的反应时间时样品具有不同的粒度分布。，曲线的主峰发生位移、峰面积减少，并且有从约5分钟起小峰出现，并逐渐增加。D(v，0.5)随时间减少。综上所述，通过使用较长的反应时间能够获得更细的颗粒。
不同吸入装置的影响
为了研究使用RPB合成的硫酸沙丁胺醇喷雾干燥粉末的性能，与先前一样，使用
Figure A20068000877200371
与
Figure A20068000877200372
进行比较。如先前所观察的，
Figure A20068000877200373
的性能比
Figure A20068000877200374
差。观察到FPF(总量)和FPF(排出量)均减少约30％。然而，这些值仍大于50％，这被认为是中等性能。从而显示出，使用RPB合成的硫酸沙丁胺醇喷雾干燥粉末所具有的性能约等同于烧杯中合成的硫酸沙丁胺醇喷雾干燥粉末的性能。
SEM照片
Sep.7样品(图29和图30)
样品名 温度 时间   出口温度   喷雾干燥前的D(v，0.5)   喷雾干燥后的D(v，0.5) FPF1(总量) FPF(排出量)
  7-Sep   25℃   10min   98℃   1.45   5.95   56.52％   64.66％
Sep.8样品(图31和图32)
样品名 温度 时间   出口温度   喷雾干燥前的D(v，0.5)   喷雾干燥后的D(v，0.5) FPF1(总量) FPF(排出量)
  8-Sep   25℃   20min   80℃   0.98   2.10   77.01％   89.13％
Sep.13样品(图33和图34)
样品名 温度 时间   出口温度  喷雾干燥前的D(v，0.5)  喷雾干燥后的D(v，0.5) FPF1(总量) FPF(排出量)
  13-Sep   25℃   30min   89℃  0.93  1.90   78.39％   87.91％
Sep.30样品(图35和图36)
样品名 温度 时间   出口温度  喷雾干燥前的D(v，0.5)  喷雾干燥后的D(v，0.5) FPF1(总量) FPF(排出量)
  30-Sep   17℃   30min   85℃  0.84  1.98   63.83％   78.87％
在扫描电子显微镜下，Sep.8、Sep.13和Sep.30样品的形态均表现相似，其中单个的棒状颗粒形成球状团聚体。单个颗粒的长度小于2μm，宽度和厚度约100-200nm。Sep.7样品的团聚体比其它样品的团聚体大。该样品的单个颗粒更像针状，长度约10μm，其它两个尺寸约1μm。由于较小的粒度与较高的FPF值相关，这与Sep.7样品的FPF是四个样品中最小的这一事实相一致。
非溶剂方法
喷雾干燥参数与先前所使用的相同。观察到关于喷雾干燥器收集管形瓶中干粉的有趣现象。将粉末分成两部分，一部分是球状的，另一部分是疏松的，它们均贴附在管形瓶的侧壁上。在对这两部分粉末的质量和体积进行测定时，发现球状粉末的密度是疏松粉末密度的两倍。使用Malvern粒度分析仪测定粒度分布。
显然，不同形状的干粉在SEM下具有不同的形态。如上所讨论的，与长针状颗粒相比，短棒状颗粒提供更好的性能。因此推测，这两种不同形状的粉末部分可以提供不同的分散结果，则疏松颗粒优于球状颗粒。
分散结果
为了进行分散实验，制备两个胶囊，其分别包含来自喷雾干燥器的粘附的疏松粉末和球状粉末。结果如图37所示。
这些结果与上文所讨论的推测的分散结果一致。由于不同的颗粒大小，所以MSLI中获得不同的FPF值和粉末分布。由于粒度相对较大，这两个样品均显示低FPF值。球状粉末具有与所述商品一样的值。
使用于2004年11月23日制备(合成并且喷雾干燥)的样品进行一组实验，以确定上述结果。制备三个胶囊，其分别包含疏松粉末、球状粉末和压碎的球状粉末。将它们单独进行分散，结果如图38所示。
该疏松粉末和压碎的球状粉末显示出相同的性能，然而球状粉末的值十分低。这表明，这两种粉末的非团聚形式之间没有大的不同。球状粉末在第一级中留下大量物质的原因似乎是团聚体太紧密，以使得60L/min速度的空气无法将其打碎，尽管由
Figure A20068000877200391
吸入器制作的胶囊中的孔有助于打碎该团聚体，使其足以离开胶囊，但是还不足以使其与其它粉末一样表现良好。如果团聚体仅为疏松粉末或压碎粉末，那么与该团聚体仍截留在胶囊中的量相比，那些没有被足够打碎的球状粉末团聚体仍截留在胶囊中的量更多。
对比两种方法所产生的粉末的比较
参数
表11显示沉淀方法和喷射干燥方法中使用的参数
分散结果
如表11所示，生产硫酸沙丁胺醇干粉的两种方法中使用的参数非常相似。与使用反应方法产生的样品相比，使用非溶剂方法制成的干粉显示了显著较差的性能。大多数粉末(非溶剂方法)沉积在吸入器中，而不是沉积在第3级、第4级和滤纸上。这看起来可能是由于Oct.29样品中有一些颗粒大于15μm。相对于FPF(总量)，这两个样品的FPF(排出量)之间仅有约6％的差异。这表明，喷射到MSLI内的粉末确实具有良好的性能，即干粉中仍有细粒，和/或气流强到足以打碎并分散从吸入器排出的团聚体。
粒度分布
虽然，如上述结果所示，两个样品具有近乎相同的体积平均直径，然而，每个样品分布曲线的形状(图41)非常不同。Sep.13样品显示两个峰，每个峰的峰宽很窄。然而，Oct.29样品具有带有单峰的相当宽的分布。如该图所示，Sep.13样品的全部颗粒均小于10μm，但是Oct.29样品的最大粒度为约30μm，是Sep.13样品的最大粒度的3倍。这为Oct.29样品的低性能提供了解释。
SEM照片
SEM照片进一步解释了分散结果。如上文所讨论的，颗粒大小和颗粒形状预计会影响FPF值。对于Oct.29样品，在制备SEM样品前，将疏松粉末和球状粉末分离。因此，在中图43的电镜照片中，可观察到两种不同形状和大小的颗粒。所述小颗粒与通过反应方法制备的样品相似，并且在MSLI沉积在第3级、第4级和滤纸上。所述大颗粒是那些由于大的比表面积而粘附在吸入器侧壁上的颗粒。

Claims (22)

1.制备可吸入药物颗粒的方法，其包括将第一液体和第二液体在高剪切区域中混合，由此所述第一液体和所述第二液体相互作用以形成所述药物颗粒，以及其中所述第一液体和第二液体之一包含所述药物或其前体，在所述液体之一含有所述前体的情况下，所述第一液体和第二液体中的另一种含有试剂，所述试剂在高剪切条件下与所述前体反应，形成所述药物颗粒，以及，在所述液体之一包含所述药物的情况下，所述第一液体和第二液体中的另一种含有液体，所述液体当其在高剪切下与所述含有药物的液体混合时，形成所述药物颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有适于通过吸入法给药的大小。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述颗粒具有小于约10微米的直径。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述颗粒的直径为约0.5微米至约10微米。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述第一液体包含所述药物的前体，所述第二液体包含能够与所述前体反应以形成所述药物的试剂。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述试剂通过酸碱反应能够与所述前体反应以形成所述药物。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述前体和所述试剂的所述比率基于摩尔数为约3∶1至约1∶3。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中药物是盐，所述前体是所述药物的游离碱以及所述试剂是酸。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述药物是硫酸沙丁胺醇，所述前体是沙丁胺醇以及所述试剂是硫酸。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中由混合区域中旋转的剪切装置提供所述高剪切。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述剪切装置在所述混合区域中以约1,000rpm至约10,000rpm旋转。
12.颗粒形式的可吸入药物，其具有约0.5微米至约10微米的直径。
13.通过权利要求1至11中任一权利要求所述的方法制备的可吸入药物。
14.如权利要求12或权利要求13所述的可吸入药物，其具有窄的粒度分布。
15.如权利要求12至14中任一权利要求所述的可吸入药物，其中所述药物选自可吸入的类固醇、可吸入的环孢霉素、可吸入的抗哮喘药、可吸入的支气管扩张药、可吸入的抗生素和可吸入的β-激动剂。
16.治疗患者疾病状态的方法，其包括向所述患者提供颗粒形式的可吸入药物，所述可吸入药物为权利要求12至15中任一权利要求所述的可吸入药物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述药物不具有液体载体。
18.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述疾病状态选自哮喘、癌症和感染。
19.用于治疗患者疾病状态的其中带有可吸入药物颗粒的吸入器，所述药物适用于或指定用于所述疾病状态，以及所述颗粒具有约0.5微米至约10微米的粒径。
20.如权利要求19所述的吸入器，其中所述可吸入药物是权利要求12至15中任一权利要求所述的可吸入药物。
21.如权利要求19或权利要求20所述的吸入器，其用于治疗选自哮喘、癌症和感染的疾病状态。
22.权利要求1所述的方法制备的可吸入药物在治疗选自哮喘、癌症和感染的疾病状态中的用途。
CNA2006800087723A 2005-03-18 2006-03-08 可吸入的药物 Pending CN101312713A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005901355A AU2005901355A0 (en) 2005-03-18 Inhalable drug
AU2005901355 2005-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101312713A true CN101312713A (zh) 2008-11-26

Family

ID=36991184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800087723A Pending CN101312713A (zh) 2005-03-18 2006-03-08 可吸入的药物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090186088A1 (zh)
EP (1) EP1871344A4 (zh)
JP (1) JP2008533055A (zh)
CN (1) CN101312713A (zh)
WO (1) WO2006096906A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869348A (zh) * 2010-04-30 2013-01-09 Hrd有限公司 药物递送中的高剪切力应用
US8888736B2 (en) 2010-04-30 2014-11-18 H R D Corporation High shear application in medical therapy
CN107271479A (zh) * 2017-06-14 2017-10-20 天津城建大学 纳米材料热性能测试装置

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
WO2008057048A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Nanomaterials Technology Pte Ltd Nano & micro-sized particles of statin compounds and process for forming same
KR101698762B1 (ko) * 2010-04-30 2017-01-23 삼성에스디아이 주식회사 리튬 전이금속 인산염의 제조방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895111A (en) * 1973-06-27 1975-07-15 American Cyanamid Co Asthma treatment by inhalation of micronized N,N-diethyl-4-methyl-1-piperazinecarboxamide pamoate
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US5204113A (en) * 1987-04-09 1993-04-20 Fisons Plc Pharmaceutical compositions containing pentamidine
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
SE9701956D0 (sv) * 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
GB9828721D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
SG126676A1 (en) * 2001-05-09 2007-01-30 Nanomaterials Tech Pte Ltd Process for the controlled production of organic particles
GB0125604D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
EP1417958A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-12 Pari GmbH Wet granulation process
US20040154985A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Ferro Corporation Method and apparatus for producing particles via supercritical fluid processing
CN1566076A (zh) * 2003-06-11 2005-01-19 新加坡纳米材料科技有限公司 超细硫酸沙丁胺醇的合成方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869348A (zh) * 2010-04-30 2013-01-09 Hrd有限公司 药物递送中的高剪切力应用
CN102883758A (zh) * 2010-04-30 2013-01-16 Hrd有限公司 药物疗法中的高剪切力应用
US8609115B2 (en) 2010-04-30 2013-12-17 H R D Corporation High shear application in drug delivery
US8888736B2 (en) 2010-04-30 2014-11-18 H R D Corporation High shear application in medical therapy
US8888735B2 (en) 2010-04-30 2014-11-18 H R D Corporation High shear application in medical therapy
US9381138B2 (en) 2010-04-30 2016-07-05 H R D Corporation High shear application in medical therapy
CN102883758B (zh) * 2010-04-30 2016-10-12 Hrd有限公司 药物疗法中的高剪切力应用
CN107088374A (zh) * 2010-04-30 2017-08-25 Hrd有限公司 药物递送中的高剪切力应用
CN107271479A (zh) * 2017-06-14 2017-10-20 天津城建大学 纳米材料热性能测试装置

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006096906A1 (en) 2006-09-21
JP2008533055A (ja) 2008-08-21
WO2006096906A8 (en) 2007-11-29
US20090186088A1 (en) 2009-07-23
EP1871344A1 (en) 2008-01-02
EP1871344A4 (en) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11364197B2 (en) Compositions and methods of making brittle-matrix particles through blister pack freezing
TW492877B (en) Process for the preparation of respirable particles
EP0072046B1 (en) Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
Dhumal et al. Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery
AU635616B2 (en) Aerosol carriers
JP4728558B2 (ja) ナノ粒子の製造方法
ES2269167T3 (es) Procedimiento para producir sustancias medicinales finas.
KR102579524B1 (ko) 폐, 비강, 설하 및/또는 인두 전달을 위해 조정된 하나 이상의 생활성 화합물로 로딩된 다공성 실리카 입자의 제조 방법
CN101312713A (zh) 可吸入的药物
KR19990022221A (ko) 분산성 미세 분말을 가공 처리하기 위한 방법 및 시스템
WO2010132827A1 (en) Low-molecular dextran for powder inhalations
GB2105189A (en) Inhalation drugs
US20050287077A1 (en) Process for preparing stable SOL of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon
Carr et al. Particle formation of budesonide from alcohol-modified subcritical water solutions
EP1498116A1 (en) Method of manufacturing chemical-containing composite particles
Hu et al. Spherical agglomerates of pure drug nanoparticles for improved pulmonary delivery in dry powder inhalers
ES2251418T3 (es) Particulas de inhalacion.
CN104955449A (zh) 用于吸入治疗的多组分结晶颗粒
CN104398497B (zh) 伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法
AU2006225066B2 (en) Inhalable drug
CN106692065A (zh) 低密度的无定形载体颗粒及其制备方法和应用
Gilani et al. Influence of formulation variables and inhalation device on the deposition profiles of cromolyn sodium dry powder aerosols
Paradkar et al. 4 Ultrasound-Assisted Particle Engineering
CN106727348A (zh) 防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用
CN116763797A (zh) 一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081126