CN102883758A - 药物疗法中的高剪切力应用 - Google Patents

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Abstract

在本公开中，描述了一种方法，其中所述方法包括将治疗气体或治疗液体或其组合与液体载体在高剪切装置中混合产生分散体；以及将产生的分散体静脉内施用于患者；其中产生的分散体含有平均直径小于约1.5μm的治疗气体的纳米气泡或治疗液体的液滴。在本公开中，还描述了一种系统，其中所述系统包括：治疗气体源或治疗液体源或其组合；液体载体源；高剪切装置（HSD），其具有入口、出口、至少一个转子、和至少一个被剪切间隔隔开的定子；以及泵，其被构造成控制流体通过高剪切装置的流速和停留时间。

Description

药物疗法中的高剪切力应用
技术领域
总体上，本发明涉及各种疾病的治疗。更具体地，本发明涉及利用剪切装置治疗各种疾病。
背景技术
心脏病或心血管疾病是涉及心脏或血管（动脉和静脉）的一类疾病，这在美国是1号死亡原因。在全世界大多数国家中，人群正面临着高且日益增加的心血管疾病比率。作为在美国的2号死亡原因，癌症（即恶性肿瘤）是其中的一组细胞显示出不受控的生长（分裂超过正常限）、侵袭（侵入并破坏邻近组织）、以及有时转移（通过淋巴或血液扩散到体内其他位置）的一类疾病。癌症影响所有年龄的人，大多数类型的风险随着年龄而增加。在2007年，癌症引起的死亡数（760万）为所有人类死亡数的约13%。大多数癌症通过手术、放疗、化疗、激素或免疫疗法进行治疗。在血液氧合领域中，正在开发之中的有两种主要类型的血液替代品，基于血红蛋白的氧载体（HBOC）和全氟化碳乳液（PFC）。
氧化应激是由活性氧物质（ROS）的产生与生物系统可以容易地将活性中间体解毒或容易地修复所引起的损伤的能力之间的失衡所造成的。活性氧物质（ROS）是含有氧原子的活性分子。它们是包含氧离子和过氧化物的非常小的分子，并且可以是无机或有机的。由于存在不成对的价壳层电子，因此它们是高度反应性的。活性氧物质可以是有益的，因为它们被免疫系统用来作为攻击和杀死病原体的方式。此外，ROS作为氧正常代谢的天然副产物而形成，并在细胞信号中具有重要作用。然而，在环境应激（例如UV或热暴露）时间中，ROS水平可以显著增加，这可以导致细胞结构的重大损伤。这累积成了氧化应激情形。ROS还可以由外源性来源例如电离辐射产生。
活性氧物质牵涉到多种炎性响应的细胞活动，包括心血管疾病。它们还可以涉及经由声级提高诱导的耳蜗损伤而引起的听力障碍、药物例如顺铂的耳毒性，并参与动物和人类两者中的先天性耳聋。凋亡的介导或程序性细胞死亡和缺血性损伤中也牵连到氧化还原信号。具体实例包括中风和心脏病发作。一般来说，活性氧物质对细胞的有害影响包括DNA和RNA损伤、脂质中多去饱和脂肪酸的氧化（即脂质的过氧化）、蛋白质中氨基酸的氧化、以及特定的酶通过辅因子的氧化而氧化失活。
所有生命形式在其细胞内维持还原环境。该还原环境由通过代谢能量的恒定输入而保持还原状态的酶来维持。该正常的氧化还原（氧化还原反应）状态的失调可以通过产生过氧化物和自由基而造成毒性效应，所述过氧化物和自由基损伤细胞的所有组分，包括蛋白质、脂类、和DNA。在人类中，氧化应激涉及许多疾病，例如动脉粥样硬化、帕金森病、心脏衰竭、心肌梗死、阿尔茨海默病、脆性X综合征和慢性疲劳综合征，但是短期氧化应激还可以通过诱导名为线粒体毒物兴奋效应（mitohormesis）的过程而可能在预防衰老中是重要的。根据自由基理论，由活性氧物质引发的氧化损伤是衰老特征性的功能衰退的重要促成因素。
各种疾病的治疗（即药物疗法）仍然是工业、医药、研究、科学和技术中最复杂、有趣、并具有挑战性的领域之一。因此，对于开发新的方法和系统以在各个方面改善疾病治疗/管控，存在着持续不断的需要和兴趣。
发明内容
在本公开中，描述了一种方法，其中所述方法包括将治疗气体或治疗液体或其组合与液体载体在高剪切装置中混合产生分散体；以及将产生的分散体静脉内施用于患者；其中产生的分散体含有平均直径小于约1.5μm的治疗气体的纳米气泡或治疗液体的液滴。
在一些实施方式中，治疗气体选自臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气、氮气、麻醉气体、稀有气体、及其混合物。在一些实施方式中，治疗液体选自硫、硫酸化物、有机金属化合物、抗生素、类固醇、维生素、有机硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物（DADS或4,5-二硫杂-1,7-辛二烯）、烯丙基三硫化物（DATS）、S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、乙烯基二硫杂苯卓、磺酰基化合物、抗氧化剂、脂质、螯合剂、及其组合。在一些情况下，抗氧化剂包括姜黄素（姜黄）；其中所述螯合剂包括二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）；其中所述乙烯基二硫杂苯卓包括2-乙烯基-[4H]-1,3-二硫杂苯卓或3-乙烯基-[4H]-1,2-二硫杂苯卓；其中所述有机硫化合物包括蒜素；并且其中所述磺酰基化合物包括阿霍烯。
在一些实施方式中，所述方法还包括控制高剪切装置的剪切速率。在一些实施方式中，所述方法还包括控制治疗气体和液体载体在高剪切装置中的停留时间。在一些实施方式中，治疗气体是氢气，并且产生的分散体降低患者中的氧化应激。在一些实施方式中，治疗气体是硫化氢，并且产生的分散体调节患者的血管活性。在一些实施方式中，治疗气体是氧气，并且产生的分散体提高患者的血液氧合。在一些实施方式中，治疗气体是氧气，并将产生的分散体与血液替代品联合利用。在一些实施方式中，将产生的分散体施用于癌症患者，并且被包含在其中的治疗气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体破坏患者中的癌细胞。在一些实施方式中，将产生的分散体施用于患者，并且被包含在其中的治疗气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体在患者中引起麻醉效应。
在一些实施方式中，利用治疗气体的组合。在一些其他实施方式中，液体载体包括全胃肠外营养（TPN）溶液。在其他实施方式中，液体载体包括用于运输治疗气体或治疗液体的增强剂。
在一些实施方式中，不混溶治疗液体是硫或有机硫化合物，包括蒜素；二烯丙基二硫化物（DADS或4,5-二硫杂-1,7-辛二烯）；烯丙基丙基二硫化物；二烯丙基三硫化物（DATS）；S-烯丙基半胱氨酸（SAC）；乙烯基二硫杂苯卓（vinyldithiine）（2-乙烯基-[4H]-1,3-二硫杂苯卓（dithiine）和3-乙烯基-[4H]-1,2-二硫杂苯卓（dithiine））和各种磺酰基化合物例如阿霍烯。
在一些实施方式中，使用治疗气体和不混溶液体的组合。
在一些实施方式中，所述方法还包括在将分散体施用于患者之前，将药物掺入到产生的分散体中。在一些实施方式中，将本文所公开的方法与现有的治疗方法组合以治疗疾病。
本文中还公开了一种方法，所述方法包括将治疗剂、纳米金刚石、和液体载体在高剪切装置中混合产生分散体；以及将产生的分散体静脉内施用于患者。
在本公开中，描述了一种系统，其中所述系统包括治疗气体源或治疗液体源或其组合；液体载体源；高剪切装置（HSD），其具有入口、出口、至少一个转子、和至少一个被剪切间隔隔开的定子，其中剪切间隔是至少一个转子与至少一个定子之间的最小距离，并且其中HSD入口是与治疗气体源或治疗液体源或两者以及液体载体源流体连通的；以及泵，其被构造成控制流体通过高剪切装置的流速和停留时间。
在一些实施方式中，所述系统还包括被构造用于将流体静脉内施用于患者的具有入口的装置，其中所述装置的入口是与HSD出口流体连通的。在一些实施方式中，所述系统还包括与HSD流体连通的储存容器。在一些实施方式中，所述系统还包括被构造成控制储存容器的温度的温度控制单元。在一些实施方式中，所述储存容器是与被构造用于向患者静脉内施用的装置流体连通的。在一些实施方式中，所述系统还包括被构造成控制HSD的温度的温度控制单元。在各种实施方式中，流体的通道是无菌的。在一些实施方式中，HSD被构造成产生含有平均直径小于约1.5μm的治疗气体的纳米气泡的分散体。在一些实施方式中，HSD能够产生大于22.9m/s（4,500ft/min）的所述至少一个转子的尖端速度。
在一些实施方式中，治疗气体源被构造成提供选自下列的气体：臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气、氮气、麻醉气体、稀有气体、及其组合。在一些实施方式中，治疗液体源被构造成提供选自下列的治疗液体：硫、硫酸化物、有机金属化合物、抗生素、类固醇、维生素、有机硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物（DADS或4,5-二硫杂-1,7-辛二烯）、烯丙基三硫化物（DATS）、S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、乙烯基二硫杂苯卓（vinyldithiine）、磺酰基化合物、抗氧化剂、脂质、螯合剂、及其组合。
上面已相当广泛地概括了本发明的特征和技术优点，以便可以更好地理解下面对本发明的详细描述。本发明的其他特征和优点将被描述在后文中，其形成了本发明权利要求书的主题。本领域技术人员应该认识到，所公开的概念和具体实施方式可以容易地被作为基础，用来修改或设计用于执行本发明相同目的的其他结构。本领域技术人员还应该认识到，这样的等同构造不背离如权利要求书所述的本发明的精神和范围。
附图说明
为了更详细地描述本发明的优选实施方式，现在将参考附图，其中：
图1A是一级剪切装置的纵向截面视图。
图1B是三级剪切装置的纵向截面视图。
图2A示出了将剪切装置用于药物疗法的方法。
图2B是展示将剪切应力应用于药物疗法的过程流程图。
图3示出了用于在液体介质中运输气体的增强剂分子。
符号和术语
在本文中使用时，术语“分散体”是指含有容易或不容易混合并溶解在一起的至少两种可区分的物质（或“相”）的液化混合物。在本文中使用时，“分散体”包含“连续”相（或“基质”），所述连续相在其中容纳有其他相或物质的不连续液滴、气泡和/或粒子。因此，术语分散体可以指：包含悬浮在液体连续相中的气泡的泡沫；其中第一液体的液滴被分散于连续相中各处的乳液，所述连续相包含与第一液体混溶或不混溶的第二液体；以及其中各处分布有固体粒子的连续液相。在本文中使用时，术语“分散体”涵盖了其中各处分布有气泡的连续液相；其中各处分布有固体粒子的连续液相；其中各处分布有溶于或不溶于连续相的第二液体的液滴的第一液体的连续相；以及其中各处分布有固体粒子、混溶/不混溶液滴、和气泡中的任一种或其组合的液相。因此，根据被选择用于组合的材料的性质，分散体在某些情况下可以作为均匀混合物（例如液/液相）存在，或作为非均匀混合物（例如气/液、固/液或气/固/液）存在。
在本文中使用时，术语“治疗气体”是指对具体疾病具有治疗效果的气体或气体的组合。治疗气体的一些实例是臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气。其他治疗气体可以包括惰性气体例如稀有气体，包括氩气、氙气。这些气体的治疗性质源自于它们溶解体内不需要的组分例如凝块、积聚的胆固醇和其它化合物的能力；它们向循环系统中的限制物施加压力并由此施加流动性的能力；以及它们递送来自于氧化和/或还原性气体的治疗效果的能力。溶解的气体的治疗效果也可以源自于有毒气体的使用，所述有毒气体被递送至其中存在肿瘤或其它突变细胞的隔离的身体部分。通过循环系统向隔离区递送有毒的治疗气体破坏了不需要的细胞。治疗气体还可以包括所溶解的并作为分散的流体可以被更安全且容易地递送的麻醉气体或在室温下为气态的药物。在利用多种治疗方法的情况下，还设想了联合或依次使用多种气体。一种这样的技术是通过治疗气体的组合来部分溶解凝块或限制物，然后使其流动。所利用的这些治疗气体的浓度/水平是有效的并具有最小的副作用。
在本文中使用时，不混溶治疗液体是指对具体疾病具有治疗效果的液体或液体的组合。不混溶治疗液体的一些实例包括各种硫酸化物、有机金属化合物、抗生素、类固醇和某些维生素。不混溶性质是指与血浆形成溶液的能力。在某些情况下，可以通过将固体与液体组合或反应来形成不混溶的溶液，例如通过将金属与有机化合物组合来形成有机金属化合物。为便于参考，在本公开中提及的治疗气体有时是指治疗气体或治疗液体或其组合。在本公开的范围之内的是，在明确列举治疗气体的情况下，可以利用治疗气体或治疗液体或其组合。
在本文中使用时，术语“疾病”是指影响人的身体的异常病症。
某些术语在整个说明书和权利要求书中用于指称特定的系统组件。本文不打算在名称不同而不是功能不同的组件之间进行区分。
在下面的说明书和权利要求书中，术语“包括”和“包含”以开放性方式使用，因此应被解释为表示“包括但不限于……”。
发明详述
剪切装置
剪切装置是利用一个或多个包含转子/定子组合的发生器的机械装置，每个转子/定子组合在定子与转子之间具有间隔。每个发生器组中的转子与定子之间的间隔可以是固定的，或者可以是可调的。剪切装置被构造成使得能够在流过高剪切装置的混合物中产生亚微米和微米大小的气泡或纳米大小的粒子。高剪切装置包含外壳或壳体，以便可以控制混合物的压力和温度。
根据混合/分散能力，高剪切混合装置通常被分为三种一般类型。混合是减小流体中的粒子或非均相物质的尺寸的过程。对混合程度或充分性的一种度量是混合装置产生的用于破坏流体粒子的每单位体积的能量密度。所述类型根据递送的能量密度进行区分。三类具有足够的能量密度来始终如一地产生粒径在亚微米至50微米范围内的混合物或乳液的工业混合器，包括均化阀系统、胶体磨和高速混合器。在被称为均化阀系统的第一类高能装置中，将待处理的流体在非常高的压力下泵过狭缝阀，进入压力较低的环境中。跨阀压力梯度以及所产生的涡流和气蚀起到破坏流体中的任何粒子的作用。这些阀系统最常用于牛奶的均化中，并能够产生亚微米至约1微米范围的平均粒径。
在能量密度谱的相反一端的是被称为低能装置的第三类装置。这些系统通常具有在待处理流体的贮存器中以高速转动的桨或流体转子，所述待处理流体在许多更常见的应用中是食品。这些低能系统通常用于在被处理的流体中可以接受大于20微米的平均粒径的情形中。
从被递送到流体的混合能量密度的角度来说，介于低能装置与均化阀系统之间的是被分类为中能装置的胶体磨和其它高速转子-定子装置。典型的胶体磨构造包括圆锥形或圆盘形的转子，所述转子与互补的、液体冷却的定子被紧密控制的转子-定子间隔隔开，该间隔通常在0.0254mm至10.16mm（0.001-0.40英寸）之间。转子通常由电动马达通过直接驱动或皮带机制来驱动。当转子以高速旋转时，它将流体泵到转子的外表面与定子的内表面之间，并且，在间隔中产生的剪切力对流体进行处理。许多胶体磨在适当调整时能够在被处理的流体中产生0.1-25微米的平均粒径。这些能力使得胶体磨适合于各种不同的应用，包括胶体和油/水基乳液的处理，例如化妆品、蛋黄酱、或硅酮/银汞合金的形成直至屋面沥青的混合所需的处理。
尖端速度是每单位时间转子的尖端所经过的圆周距离。因此，尖端速度是转子直径和旋转频率的函数。尖端速度（单位为例如米/分钟）可以通过用转子尖端所经过的圆周距离2πR乘以旋转频率（例如转/分钟，rpm）来计算，其中R是转子的半径（例如米）。例如，胶体磨可以具有超过22.9m/s（4500ft/min）的尖端速度，并且可以超过40m/s（7900ft/min）。出于本公开的目的，术语“高剪切”是指尖端速度能够超过5.1m/s（1000ft/min）并需要外部机械驱动力装置来将能量驱使到待处理的进料流中的机械转子定子装置（例如胶体磨或转子-定子分散器）。例如，在剪切装置中，超过22.9m/s（4500ft/min）的尖端速度是可以实现的，并可以超过40m/s（7900ft/min）。在一些实施方式中，剪切装置能够以至少22.9m/s（4500ft/min）的尖端速度递送至少300L/h。功率消耗将根据运转的粘度、温度和压力而变化。剪切装置将高尖端速度与非常小的剪切间隔相组合，在所处理的材料上产生明显的剪切力。剪切力的量将取决于流体的粘度。因此，在高剪切装置运转期间，在转子的尖端处产生压力和温度升高的局部区域。在某些情况下，局部升高的压力为约1034.2MPa（150,000psi）。在某些情况下，局部升高的温度为约500℃。在某些情况下，这些局部升高的压力和温度可以持续数纳秒或皮秒。
不希望受到具体理论的限制，据信，高剪切力混合的水平或程度足以产生局部非理想条件。据信，局部非理想条件发生在高剪切装置内，导致温度和压力增加，其中最显著的增加被认为是局部压力的增加。高剪切装置中压力和温度的增加是瞬间的和局部的，一旦离开高剪切装置后，迅速恢复到主体或平均系统条件。在某些情况下，高剪切混合装置诱导足够强度的气蚀，将一种或多种进料流组分解离成自由基，其可以加剧相互作用（例如化学反应）或使相互作用在比原本可能需要的严格程度更低的条件下发生。气蚀也可以通过产生局部涡流和液体微循环（声流）来增加运输过程的速率。Gogate等《气蚀：新兴的技术》（“Cavitation:A technology on the horizon,”）CurrentScience 91(No.1):35-46(2006)提供了关于将气蚀现象应用于化学/物理学加工应用的概述。
输入到流体中的能量的近似值（kW/L/min）可以通过测量马达能量（kW）和流体输出（L/min）来估算。正如上面提到的，尖端速度是与一个或多个旋转元件的末端相关的速度（ft/min或m/s），所述旋转元件产生被施加到进料流组分的机械力。在实施方式中，剪切装置的能量消耗大于1000W/m3。在实施方式中，剪切装置的能量消耗在约3000W/m3至约7500W/m3的范围内。
剪切速率是尖端速度除以剪切间隔宽度（转子与定子之间的最小间隔）。在剪切装置中产生的剪切速率可以大于20,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少40,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少100,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少500,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少1,000,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少1,600,000s-1。在实施方式中，由剪切装置产生的剪切速率在20,000s-1至100,000s-1的范围内。例如，在一个应用中，转子尖端速度为约40m/s（7900ft/min），剪切间隔宽度为0.0254mm（0.001英寸），产生的剪切速率为1,600,000s-1。在另一个应用中，转子尖端速度为约22.9m/s（4500ft/min），剪切间隔宽度为0.0254mm（0.001英寸），产生的剪切速率为约901,600s-1。在一些实施方式中，剪切装置包含胶体磨。适合的胶体磨由例如
Figure BDA00002331410600101
Works,Inc.Wilmington,NC和APV North America,Inc.Wilmington,MA制造。在某些情况下，剪切装置包含
Figure BDA00002331410600102
Works,Inc.的Dispax
Figure BDA00002331410600103
高剪切装置包含至少一个旋转元件，所述旋转元件产生的机械力被施加到穿过其中的料流。高剪切装置包含由间隔隔开的至少一个定子和至少一个转子。例如，转子可以是圆锥形或圆盘形的，并可以与形状互补的定子分隔开。在实施方式中，转子和定子两者都包含多个周边间隔的齿。在一些实施方式中，定子是可调的，以在每个发生器（转子/定子组）的转子与定子之间获得所需的剪切间隔。转子和/或定子的齿之间的沟槽可以在交替级中交替方向，以增加涡流。每个发生器可以由被构造用于提供必需的旋转的任何适合的驱动系统来驱动。
在一些实施方式中，定子与转子之间的最小间隔（剪切间隔宽度）在约0.0254mm（0.001英寸）至约3.175mm（0.125英寸）的范围内。在某些实施方式中，定子与转子之间的最小间隔（剪切间隔宽度）为约1.52mm（0.060英寸）。在某些构造中，转子与定子之间的最小间隔（剪切间隔）为至少1.78mm（0.07英寸）。由高剪切装置产生的剪切速率可以随着沿流动路径的纵向位置而变。在一些实施方式中，转子被设置成以与转子直径和所需的尖端速度相称的速度旋转。在一些实施方式中，高剪切装置在定子与转子之间具有固定的间隔（剪切间隔宽度）。或者，高剪切装置具有可调的间隔（剪切间隔宽度）。
在一些实施方式中，剪切装置包含单级分散室（即单个转子/定子组合，单个发生器）。在一些实施方式中，剪切装置是多级内联分散器，并包含多个发生器。在一些实施方式中，剪切装置包含至少两个发生器。在其他实施方式中，剪切装置包含至少3个高剪切发生器。在一些实施方式中，剪切装置是多级混合器，其中剪切速率（正如上面提到的，剪切速率随尖端速度成正比变化，并随转子/定子间隔宽度成反比变化）随着沿流动路径的纵向位置而变，正如在下文中进一步描述的。
在一些实施方式中，剪切装置的每一级具有可互换的混合工具，提供了灵活性。例如，
Figure BDA00002331410600111
Works,Inc.Wilmington,NC和APV NorthAmerica,Inc.Wilmington,MA的DR 2000/4Dispax包含三级分散模块。该模块可以包含多达三个转子/定子组合（发生器），每一级提供有细、中等、粗和超细的选择。这使得产生的分散体具有所需气泡尺寸和粒径的狭窄分布。在一些实施方式中，每一级使用超细发生器运转。在一些实施方式中，至少一个发生器组具有大于约5.0mm（0.20英寸）的转子/定子最小间隔（剪切间隔宽度）。在可选实施方式中，至少一个发生器组具有大于约1.78mm（0.07英寸）的最小转子/定子间隔。
图1A给出了合适的剪切装置200的纵向截面。图1A的剪切装置200是包含转子222和定子227的组合220的分散装置。转子-定子组合可以被称为发生器220或级，对此没有限制。转子222和定子227沿驱动轴250装配。
对于发生器220来说，输入250旋转式驱动转子222，使其如箭头265所示绕轴260旋转。旋转方向可与箭头265所示的方向相反（例如，绕着旋转轴260顺时针或逆时针）。定子227可固定地连接到剪切装置200的壁255。发生器220具有剪切间隔宽度，所述剪切间隙宽度是转子与定子之间的最小距离。在图1A的实施方式中，发生器220包含剪切间隙225。
发生器220可包含粗、中等、细和超细的特征。转子222和定子227可为齿状设计。发生器220可包含两组或更多组转子-定子齿。在实施方式中，转子222包含围绕转子的外周周向间隔开的转子齿。在实施方式中，定子227包括围绕定子的外周周向间隔开的定子齿。
剪切装置200被构造用于在入口205处接收流体混合物。将进入入口205的流体混合物连续地泵送通过发生器220，从而形成产物分散体。产物分散体经由出口210离开剪切装置200。发生器220的转子222以相对于固定的定子227的速度旋转，提供了可调的剪切速率。转子的旋转将流体例如进入入口205的流体混合物向外泵送通过剪切间隔（并且，如果存在的话，泵送通过转子齿之间的空间以及定子齿之间的空间），产生局部的剪切条件。作用在流体流经的剪切间隔225（以及如果存在的话，在转子齿与定子齿之间的间隔）中的流体上的剪切力对流体进行处理并产生产物分散体。产物分散体经由剪切出口210离开剪切装置200。
在某些情况下，剪切装置200包含
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Works,Inc.Wilmington,NC的
Figure BDA00002331410600132
有几种型号可用，它们具有可变的尺寸、体积容量、流速、尖端速度、入口/出口连接、马力、输出转速以及可运转温度范围。例如，T10基础均化器提供了速度范围为8000-30000min-1的对速度的无级控制以及可调的分散元件。
在某些实施方式中，可以采用多于一级或多于一个的转子-定子组合。例如，将两级或三级的转子-定子组合沿着同一驱动轴串联连接，以使得能够灵活地提供可变的剪切应力。流体混合物穿过不同级的转子-定子组合以被连续处理，直到形成所需的分散体产物。可调的运转参数的实例有转子尺寸、定子尺寸、剪切间隔、转子速度、尖端速度、剪切速率、流速、停留时间。
图1B给出了三级剪切装置200的纵向截面，其包含三级或三个转子-定子组合220、230、和240作为分散装置。转子-定子组合可以被称为发生器220、230、240或级，对此没有限制。三个转子/定子组或发生器220、230、和240沿着驱动轴250串联排列。
第一发生器220包含转子222和定子227。第二发生器230包含转子223和定子228。第三发生器240包含转子224和定子229。对于每个发生器来说，输入250旋转式驱动转子，使其如箭头265所示绕轴260旋转。旋转方向可与箭头265所示的方向相反（例如，绕着旋转轴260顺时针或逆时针）。定子227、228、和229可固定地连接到高剪切装置200的壁255。
正如上文中提到的，每个发生器具有剪切间隔宽度，所述剪切间隔宽度是转子与定子之间的最小距离。在图1B的实施方式中，第一发生器220包含第一剪切间隔225；第二发生器230包含第二剪切间隔235；第三发生器240包含第三剪切间隔245。在实施方式中，剪切间隔225、235、245的宽度在约0.025mm至约10.0mm的范围内。或者，方法包含利用其中间隔225、235、245的宽度在约0.5mm至约2.5mm范围内的高剪切装置200。在某些情况下，剪切间隔宽度被维持在约1.5mm。或者，发生器220、230、240的剪切间隔225、235、245的宽度不相同。在某些情况下，第一发生器220的剪切间隔225的宽度大于第二发生器230的剪切间隔235的宽度，而第二发生器230的剪切间隔235的宽度又大于第三发生器240的剪切间隔245的宽度。正如上面提到的，每一级的发生器是可互换的，提供了灵活性。高剪切装置200可以被构造成使得剪切速率将沿着流动方向260纵向逐步增加。
发生器220、230和240可包含粗、中等、细和超细的特征。转子222、223和224以及定子227、228和229可以是齿状设计。每个发生器可以包含两组或更多组转子-定子齿。在实施方式中，转子222、223和224包含围绕每个转子的外周周向间隔开的大于10个的转子齿。在实施方式中，定子227、228和229包含围绕每个定子的外周周向间隔开的大于10个的定子齿。在实施方式中，转子的内径为约12cm。在实施方式中，转子的直径为约6cm。在实施方式中，定子的外径为约15cm。在实施方式中，定子的直径为约6.4cm。在一些实施方式中，转子直径为60mm，定子直径为64mm，提供了约4mm的间隔。在某些实施方式中，三级中的每一级使用超细发生器运转，所述发生器包含在约0.025mm和约4mm之间的剪切间隔。对于其中要将固体粒子运送通过高剪切装置40的应用来说，可以选择适合的剪切间隔宽度（转子与定子之间的最小间隔），用于适当减小粒径并增加粒子表面积。在实施方式中，这对于通过剪切和分散粒子来增加固体药物的表面积可能是有利的。
高剪切装置200被构造用于在入口205处接收进料流。将进入入口205的进料流连续地泵送通过发生器220、230、然后是240，从而形成分散体。分散体经由出口210离开高剪切装置200。每个发生器的转子222、223、224相对于固定的定子227、228、229以高速旋转，提供了高剪切速率。转子的旋转将流体例如进入入口205的进料流向外泵出通过剪切间隔（并且，如果存在的话，泵送通过转子齿之间的空间以及定子齿之间的空间），产生局部的高剪切条件。作用在流体流经的剪切间隔225、235和245（以及如果存在的话，在转子齿与定子齿之间的间隔）中的流体上的高剪切力对流体进行处理并产生分散体。产物分散体经由高剪切出口210离开高剪切装置200。
产生的分散体具有小于约5μm的平均气泡尺寸。在实施方式中，剪切装置200产生平均气泡尺寸小于约1.5μm的分散体。在实施方式中，剪切装置200产生平均气泡尺寸小于1μm的分散体；优选地，气泡的直径为亚微米。在某些情况下，平均气泡尺寸为约0.1μm至约1.0μm。在实施方式中，剪切装置200产生平均气泡尺寸小于400nm的分散体。在实施方式中，剪切装置200产生平均气泡尺寸小于100nm的分散体。剪切装置200产生的分散体包含能够在大气压下保持分散至少约15分钟的分散的气泡。
在某些情况下，高剪切装置200包含
Figure BDA00002331410600151
Works,Inc.Wilmington,NC和APV North America,Inc.Wilmington,MA的Dispax有几种型号可用，它们具有各种不同的入口/出口连接、马力、尖端速度、输出转速和流速。高剪切装置的选择将取决于处理量要求以及离开高剪切装置200的出口210的分散体中所需的粒子或气泡尺寸。例如，
Figure BDA00002331410600153
DR 2000/4型号包含皮带驱动、4M发生器、PTFE密封圈、入口法兰25.4mm（1英寸）卫生级卡箍、出口法兰19mm（3/4英寸）卫生级卡箍、2HP功率、输出速度7900rpm、流量（水）约300-700L/h（取决于发生器）、尖端速度9.4-41m/s（1850ft/min至8070ft/min）。
剪切在药物疗法中的应用
在如图2A所示的实施方式中，剪切力的应用包括使治疗气体或不混溶的治疗液体或其组合与液体载体通过如本文所述的剪切装置，以产生分散体，其中所述分散体含有所述气体的纳米气泡或所述治疗液体的纳米粒子/纳米球。在本文中使用时，“纳米气泡”或“纳米粒子”或“纳米球”是指直径尺寸在亚纳米至1000纳米范围内的气泡或液滴。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于约5μm的平均气泡或液滴尺寸。在一些实施方式中，在产生的分散体中的气泡或液滴的直径为亚微米。在一些实施方式中，平均气泡或液滴尺寸为直径约0.1μm至约5μm。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于400nm的平均气泡或液滴尺寸。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于100nm的平均气泡或液滴尺寸。在实施方式中，剪切力的应用还包括将含有气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体的分散体静脉内施用（例如静脉输注、静脉注射）于患者。液体载体可以是本领域技术人员已知的任何适合的液体，例如盐溶液、乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液。
在一些实施方式中，液体载体包括全胃肠外营养（TPN）。TPN能够向患者供应日常营养需求。在某些情况下，它是在医院中使用的。在其他情况下，它是在家中使用的。由于TPN溶液是浓缩的并可能导致外周静脉的血栓形成，因此在这样的实施方式中，使用中心静脉导管来施用。TPN的使用取决于患者的病症，例如，对于没有功能性GI道的患者或患有需要完全肠道休息的疾病例如某些阶段的克罗恩病或溃疡性结肠炎、肠梗阻、某些儿科GI疾病（例如先天性GI异常、无论何种原因的长期腹泻）、由于手术引起的短肠综合征的患者而言，TPN可能是唯一可行的选择。用无菌技术来执行液体载体的制备和施用，所述液体载体包括TPN。还可以向液体载体中加入其它类型的液体乳液。
使治疗气体或不混溶的治疗液体经受适当的剪切速率持续一段时间，使得产生的分散体在离开剪切装置时含有气体的纳米气泡或治疗液体的纳米液滴。
在高剪切装置（HSD）中产生的剪切速率可以大于20,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少40,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少100,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少500,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少1,000,000s-1。在一些实施方式中，剪切速率为至少1,600,000s-1。在实施方式中，由HSD产生的剪切速率在20,000s-1至100,000s-1的范围内。例如，在一个应用中，转子尖端速度为约40m/s（7900ft/min），剪切间隔宽度为0.0254mm（0.001英寸），产生的剪切速率为1,600,000s-1。在另一个应用中，转子尖端速度为约22.9m/s（4500ft/min），剪切间隔宽度为0.0254mm（0.001英寸），产生的剪切速率为约901,600s-1。在一些实施方式中，将产生的分散体（或治疗流体）立即静脉内施用于患者。该分散体可以在大气压下稳定至少约15分钟。
对剪切装置、在剪切装置中施加的剪切速率、剪切应力、和停留时间的选择取决于需要的治疗流体的量、其中所含气体或治疗液体的浓度、以及气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体的所需尺寸。例如，较高的气体浓度和较小的气泡可能需要较长的停留时间。
参考图2B，将液体载体5和治疗气体或不混溶的治疗液体或其组合（8）导入剪切装置40（在图1A和1B中的入口205处）。治疗气体或不混溶的治疗液体在液体载体中被分散成纳米气泡或纳米液滴。在一些实施方式中，泵10被包括在内，以控制进入剪切装置40的液体载体的流速。泵10被构造用于连续或半连续运转，并可以是任何适合的泵送装置。在一些实施方式中，使用泵来控制进入剪切装置40的治疗气体的流速（在图2B中未示出）。
在一些实施方式中，剪切装置40的温度由温度控制单元30维持，其中所述温度控制单元30是本领域技术人员已知的任何装置，并有能力将温度维持在0-100℃之间，波动为±2℃。剪切装置40被构造成与容器50流体连接（在图1A和1B中的出口210处），其中所述流体连接可以是本领域技术人员已知的任一种。容器50的温度由温度控制单元30维持，其中所述温度控制单元30是本领域技术人员已知的任何装置，并有能力将温度维持在0-100℃之间，波动为±2℃。在一些实施方式中，泵45被包括在内，以控制进入容器50的产生的分散体（即治疗流体）的流速。泵45被构造用于连续或半连续运转，并可以是任何合适的泵送装置。在某些情况下，将产生的分散体或治疗流体60静脉内施用于患者，所述产生的分散体或治疗流体60含有气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体。
在一些实施方式中，剪切力的应用在产生治疗流体中是特别有用的。例如，作为治疗气体的臭氧在盐溶液中被分散成纳米或亚纳米级的气泡。当这种分散体被注射或输注到患者内时，臭氧气体在血流中循环并被输送到各种器官和组织。由于产生的气泡的尺寸小（纳米、亚纳米大小），臭氧气体有可能克服血脑屏障（BBB）以获得进入脑，并由此变成治疗有效的。
在一些实施方式中，液体载体包括用于运输治疗气体或不混溶治疗液体的增强剂。例如，可以使用如图3所示的分子300。分子300是三硬脂精（或1,3-二(十八烷酰氧基)丙-2-基十八烷酸酯或三硬脂精或三十八烷酸甘油酯或甘油三硬脂酸酯或三硬脂酸甘油酯），是源自于脂肪的甘油三酯、硬脂酸的甘油酯。分子300具有骨架301、支链302和空置端（vacant port）303。此外，分子300能够绕着Y轴或Z轴自由旋转。气体分子经由空置端303而附着到这种增强剂（分子300）上，特别是在高剪切力的作用下。这种增强剂的使用促进了治疗气体或不混溶的治疗液体向靶部位的输送，从而提高了治疗功效。
通过在高剪切力作用下产生配对的自由基，本文所公开的方法能够逆转由自由基造成的损伤性效应。本文中使用的术语“配对的自由基”是指对损伤性自由基起到中和或补救效应的自由基。例如，氧在某些过程中可以是损伤性自由基，在这种情况下，氢是配对的自由基，能够逆转由氧自由基造成的损伤性效应（例如氧化应激、基因突变、癌症）。在其它情况下，自由基在治疗气体或液体化合物上产生离子电荷。然后，带有电荷的治疗化合物被优先吸引到某些肿瘤细胞的表面上，导致更加靶向地治疗恶性细胞。
实施例
降低氧化应激。在实施方式中，将作为治疗气体的氢气（H2）在如本文所述的剪切装置中进行处理，以降低患者中的氧化应激水平。不希望受到理论的限制，当将产生的分散体（或治疗流体）导入到患者中时，其中所含的氢气纳米气泡降低了ROS的量，并恢复了患者中必需的氧化还原平衡。因此，降低了由于氧化应激引起的细胞损伤，并缓解了与氧化应激相关的各种病症（例如老化、中风）。分散体（或液体载体）中治疗气体的水平取决于注射入体内的速率以及阈值水平，气体浓度超过该水平后可能不再是治疗性的而可能变成有毒的。因此，由观察到所需的治疗效果时的水平来确定气体的浓度。
血液氧合。在实施方式中，将作为治疗气体的氧气（O2）在如本文所述的剪切装置中进行处理，以促进患者中的血液氧合。不希望受到理论的限制，当将产生的分散体（或治疗流体）导入到患者中时，其中所含的氧气纳米气泡提高了患者中的血液氧合水平。分散体（或液体载体）中治疗气体的水平取决于注射入体内的速率以及阈值水平，气体浓度超过该水平后可能不再是治疗性的而可能变成有毒的。因此，由观察到所需的治疗效果时的水平来确定气体的浓度。在某些情况下，将产生的分散体与血液替代品、基于血红蛋白的氧载体（HBOC）或全氟化碳乳液（PFC）联合使用。
调节血管活性。在实施方式中，将作为治疗气体的硫化氢（H2S）在如本文所述的剪切装置中进行处理，以调节患者的血管活性。已发现，硫化氢（H2S）是一种内源性的保护心脏的血管细胞信号分子（参见，例如Benavides等,Proceedings of the National Academy of Sciences,Vol.104,No.46,17977-17982）。H2S的体内和体外心血管效应包括降低血压、抗缺血性再灌注损伤的心脏保护作用、和O2依赖性血管舒张。不希望受到理论的限制，当将产生的分散体（或治疗流体）导入到患者中时，其中所含的硫化氢纳米气泡促进调节患者中的血管活性。在某些情况下，被导入到患者中的硫化氢纳米气泡降低了与心血管疾病相关的多种危险因素，例如增加的活性氧物质、高血压、高胆固醇、血小板聚集和血液凝固。分散体（或液体载体）中治疗气体的水平取决于注射入体内的速率以及阈值水平，气体浓度超过该水平后可能不再是治疗性的而可能变成有毒的。对于诸如硫化氢的气体而言，认为体内的毒性水平平均约300-350ppm。因此，由观察到治疗效果和最小的副作用时的水平来确定气体的浓度。
治疗癌症。在实施方式中，将治疗气体或不混溶的治疗液体在如本文所述的剪切装置中进行处理，以治疗患者中的癌症。不希望受到理论的限制，当将产生的分散体（或治疗流体）导入到患者中时，其中所含的气体的纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体能够破坏癌细胞，同时不伤害患者中的健康/正常的细胞，因为癌细胞弱于正常细胞。在治疗恶性血液病例如白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤中，这种治疗是特别有用的。适合的治疗气体包括臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气、氮气、麻醉气体（例如一氧化二氮）、稀有气体、在室温下为气态的药物、及其混合物。用于治疗癌细胞的不混溶治疗液体包括抗氧化剂化合物例如姜黄素（姜黄）或其他不溶于水性系统的基于脂质的治疗，以及更新的癌症治疗技术例如硼中子俘获疗法（BNCT）。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于约5μm的平均气泡尺寸。在一些实施方式中，在产生的分散体中的气泡的直径为亚微米。在一些实施方式中，平均气泡尺寸为直径约0.1μm至约5μm。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于400nm的平均气泡尺寸。在一些实施方式中，剪切装置产生的分散体具有直径小于100nm的平均气泡尺寸。
在一些其他实施方式中，将氧气和液体载体在高剪切装置中进行处理，并与现有的化疗或放疗联合施用于癌症患者。向癌性肿瘤递送氧气显著提高了患者的痊愈概率，因为略微增加氧气供应强化了癌细胞中的血管，使得化疗或放疗更有效。（损伤且弱的细胞具有紧缩的氧气供应，并对现有的治疗不太敏感。）在一些实施方式中，本文所公开的方法被用于治疗较晚期的癌症或已转移的癌症。
在一些实施方式中，该方法促进癌症治疗是通过将治疗气体和/或不混溶的治疗液体转化成这样的形式，即它们可以借助该形式进行输送，并借助该形式与癌细胞反应并破坏癌细胞。将含有化合物的有机物通过高剪切装置产生了自由基电荷，所述自由基电荷使癌症治疗能够选择性地攻击癌症肿瘤和细胞。可以使任何气态或液态的癌症治疗剂通过剪切装置，引起自由基的形成以及选择性地攻击癌细胞的带电荷的治疗。
掺入纳米金刚石。在一些其他实施方式中，将治疗剂、纳米金刚石、和液体载体在如本文所述的高剪切装置中进行处理以产生分散体，并将该分散体静脉内施用于患者。在某些情况下，纳米金刚石帮助治疗剂（例如多柔比星）进入通常耐受化疗的肿瘤细胞内部并破坏这样的肿瘤细胞。
麻醉。在实施方式中，将气态麻醉化合物（麻醉气体）在如本文所述的剪切装置中进行处理，以麻醉患者。不希望受到理论的限制，当将产生的分散体（或治疗流体）导入到患者中时，其中所含的麻醉化合物的气体纳米气泡或所分散的纳米大小的不混溶治疗液体能够在患者中引起所需的麻醉效应。为了将不溶性或具有低溶解度的气态麻醉剂掺入到液相中以形成分散体并导入到患者中，这种方法是特别有用的。适合的麻醉气体包括乙烯（在20℃下在水中的溶解度为0.015g/100ml）、环丙烷（在21℃下在水中的溶解度为537ppm）、二乙烯基醚（在37℃下在水中的溶解度为0.0749mol/L）、乙基氯（在21℃下在水中的溶解度为0.678重量%）、三氯乙烯（在20℃下在水中的溶解度为0.1g/100ml）、和氯乙烷（在20℃下在水中的溶解度为0.0078mol/L）。
治疗基因突变。在实施方式中，将治疗气体或不混溶的治疗液体在如本文所述的剪切装置中进行处理，以与具有基因突变的细胞反应，并通过阻断活性突变位点而使突变是无活性的。在某些情况下，基因突变是由氧化造成的，并利用氢气来逆转这种效应。在某些其他情况下，使用治疗气体的组合。在某些情况下，该效应被描述为回复突变，所述回复突变来自真正的逆转或抑制。通过在细胞水平上的逆转或抑制机制，本文所公开的方法能够治疗多种疾病，例如癌症。此外，这种方法还能够防止或减缓衰老过程。
治疗核辐射。在实施方式中，将治疗气体或不混溶的液体在如本文所述的剪切装置中进行处理，用于在患者中治疗核辐射。在某些情况下，所用的治疗气体是氢气。例如，已知宇宙辐射诱导与氧化应激增加相关的DNA和脂质损伤。具有有效的抗氧化和抗炎活性的氢气能够对辐射诱导的不良事件提供预防和/或治疗效应。在某些其他情况下，所用的治疗气体是硫化氢。氢气（H2）具有抗氧化和抗凋亡活性，通过选择性减少羟基和过氧亚硝酸根自由基而保护脑避免缺血再灌注损伤和中风。同样众所周知的是，电离辐射诱导的细胞损伤中超过一半是由羟基自由基造成的。减少羟基自由基可以显著提高对细胞的保护避免辐射损伤。以类似的方式，氢气疗法可能是有效、专一且独特的对急性辐射综合征的治疗。
在一些实施方式中，对氧气和氢气组合的利用是通过首先将氧气在高剪切装置中进行处理并将含有氧气纳米气泡的分散体递送至患者，然后处理并递送氢气。在一些实施方式中，液体载体包括TPN，TPN能够运输并递送更大的量的由高剪切力作用产生的自由基。
在一些实施方式中，不混溶的液体是螯合放射性元素的螯合剂，所述放射性元素可经肾排泄或通过其他技术排泄。已知的螯合剂包括二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）。
痴呆。在实施方式中，将治疗气体在如本文所述的剪切装置中进行处理，以在患者中治疗痴呆。在一些实施方式中，硫化氢被用于治疗阿尔茨海默病（AD）。淀粉样蛋白（不溶性和可溶性两种）被认为会引起各种神经退行性疾病。不希望受到理论的限制，在高剪切力作用下产生的分散体中的H2S自由基能够破坏淀粉样蛋白，特别是脑脊液（CSF）中小的、自由浮动的蛋白质碎片（可溶性淀粉样蛋白）。正如前面所讨论的，本文所公开的方法能够将治疗气体递送通过BBB。在一些其他实施方式中，所公开的方法能够破坏肝脏中的淀粉样蛋白，这些淀粉样蛋白在后来可以引起与AD相关的脑斑块。
其他疾病。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够恢复直肠功能。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够治疗心脏疾病。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够治疗中风。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够治疗昏迷。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够治疗糖尿病。在一些实施方式中，本文所公开的方法能够治疗帕金森病（PD）。据信，本文所述方法能够治疗广泛范围的疾病。
联合疗法。可以通过在高剪切装置中同时处理气体和/或液体的组合（例如氢气和硫化氢），然后将产生的分散体施用于患者，来应用如本文所讨论的治疗气体和/或液体的组合。还可以通过在某一时间在高剪切装置中处理该组合中的一种气体或液体，将所述气体的分散体施用于患者，并在另一个合适的时间用第二种气体或液体重复该过程，来应用如本文所讨论的治疗气体和/或液体的组合。在各种实施方式中，液体载体包括全胃肠外营养（TPN）溶液。在其他实施方式中，液体载体包括用于运输所述治疗气体或液体的增强剂。TPN和/或增强剂能够强化联合疗法的治疗效果。
尽管已经显示和描述了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员可以对其进行修改而不脱离本发明的精神和教导。本文描述的实施方式仅仅是一部分，并不旨在起限制作用。本文所公开的发明的许多变体和修改是可能的并在本发明的范围之内。当明确指出数值范围或限制时，这些表述范围或限制应被理解为包含落入所明确指出的范围或限制内的相同数量级的迭代范围或限制（例如约1至约10包括2、3、4等；大于0.10包括0.11、0.12、0.13等）。就权利要求的任何元素而言，术语“任选地”的使用旨在表示需要，或者可选地不需要该主题元素。这两种选择都在权利要求的范围内。较广义的术语例如包含、包括、具有等的使用，应该被理解为对较狭义的术语例如由…组成、基本上由…组成、基本上由…构成等提供了支持。
因此，保护范围不受上述说明书的限制，而是仅受权利要求书的限制，所述保护范围包括权利要求书的主题内容的所有等价物。每个和各个权利要求都被整合到说明书中作为本发明的实施方式。因此，权利要求书是进一步的描述，是本发明的优选实施方式的增加。本文引用的所有专利、专利申请和公布的公开内容，在它们为本文所述内容提供一些、程序性的或其它的细节的补充的程度上，通过参考结合于此。

Claims (20)

1.一种方法，其包括
将治疗气体或治疗液体或其组合与液体载体在高剪切装置中混合以产生分散体；以及
将产生的分散体静脉内施用于患者；
其中产生的分散体含有平均直径小于约1.5μm的所述治疗气体的纳米气泡或平均直径小于约1.5μm的所述治疗液体的液滴。
2.权利要求1的方法，其中所述治疗气体选自臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气、氮气、麻醉气体、稀有气体、及其混合物。
3.权利要求1的方法，其中所述治疗液体选自硫、硫酸化物、有机金属化合物、抗生素、类固醇、维生素、有机硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物（DADS或4,5-二硫杂-1,7-辛二烯）、烯丙基三硫化物（DATS）、S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、乙烯基二硫杂苯卓、磺酰基化合物、抗氧化剂、脂质、螯合剂、及其组合。
4.权利要求3的方法，其中所述抗氧化剂包括姜黄素（姜黄）；其中所述螯合剂包括二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）；其中所述乙烯基二硫杂苯卓包括2-乙烯基-[4H]-1,3-二硫杂苯卓或3-乙烯基-[4H]-1,2-二硫杂苯卓；其中所述有机硫化合物包括蒜素；并且其中所述磺酰基化合物包括阿霍烯。
5.权利要求1的方法，其中治疗气体包括氢气或硫化氢或氧气。
6.权利要求1的方法，其中治疗气体是氧气，并将产生的分散体与血液替代品联合利用。
7.权利要求1的方法，其中利用治疗气体的组合，或治疗液体的组合，或治疗气体和液体的组合。
8.权利要求1的方法，其中所述液体载体包括全胃肠外营养（TPN）溶液。
9.权利要求1的方法，其中所述液体载体包括用于运输所述治疗气体或所述治疗液体的增强剂。
10.权利要求1的方法，其还包括在将分散体施用于患者之前，将药物掺入到产生的分散体中。
11.一种治疗疾病的方法，其包括利用权利要求1的方法以及利用现有的治疗方法。
12.一种方法，其包括
将治疗剂、纳米金刚石、和液体载体在高剪切装置中混合以产生分散体；以及
将产生的分散体静脉内施用于患者。
13.一种系统，其包括
治疗气体源或治疗液体源或其组合；
液体载体源；
高剪切装置（HSD），其具有入口、出口、至少一个转子、和至少一个被剪切间隔隔开的定子，其中剪切间隔是至少一个转子与至少一个定子之间的最小距离，并且其中HSD入口与治疗气体源或治疗液体源、或治疗气体源和治疗液体源两者，以及液体载体源是流体连通的；以及
泵，其被构造成控制流体通过高剪切装置的流速和停留时间。
14.权利要求13的系统，其还包括被构造用于将流体静脉内施用于患者的具有入口的装置，其中所述装置的入口是与HSD出口流体连通的。
15.权利要求13的系统，其还包括与HSD流体连通的储存容器。
16.权利要求15的系统，其还包括被构造成控制储存容器的温度的温度控制单元。
17.权利要求15的系统，其中储存容器与被构造用于向患者静脉内施用的装置是流体连通的。
18.权利要求13的系统，其还包括被构造成控制HSD的温度的温度控制单元。
19.权利要求13的系统，其中所述治疗气体源被构造成提供选自下列的气体：臭氧、硫基气体、一氧化碳、氧气、氢气、氮气、麻醉气体、稀有气体、及其组合。
20.权利要求13的方法，其中所述治疗液体源被构造成提供选自下列的治疗液体：硫、硫酸化物、有机金属化合物、抗生素、类固醇、维生素、有机硫化合物、烯丙基丙基二硫化物、二烯丙基二硫化物（DADS或4,5-二硫杂-1,7-辛二烯）、烯丙基三硫化物（DATS）、S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、乙烯基二硫杂苯卓、磺酰基化合物、抗氧化剂、脂质、螯合剂、及其组合。
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