WO2016084780A1 - 患部浸透亢進性薬剤組成物 - Google Patents

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中島　洋司
中島　美砂子
庵原　耕一郎
和正 山田
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有限会社中島工業
国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
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Definitions

  • the present invention relates to an affected area penetration-enhancing drug composition, and in particular, a drug composition capable of advantageously penetrating a drug to a target affected area using an excellent penetration enhancing action of nano-sized ultrafine bubbles, and , It is related to the medication technology using it.
  • a drug composition capable of advantageously penetrating a drug to a target affected area using an excellent penetration enhancing action of nano-sized ultrafine bubbles, and , It is related to the medication technology using it.
  • various known types such as capsules, solutions, syrups, coatings, eye drops, suppositories, inhalants, injections, infusions, etc.
  • the target drug is narrowed in the affected area.
  • a pharmaceutical composition is targeted using a dental treatment instrument such as a dental treatment syringe or dental treatment plate. It is intended to provide a pharmaceutical composition for dental treatment that can be effectively permeated into a narrow gap of an affected part by introducing it into a root apex lesion, a carious part or the like.
  • the present inventors searched various technical documents in the medical field in order to obtain the prior art related to the affected part penetration enhancing drug composition using fine bubbles, which is the subject of the present invention. No related prior art has been found, and the conventional measures for enhancing the penetration of the affected part of a drug are, for example, only a medical technique using ultrasound is found. In the following, the background art according to the present invention will be described. Will be described in the context of dental practice.
  • caries is one of the two major diseases of dentistry along with periodontal disease, and half of the causes of tooth loss are caries. And this caries is a common illness that every generation has, along with colds, but since it has a low degree of calcification especially in the years after tooth eruption, it tends to become caries and is often seen in minors. It is The so-called dental nerve of the dental pulp has the role of blocking external stimuli by the ability to form teeth (dentin), preventing the progression of dental caries and preventing tooth breakage by perception, and is important for the survival of teeth by metabolism and immune function It has a special function.
  • a root canal treatment as a treatment for removing the carious portion and cleaning and disinfecting the root canal.
  • this root canal treatment first, caries are removed, and enamel and dentin are removed as necessary so that the root canal treatment can be easily performed.
  • the depth of the root canal is accurately measured using finger sensation, X-ray photography, electrical root canal length measurement, and the like, and dental pulp and bacteria-infected dentin are removed using an instrument such as a reamer or a file.
  • a predetermined medicine is put into the root canal from which the dental pulp has been removed, and the root canal is cleaned, cleaned, and disinfected using an instrument such as a broach.
  • root canal treatment is completed by filling the root canal with gutta-percha.
  • Such root canal treatment can be divided into pulpectomy and infected root canal treatment. If the caries is deep and reaches the pulp, a pulpectomy is generally performed. This pulp removal treatment is an action of removing the pulp present inside the tooth. The pulp removal removes all infected or possibly infected pulp, preventing the spread of inflammation to the periodontal tissue, making the affected tooth harmless to the periodontal tissue and restoring the chewing function again It becomes possible to make it.
  • the infected root canal when the dental caries progresses to the pulp and the pulp becomes infected necrotic, or when the root canal is insufficiently filled and the root canal is infected, it is called the infected root canal. , Called root canal treatment. In this infected root canal, in severe cases, a root cyst is formed or a fistula (a hole through which pus accumulated around the tooth comes out). In the case of an infected root canal, it is necessary to clean and disinfect the root canal and fill the root canal. If insufficient root canal filling has been performed in the past, the root canal filling material should be removed once. Then, after the inside of the root canal is cleaned and disinfected again, the root canal is filled up to the apex.
  • the structure inside the root canal is difficult to see directly, the shape of the root canal is complicated, the root canal is curved and occluded, and there are many secondary root canals and side branches. It is very difficult to completely remove the bacteria in the root canal.
  • the bacteria may later grow in the root canal and require further root canal treatment. If root canal treatment is required later, the previously treated filling or crown must be recreated, and there may be a possibility of tooth extraction.
  • excessive awareness of the leftover of bacteria in the root canal leads to breakage due to excessive dentin cutting, and further extraction of the tooth, thereby reducing the patient's quality of life (QOL).
  • QOL quality of life
  • Patent Document 1 discloses a tooth root canal cleaning device using ultrasonic energy, and this tooth root canal cleaning device is a flexible device that can be inserted into a root canal. A spray tube having a flexible tip portion. Then, the injection tube is inserted into the root canal, and the fluid on which the ultrasonic energy is placed is pushed into the root canal to perform cleaning.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-229110 has a motor that rotationally drives a root canal cutting tool, and rotates the root canal cutting tool in a direction opposite to the rotation direction for root canal cutting. While inserting into the root canal, the reverse rotation of the root canal cutting tool is maintained until the electrical root canal length measuring means detects that the tip of the root canal cutting tool has reached a preset reference position. When the electrical root canal length measuring means detects that the tip of the root canal cutting tool has reached the reference position, the drive of the motor is controlled so as to stop the reverse rotation of the root canal cutting tool. A dental root canal treatment device has been clarified.
  • the root canal cutting tool can be rotated in a direction opposite to the rotation direction for root canal cutting. After root canal cutting tool is rotated forward and root canal is cut and enlarged, chemical solution is injected into the root canal, and then the root canal cutting tool is rotated backward and inserted into the root canal. Since it functions to discharge cutting waste to the base side (upstream side) of the root canal cutting tool by rotation, the chemical solution is pushed into the tip side of the root canal cutting tool by the insertion while maintaining this reverse rotation. It will be rare.
  • Patent Document 3 a liquid supply nozzle and a suction nozzle such as a chemical solution (treatment rod) are inserted into the root canal, and the positions of the pointed portions thereof are different from each other.
  • a dental treatment apparatus is disclosed in which a chemical solution is sufficiently permeated into the root canal by flowing the chemical solution. If one of the liquid supply nozzle part and the suction nozzle part is set in a positional relationship such that one of the liquid supply nozzle part and the suction nozzle part is located in the inner part of the cavity, the treatment liquid reaches at least the inner part of the cavity. The treatment part is efficiently cleaned.
  • Periodontal disease is inflammation of the periodontal tissue supporting the teeth, and the periodontal tissue is a general term for cementum, gingiva, alveolar bone and periodontal ligament.
  • Periodontal disease is a disease caused by infection of periodontal disease bacteria from the so-called gingival crevice (called periodontal pocket) between teeth and gums. Periodontal disease is roughly classified into gingivitis that does not involve alveolar bone resorption and periodontitis that involves alveolar bone resorption. Tend to increase.
  • Patent Document 4 discloses a periodontal disease-based coating solution based on shellac as a tooth coating composition. There is a problem that it cannot be used.
  • Hypersensitivity is a disease in which transient pain occurs when cold air, cold water, or scratching irritation acts on the exposed dentin surface due to deterioration of periodontal disease. is there. Dentin exposure is caused by loss of enamel, gingival retraction, etc., and the exposed dentin opens dentinal tubules by mechanical wear and elution of lime due to the action of acid, etc. Through the dentinal tubules, physicochemical stimuli are transmitted to the pulp, stimulating the sensory nerves and causing pain.
  • Patent Document 5 discloses a method using a water-soluble aluminum compound and fluoride.
  • Patent Document 6 discloses a method for treating teeth with a water-soluble aluminum compound, a fluoride and a water-soluble calcium compound.
  • Patent Document 6 clearly discloses a method for treating teeth with a water-soluble aluminum compound, a fluoride and a water-soluble calcium compound.
  • these methods have a problem that the drug hardly penetrates into the dentinal tubule and the sealing performance of the dentinal tubule is insufficient.
  • JP 2009-045455 A JP 2007-229110 A JP 2004-313659 A JP-A-11-240816 JP-A-5-155745 JP-A-5-155746
  • the present invention has been made in the background of such circumstances, and the problem is to provide a pharmaceutical composition excellent in affected area penetration enhancement, and other problems. To do so, it is possible to effectively infiltrate a given drug into a target affected area using the excellent penetration-enhancing action of nano-sized ultrafine air bubbles, and to effectively exert the pharmacological action of such drug.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition. In dental treatment, the inside of a root canal having a complicated shape can be accurately cleaned, and the drug can be effectively put into a dentinal tubule. It is an object of the present invention to provide a medical affected area penetration-enhancing drug composition that can be easily penetrated to seal open dentin tubules or kill bacteria that have entered the dentinal tubules.
  • the present invention can be suitably implemented in various modes as listed below, and the modes described below are employed in any combination. Is possible. It should be noted that aspects or technical features of the present invention are not limited to those described below, and can be recognized based on the description of the entire specification and the inventive concept clarified in the drawings. Should be understood.
  • An affected area penetration-enhancing drug composition characterized by being ultrafine air bubbles which are given a high internal pressure due to tension and are negatively charged.
  • the drug composition is a mixture obtained by mixing the solution containing the ultrafine bubbles with the drug or a liquid or gel-like preliminary composition containing the drug.
  • the affected part penetration-enhancing drug composition according to any one of the aspects (3).
  • a gas permeable surface provided on the cylindrical outer peripheral surface is provided with a gas permeable film formed by forming a craze on a polymer resin film, and the gas permeable amount is controlled by the gas permeable film.
  • An ultra-fine bubble generating device configured to include a circulation means for circulating a predetermined fluid in a given fluid flow path, and the gas permeation surface of the gas permeation portion is changed by the fluid allowed to flow through the fluid flow path.
  • the affected part penetration-enhancing drug composition Formed by gas released from The mode (1) to the mode (1), in which the formed bubbles are sheared and refined in the initial stage of formation, thereby generating the ultrafine bubbles having the nano-sized bubble diameter. 4) The affected part penetration-enhancing drug composition according to any one of 4). (6) Any one of the above aspects (1) to (5), wherein the pharmaceutical composition is configured as a capsule-like administration agent encapsulated in a soluble outer shell and applied to the affected area. The affected area penetration-enhancing drug composition described in 1.
  • the pharmaceutical composition is misted by spraying to form a nonwoven fabric, a woven fabric,
  • the affected area penetration-enhancing drug composition according to any one of the above aspects (1) to (6) which is absorbed by a fibrous adsorbent such as knitted fabric or Japanese paper and applied to the affected area.
  • the aspect (1) to the aspect (1) to (1), wherein the drug is a medical drug composition that penetrates to a target deep layer in an affected area such as a caries using the penetration enhancing action by the ultrafine bubbles.
  • the pharmaceutical composition is administered at the time of injury or partial loss of the dental pulp, and forms pulp and / or dentin by differentiating odontoblasts from dental pulp cells at the administration site.
  • a pharmaceutical composition for dentistry used at the time of damage or partial loss of the above-mentioned drugs including MMPs, BMPs, bFGF, G-CSF, CXCL14, MCP1, SD
  • the above-described embodiment (1) containing at least one of F-1, PDGF, GM-CSF, HGF, BDNF, and NPY as an active ingredient (1) )
  • To the affected area penetration-enhancing drug composition according to any one of aspects (9).
  • the pharmaceutical composition is a dental pharmaceutical composition that promotes sterilization, anti-inflammatory analgesia, or regeneration of dentin, pulp, or periodontal tissue in dental treatment.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for periodontal disease that promotes sterilization, anti-inflammatory analgesia, or periodontal regeneration in dental treatment, and the drug includes iodine tincture, EDTA preparation, Tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, vancomycin, chloramphenicol, PBSS, PBSC, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, cefaclor, ciprofloxane, minocycline, imidazole, cathepsin K inhibitor, BMPs, bFGF, G -CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, GM-
  • the affected area penetration-enhancing drug composition according to any one of the above aspects (1) to (9), comprising at least one of CSF, HGF, BDNF, NPY, and emdogain.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for dentistry that dissipates hypersensitivity in dental treatment, and includes potassium nitrate, oxalic acid, silver fluorinated diamine preparation, copal resin, fluorine Sodium chloride, zinc chloride, water-soluble aluminum compound, water-soluble calcium compound, BM
  • the above aspect comprising at least one of Ps and bFGF
  • the affected part penetration-enhancing drug composition according to any one of the above aspects (9).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for oral care and implant care that promotes sterilization, inflammatory analgesia, tooth remineralization, or periodontal tissue regeneration in dental treatment, and as the drug, , Benzalkonium, Hexidine glucuronate, lacroyl sarcosine Na, isopropyl methylphenol, ⁇ -aminocaproic acid, sodium hypochlorite, Tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, Vancomycin, chloramphenicol, PBSS, PBSC, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, cefaclor, Ciprofloxane, minocycline, imidazole, cathepsin K inhibitor, BMPs, bFGF, G-CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, GM-CSF, HGF, BDNF, and NP
  • the affected part penetration-enhancing drug composition according to any one of
  • the aforementioned pharmaceutical composition may be used transdermally or transmucosally for sterilization, disinfection, inflammatory analgesia, mucosal or skin protection, or other purposes in dental or medical treatment.
  • Said aspect (9 ) The affected part penetration-enhancing drug composition.
  • nano-sized ultrafine bubbles contained and present in the gel-like or liquid pharmaceutical composition.
  • the inner part is effectively invaded or permeated so that the inside of the root canal is appropriately subjected to actions or treatments such as cleaning, sterilization, and disinfection.
  • the penetration of the drug in the periodontal pocket reaches a narrow part, and the inside of the pocket and cement, dentin can be cleaned, sterilized, disinfected, etc. can be accurately performed. Furthermore, the drug penetrates into the dentinal tubules so that hypersensitivity can be treated accurately.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention particularly in dental medicine, bacteria in the root canal and dentinal tubule can be accurately sterilized in a short time, so that excessive tooth cutting, fracture, and tooth extraction can be performed. Therefore, the number of visits and treatment times of patients can be effectively shortened, and high-quality and efficient dentistry can be realized.
  • FIG. 1 It is a schematic sectional explanatory drawing which shows an example of the bubble production
  • FIG. 1 It is an image showing the result of the in vitro root canal sterilization test using the extracted canine front teeth in Test Example 1, and (A) is an image (control) that fluoresces the entire root canal wall in the treatment A).
  • (B) is an image that fluoresces at a depth of 600 to 700 ⁇ m or more from the root canal wall in the treatment B), and (C) is 900 to 1000 ⁇ m from the root canal wall in the treatment C).
  • D) is an image that fluoresces at a depth of 1000-1300 ⁇ m or more from the root canal wall in the treatment D), and (E) is an image in the treatment E).
  • the affected area penetration enhancing pharmaceutical composition according to the present invention has a liquid or gel-like form containing ultrafine bubbles, and the ultrafine bubbles are introduced in a nano-sized bubble diameter. Therefore, since the high internal pressure due to the surface tension is applied and the bubbles are negatively charged, in other words, the nanobubbles having high internal pressure and charge, the surface characteristics and Brownian motion of such nanobubbles.
  • the effective penetration-enhancing action based on the movement characteristics such as can effectively attract the target drug to the deep part of the affected area without inducing bubbles using an ultrasonic device or the like. It has characteristics.
  • the drug in the liquid or gel pharmaceutical composition according to the present invention, can be present in a form dissolved in such a composition, or in the form of fine particles, for example, 0.001 ⁇ m to 10 ⁇ m. This includes cases where drug particles having a particle size of a certain level are present in a dispersed form suspended or suspended in such a composition.
  • the size of the nanobubbles contained in such a pharmaceutical composition is generally 10 in consideration of the complex structure of the affected part such as the root canal, reachability to deep tissues, and the stability of the bubble. It is desirable to be within the range of ⁇ 1000 nm, especially within the range of 10 to 800 nm, preferably within the range of 10 to 500 nm, and more preferably within the range of 100 to 400 nm.
  • the diameter (bubble diameter) of the nanobubble within the above range, it becomes easy to reach the affected part such as the apex, side branch, and dentinal tubule.
  • the size of the nanobubbles becomes too large, the permeability of the drug to the affected area will decrease.
  • the nanobubbles in such a pharmaceutical composition are given a high internal pressure due to their surface tension and become negatively charged by having a fine bubble size of nano size.
  • the internal pressure of the nanobubble is generally determined by the Young-Laplace equation corresponding to the diameter of the nanobubble, and the nanobubble according to the present invention is considered to have an internal pressure of about 3 atm to about 300 atm. It has been.
  • the zeta potential of nanobubbles in water is generally considered to be -30 to -40 mV. From this, it is understood that the nanobubbles are negatively charged. It is presumed that it will be captured and guided to the deep part of the affected area.
  • the amount of nanobubbles present in such a pharmaceutical composition is generally indicated as the number of bubbles in a specified volume, and in the present invention, preferably 1 ⁇ 10 6 to 2 ⁇ 10 8 / Ml at a rate of 5 ⁇ 10 6 to 1.5 ⁇ 10 8 pieces / ml, more preferably 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 8 pieces / ml. In such a ratio, it is dispersed and contained.
  • the amount of such nanobubbles is too small, it is difficult to advantageously exert an effective penetration enhancing effect by the negatively charged nanobubbles having a high internal pressure.
  • the permeation enhancing action tends to be saturated, and the advantages are poor even from an economic standpoint.
  • the size and the abundance (number) of the nanobubbles as described above can be measured using a commercially available nanoparticle measuring apparatus, for example, a nanoparticle distribution measuring apparatus (SALD-7100 manufactured by Shimadzu Corporation). And a nanoparticle analyzer (Nanosite LM-20) that can be obtained from Nippon Quantum Design Co., Ltd.
  • SALD-7100 nanoparticle distribution measuring apparatus
  • nanoparticle analyzer Nanosite LM-20
  • the drug composition comprising nanobubbles according to the present invention as described above directly introduces the target nanobubble into a predetermined drug composition (the drug itself or a preliminary composition containing the drug), although it is possible to form the mixture, it is particularly advantageous to mix a liquid such as water containing nanobubbles with a predetermined drug or a liquid or gel-like pre-composition containing the same, and obtain a mixture thereof
  • the intended nanobubbles can be easily and advantageously introduced into the pharmaceutical composition. That is, by preparing a liquid containing the target nanobubbles in advance and mixing it uniformly with a predetermined drug or a preliminary composition thereof, various types of target drug compositions can be easily obtained. It can be done.
  • nanobubbles having a nanosized bubble diameter introduced into a pharmaceutical composition can be formed using various known nanobubble generators.
  • a device in which nanobubbles are formed by releasing a predetermined gas through a breathable film formed by craze under control of the gas permeation amount for example, Japanese Patent No. 3806008 and Patent No.
  • An apparatus such as that disclosed in Japanese Patent No. 5390212 is advantageously used.
  • an air permeable film formed by forming a craze on a polymer resin film is disposed on a gas permeable surface provided on a cylindrical outer peripheral surface, and the amount of gas permeable by the air permeable film is set.
  • a cylindrical gas permeable portion that allows a predetermined pressurized gas to be discharged, and an air supply means for supplying the pressurized gas into the cylinder of the cylindrical gas permeable portion
  • a cylindrical casing having an inner peripheral diameter larger than the outer peripheral diameter of the cylindrical gas permeable portion and having both ends open, and a gap formed by housing and arranging the cylindrical gas permeable portion in the cylindrical casing
  • An ultrafine bubble generating device configured to include a flow means for allowing a predetermined fluid to flow in the fluid flow path given in (1) is preferably used. And, there, the bubbles formed by the gas released from the gas permeable surface of the gas permeable portion are sheared and refined in the initial stage of formation by the fluid flowing through the fluid flow path. As a result, ultrafine bubbles (nanobubbles) having a nanosized bubble diameter to which a high internal pressure and a negative charge are applied can be effectively formed.
  • FIG. 1 shows an example of the ultrafine bubble generating device in the form of a schematic cross-sectional view.
  • the nanobubble generator 10 includes a base 12, a cylindrical gas permeable member 14 concentrically attached to the base 12, a cylindrical casing 16, and a predetermined air or the like.
  • a gas introduction pipe 18 that is pressurized and supplied with gas and a fluid introduction pipe 20 that is supplied with a fluid (liquid) such as water are configured.
  • the gas introduction path 22 and the fluid introduction path 24 are provided inside the base 12 independently of each other, and one opening of the gas introduction path 22 in the base 12 is provided. While the gas introduction pipe 18 is attached, the base portion of the gas permeable member 14 is airtightly attached to the other opening of the gas introduction path 22. In addition, the fluid introduction pipe 20 is attached to one opening of the fluid introduction path 24 in the base 12, while the other opening of the fluid introduction path 24 opens into the cylinder of the casing 16. 16 is attached to the base 12 so as to be concentric with the gas permeable member 14.
  • the casing 16 has an inner peripheral diameter larger than the outer peripheral diameter of the cylindrical gas permeable member 14 and has a cylindrical shape with both ends open.
  • the outer peripheral surface (gas permeation) of the gas permeable member 14 depends on the difference between the outer peripheral diameter of the cylindrical gas permeable member 14 and the inner peripheral diameter of the cylindrical casing 16.
  • Surface) and an inner peripheral surface of the casing 16 a predetermined gap is formed, and the fluid flow path 26 is configured by this gap.
  • the gas permeable member 14 is provided with a polymer resin on the outer peripheral surface of a cylindrical member 28 provided with a plurality of vent holes 28a that penetrate the cylindrical wall and open to the outer peripheral surface.
  • a cylindrical air-permeable film (craze film) 30 formed by causing craze to be generated on the film is extrapolated, and the restraint yarn 32 is wound around the outer peripheral surface of the craze film 30, whereby the craze film 30 is
  • the cylindrical member 28 can be held in a fixed position with respect to the outer peripheral surface of the cylindrical member 28.
  • the cylindrical member 28 has a structure in which the base side is open and the tip side is closed. Then, the other opening of the gas introduction path 22 is attached to the opening on the base side of the cylindrical member 28 so as to communicate therewith.
  • the crazing film 30 constituting the gas permeable member 14 is crazed in the same manner as in the prior art with respect to the polymer resin film, as disclosed in Japanese Patent No. 315658 and Japanese Patent No. 5390212.
  • a gas-permeable breathable film that generally exhibits water repellency and allows gas to permeate but does not allow permeation of liquid such as water or gel-like solution. It has many known structures.
  • examples of the polymer resin constituting the craze film 30 include polyolefin, polyester, polyamide, styrene resin, polycarbonate, halogen-containing thermoplastic resin, and nitrile resin.
  • specific examples of these exemplified resins can include the same resins as those exemplified in Japanese Patent No. 3806008. These resin materials are each used alone or in combination of two or more, and used as a material for forming the craze film 30.
  • the craze film 30 may be a single layer or may be a laminate of a plurality of layers.
  • the thickness of the craze film 30 used here is not particularly limited, but is generally in the range of 0.5 to 1000 ⁇ m, preferably 1 to 800 ⁇ m, and more preferably 2 to 500 ⁇ m.
  • the craze in this craze film 30 basically exhibits a stripe shape extending substantially parallel to the direction of molecular orientation of the polymer resin film, and its width is generally 0.5 to 100 ⁇ m, preferably 1 to 1 ⁇ m. 50 ⁇ m.
  • the ratio of the number of crazes penetrating in the thickness direction of the film is preferably 10% or more, more preferably 20% or more, and still more preferably 40%. % Or more.
  • the other characteristics of the craze film 30, the structure of the craze and the method for producing the craze film 30 are the same as those described in the above-mentioned Japanese Patent No. 3806008.
  • the gas is introduced into the cylinder of the cylindrical member 28 constituting the same. Then, through the plurality of vent holes 28 a provided in the cylindrical member 28 in the gas permeable member 14, the pressurized gas has pores in the craze film 30 that can limit the gas transmission amount disposed on the outer peripheral surface of the gas permeable member 14 ( In the initial stage of formation of such bubbles, the flow of fluid that is circulated through the fluid flow path 26 causes the formation of bubbles. Bubbles at the initial stage of formation are sheared and refined, and ultrafine bubbles are generated.
  • the gas introduced through the gas introduction pipe 18 air is generally used, but as long as it does not dissolve or react with the fluid introduced through the fluid introduction pipe 20.
  • Various known gas bodies such as nitrogen, argon and helium can be used.
  • such a nanobubble generating device 10 when the gas is air, it is generally about 10 nm to 5 ⁇ m, particularly 1000 nm or less, and more particularly in a fluid such as water that is allowed to flow through the fluid flow path 26.
  • ultrafine bubbles having a size of 500 nm or less can be easily introduced.
  • those having a large size that can be visually observed float up and disappear in the fluid, while in the case of ultrafine bubbles of 1000 nm or less that are difficult to see, buoyancy is increased. Since it is small and drifts and stays in the fluid while exhibiting a motion form such as Brownian motion, a fluid rich in such nano-sized ultrafine bubbles can be advantageously obtained. Further, the nanobubbles thus obtained are given a high internal pressure due to surface tension and are negatively charged.
  • the nanobubble generating device 10 by using a liquid such as water, a solvent, or various solutions as the fluid introduced from the fluid introduction tube 20, a liquid containing predetermined nanobubbles can be advantageously obtained. And by mixing such a nanobubble-containing liquid with a predetermined drug or a liquid or gel-like preliminary composition containing the same, the affected area penetration-enhancing drug composition according to the present invention can be easily obtained. Become.
  • a liquid in which a predetermined drug is dissolved or dispersed is used as the fluid introduced through the fluid introduction pipe 20
  • nanobubbles are directly generated in the drug-containing liquid. Therefore, it is possible to directly obtain the targeted affected part penetration-enhancing drug composition.
  • the fluid introduced through the fluid introduction tube 20 is a predetermined drug or a gel-like preliminary composition containing the same, it is possible to obtain the target nanobubble-containing drug composition. is there.
  • the outflow part of the nanobubble-containing fluid in the nanobubble generating device 10 specifically, the casing
  • the nanobubble-containing liquid or gel-like composition that flows out from the outlet 34 that is the opening of 16 is again introduced into the nanobubble generator 10 from the fluid introduction tube 20, and nanobubbles are generated through the gas permeable member 14.
  • the drug used in the present invention is appropriately selected from known ones according to the purpose, and is used in a liquid or gel form.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is suitably used for dental care, and by utilizing the effective permeation enhancing action exhibited by the nanobubbles contained in the pharmaceutical composition, by attracting the drug,
  • the target drug can be advantageously permeated to the target permeation part of the affected part such as caries.
  • a pharmaceutical composition for dental medical use for example, MMP (matrix metalloprotease), BMP (Bone Morphogenetic Protein), bFGF, G-CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, Examples thereof include those containing at least one of GM-CSF, HGF, BDNF, and NPY as an active ingredient.
  • a dental pharmaceutical composition that promotes sterilization, anti-inflammatory analgesic, dentin regeneration, pulp regeneration, or periodontal tissue regeneration, Sodium chlorite, hydrogen peroxide, formalin cresol, formaling ayacol, phenol, phenol camphor, parachlorophenol camphor, cresatin, guaiacol, cresol, iodotin, EDTA preparation, calcium hydroxide, tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, Vancomycin, chloramphenicol, PBSS, PBSC, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, cefaclor, ciprofloxane, minocycline, imidazole, cathepsin K inhibitor, BMPs, bFGF, -CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, GM-CSF, HGF, so that the BDNF, and
  • drugs used for root canal treatment or caries treatment include sodium fluoride, sodium fluoride phosphate, stannous fluoride, phosphoric acid fluoride solution (APF), and xylitol in addition to the above-exemplified drugs.
  • POs-Ca phosphorylated oligosaccharide calcium
  • hydroxyapatite and the like are also used.
  • a pharmaceutical composition for periodontal disease that promotes sterilization, anti-inflammatory analgesia, or periodontal regeneration as a drug, iodotinchi, EDTA preparation, tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, Vancomycin, chloramphenicol, PBSS, PBSC, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, cefaclor, ciprofloxane, minocycline, imidazole, cathepsin K inhibitor, BMPs, bFGF, G-CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, GM -At least one of CSF, HGF, BDNF, NPY, and emdo gain will be used.
  • the drug in a dental treatment for alveolar pyorrhea, in the case of a dental pharmaceutical composition that eliminates hypersensitivity, the drug may be potassium nitrate, oxalic acid, silver fluorinated diamine preparation, copal resin, fluoride. At least one of sodium chloride, zinc chloride, water-soluble aluminum compound, water-soluble calcium compound, BMPs, and bFGF will be used.
  • compositions that promote sterilization, inflammatory analgesia, tooth remineralization, or periodontal tissue regeneration in dental treatment as a drug, for example, benzalkonium, Glucuronic acid hexidine, lacloyl sarcosine Na, isopropylmethylphenol, ⁇ -aminocaproic acid, sodium hypochlorite, tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, vancomycin, chloramphenicol, PBSS, PBSC, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole , Cefaclor, ciprofloxane, minocycline, imidazole, cathepsin K inhibitor, BMPs, bFGF, G-CSF, CXCL14, MCP1, SDF-1, PDGF, GM-CSF, HGF, DNF, and at least one of NPY is be used.
  • benzalkonium Glucuronic acid hexidine
  • drugs used for the treatment of periodontal diseases include, for example, isopropylmethylphenol, thymol, clove oil, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, hinoxyol, cetylpyridinium chloride, panthenol, tocopherol acetate, lauroyl sarcosine Na, tranexam Acid, ⁇ -aminocaproic acid, bisphosphonate, tetracycline, presterone, minocycline, doxycycline, ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, amoxicillin, cathepsin K inhibitor, chlorhexidine, hypochlorous acid, BMPs, bFGF and fresh leaves One will be used.
  • the pharmaceutical composition containing nanobubbles according to the present invention can be applied not only to humans but also to animals, among others, in dental or medical treatment, It is advantageously used transcutaneously or transmucosally for sterilization, disinfection, inflammatory analgesia, mucosal or skin protection, or other purposes.
  • a specific application method of such a pharmaceutical composition for example, in dental treatment, an object such as a dental treatment syringe, a dental treatment plate, a nebulizer, By introducing the drug to be used, a technique for preventing dental disease, treating dental caries, periodontal disease, hypersensitivity, etc. and further regenerating tooth tissue is adopted.
  • the dental treatment syringe in the application method described above includes a root canal drug introduction syringe that is inserted into the root canal and introduces the drug into the root canal, and a caries that introduces the drug into the caries portion.
  • a syringe for treatment a syringe for periodontal disease treatment that introduces a drug into the periodontal disease part
  • a syringe for hypersensitivity treatment that introduces a drug to the hypersensitive part, etc.
  • a dental treatment plate Is selectively used for oral cavity teeth, oral care plates that introduce drugs to the entire periodontal tissue, and dental treatment plates that partially introduce drugs to the hypersensitive or implant periodontitis parts. It is done.
  • the introduction of the drug into the target area using a sprayer is achieved by absorbing the mist-like nanobubble-containing drug composition in a fibrous adsorbent such as a nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric, or Japanese paper and applying it to the affected area.
  • a fibrous adsorbent such as a nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric, or Japanese paper
  • the drug penetration into the affected area is effectively realized, but the affected part mounting method of such an adsorbent is as in the conventional case.
  • a gel or liquid drug composition containing nano-sized ultrafine bubbles is introduced into the root apex side and the side branch side of the root canal using the above-mentioned syringe for introducing a drug in the root canal.
  • the drug composition is introduced into the periodontal pocket using the periodontal disease treatment syringe.
  • the drug composition is introduced into the tooth enamel defect using the hypersensitive treatment syringe.
  • Examples of the target part for drug introduction performed using the dental treatment syringe include apical lesions at the apex, root canals (including occlusions and curved root canals), accessory root canals, side branches, and dentinal tubules. , Periodontal pocket, and / or enamel defect.
  • the drug composition when applying the nanobubble-containing drug composition according to the present invention to the affected area, as well known, the drug composition is used as a capsule-like administration agent encapsulated in a soluble outer shell, It is also possible to spray the pharmaceutical composition and absorb it in a fibrous adsorbent such as nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric, Japanese paper, etc. in a mist form and apply it to the affected area. It is also possible to apply the composition by spraying it directly onto the affected area. Thus, by applying the pharmaceutical composition according to the present invention in the form of a mist by spraying, it will lead to widespread prevention of infectious diseases.
  • a fibrous adsorbent such as nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric, Japanese paper, etc.
  • the nanobubble-containing pharmaceutical composition according to the present invention exhibits superiority in the treatment for sterilizing the target part.
  • a target is not particularly limited, but is advantageously targeted to teeth or periodontal tissue, in particular, apical lesions of the apex, root canals (including occlusions and curved root canals) ), Dentinal tubules, accessory root canals, side branches, periodontal pockets, or enamel defects.
  • the drug used there is not particularly limited as long as it can be sterilized and sterilized at the target part, or can be cleaned by expanding the root canal.
  • an antibacterial agent for example, tetracycline hydrochloride, ampicillin, imipenem, panipenem, vancomycin, chloramphenicol PBSS, PBSC (Gram positive) Penicillin targeting fungi, bacitracin for penicillin resistant strains, streptomycin for gram-negative bacteria, sodium caprylate targeting yeast), ofloxacin, levofloxacin, metronidazole, cefaclor, ciprofloxane, imidazole, cathepsin K inhibitors, BMPs And bFGF or the like can be used.
  • tetracycline hydrochloride ampicillin, imipenem, panipenem, vancomycin, chloramphenicol PBSS, PBSC (Gram positive) Penicillin targeting fungi, bacitracin for penicillin resistant strains, streptomycin for gram-negative bacteria, sodium caprylate targeting yeast
  • ofloxacin levofloxacin
  • metronidazole cefaclor
  • 2 L of distilled water as a fluid is introduced from the fluid introduction pipe (20) under a predetermined water pressure, and the fluid flow path (26). Fine gas bubbles by introducing compressed air as gas through the gas introduction pipe (18) and discharging it through the craze film (30) disposed on the outer peripheral surface of the gas permeable member (14). Distilled water containing was formed. Furthermore, the fine bubble-containing distilled water flowing out from the outlet (34) of the nanobubble generator (10) is guided again from the fluid introduction pipe (20) to the nanobubble generator (10), and the fine bubble-containing distilled water is nanobubbled.
  • the concentration of fine bubbles (nanobubbles) in distilled water was increased by repeatedly performing circulation in the generator (10). Then, the distilled water was circulated for 5 minutes, and contained fine bubbles (nanobubbles) having a bubble diameter of 40 nm to 400 nm (average bubble diameter: 114 nm, D 50 : 91 nm) and a concentration of 6.8 ⁇ 10 7 / mL. To get nanobubble water.
  • the bubble diameter and concentration of the nanobubbles in the nanobubble water were measured using a nanoparticle analyzer (Nanosite LM-20) manufactured by Nippon Quantum Design Co., Ltd.
  • Nanobubble water was used for the following treatments after being filtered and sterilized.
  • the root canals treated above were washed with sterile physiological saline and dried using sterile paper points for confirmation of viable bacteria in the root canals. Then, physiological saline is injected into the root canal, and after aerobic culture for 2 days under humidity, sliced to a thickness of about 300 ⁇ m, observed with a confocal laser microscope, and fluorescently labeled with GFP E. The range in which faecalis was observed was measured, and the mixing effect of nanobubble water was evaluated. 2A to 2E show images observed by the confocal laser microscope corresponding to the treatments A) to E), respectively.
  • treatment D in which a pharmaceutical composition prepared by mixing a large amount of nanobubble water with ampicillin solution is injected, as shown in FIG. 2 (D), 1000-1300 ⁇ m from the root canal wall.
  • treatment E in which the fluorescence is observed in the deep part as described above, and the standing time is longer than the treatment D
  • FIG. 2 (E) 1000-1500 ⁇ m from the root canal wall. It was recognized that fluorescence was emitted in the deep part. From the above results, the mixing ratio of the nanobubble water in the pharmaceutical composition is large, so that the amount of nanobubbles mixed is large, and the longer the standing time after the injection of the pharmaceutical composition, the wider the range of root canal sterilization. As a result, it was confirmed that ampicillin penetrates deeper into the root canal wall and acts by nanobubbles.
  • a vibramycin solution containing vibramycin in a concentration of 35 ⁇ g / mL in the nanobubble water prepared in Test Example 1 was dried. It was injected into the root canal and left for 5 minutes. Then, it wash
  • an antibacterial drug solution adjusted to a vibramycin concentration of 35 ⁇ g / ml with physiological saline (no nanobubbles mixed) was used in the same manner as described above.
  • the 1st to 5th fishing fungi were carried out.
  • Each fish sample was inoculated on a blood agar medium by a multiple dilution method, and after 5 days of anaerobic culture, the number of bacteria was counted. In contrast, it is shown in FIG. Note that a nonparametric test was used for statistical processing.
  • the teeth including the apical periodontal tissue were removed, and a paraffin section of about 5 ⁇ m in longitudinal section was prepared according to a conventional method. After HE staining, morphology was observed for the presence of pulp. Angiogenesis was performed with lectin, and neurite outgrowth with PGP 9.5. Moreover, the differentiation of the odontoblast-like cell adhering to the sidewall was examined by in situ hybridization of Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) and Enamelysin.
  • DSPP Dentin Sialophosphoprotein
  • FIG. 4 (A) As a result, as shown in FIG. 4 (A), regeneration of the pulp tissue and apical periodontal tissue was observed after 14 days, and inflammatory cell infiltration and internal absorption were hardly observed.
  • odontoblasts with elongated dentinal tubules were observed, and the expression of Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) and Enamelysin mRNA, which are markers of odontoblasts, was observed. Furthermore, angiogenesis and neurite outgrowth were observed in the regenerated dental pulp tissue.
  • DSPP Dentin Sialophosphoprotein
  • Enamelysin mRNA which are markers of odontoblasts
  • Test Example 4 Reducing the number of bacteria in the periodontal pocket in vivo by using nanobubbles and disinfectant- After removing the plaque on the subject's affected tooth (maxillary) with a cotton ball, insert # 25 paper points into the five periodontal pockets on the buccal side to catch the fungus, and use a dedicated cup (DU-AC-02NP-) H: Panasonic Corporation) and the number of bacteria was measured with a bacteria counter (DU-AC-01NP-H: Panasonic Corporation).
  • nanobubble water prepared in the same manner as in Test Example 1 a concomitant diluent (1/25 gel concentration) having the same concentration as described above containing 50% by volume of this nanobubble water was prepared, A chip was injected into the periodontal pocket on the buccal side of the affected tooth. One minute after that, the patient was gargled and the affected tooth was dried with air, and then the fungus was picked from five locations in the periodontal pocket on the buccal side, and the number of bacteria was counted.
  • the number of bacteria which was 1.0 ⁇ 10 7 CFU / mL before the operation, was reduced to about 1/3 of 3 ⁇ 10 6 CFU / mL with the dilution solution of the competition alone, and nanobubble water was further reduced. It was found that the number of bacteria was drastically reduced below the detection limit by using the mixed dilution solution. From this, the effective effect of nanobubbles on the reduction of the number of bacteria in the periodontal pocket in periodontal disease was recognized.
  • the affected area penetration enhancing pharmaceutical composition according to the present invention contains nano-sized ultrafine bubbles that exhibit an excellent penetration enhancing action in a chemical composition, so that the affected area of the human body, such as caries, etc.
  • nano-sized ultrafine bubbles can be contained in various liquids (including gel-like liquids) to exert their permeation enhancing action. For example, spraying and various industries in agriculture and horticulture It exhibits excellent significance in surface modification of materials in
  • Nanobubble generator 12 Base (base) DESCRIPTION OF SYMBOLS 14 Gas permeation
  • transmission member 16 Casing 18 Gas introduction pipe 20 Fluid introduction pipe 22 Gas introduction path 24 Fluid introduction path 26 Fluid flow path 28 Cylindrical member 28a Vent hole 30 Craze film 32 Restraint yarn

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Abstract

　患部浸透亢進性に優れた薬剤組成物を提供すること。　ナノサイズの気泡径とすることによって、表面張力による高い内圧が付与され且つマイナスに帯電せしめられてなる、超微細な気泡を、所定の薬剤を含有する液状若しくはゲル状の薬剤組成物に分散、含有せしめて、患部浸透亢進性薬剤組成物を構成した。

Description

患部浸透亢進性薬剤組成物
　本発明は、患部浸透亢進性薬剤組成物に係り、特に、ナノサイズの超微細な気泡の優れた浸透亢進作用を利用して、標的となる患部に薬剤を有利に浸透させ得る薬剤組成物と、それを用いた施薬技術に関するものである。
　ここで、本発明に係る「患部浸透亢進性薬剤組成物」の形態としては、カプセル剤、液剤、シロップ剤、塗布薬、点眼薬、座薬、吸入薬、注射薬、輸薬等、公知の各種の薬剤態様が対象とされるものであって、例えば、そのような形態の薬剤組成物を、従来からの医療用器具により標的となる患部に導入することで、目的とする薬剤を患部の狭隙間に至るまで有利に浸透させ得るようにした、医療用薬剤の施薬技術と、その利用を明らかにするものである。
　また、本発明は、医療全般に適用されるものであり、例えば、歯科治療にあっては、薬剤組成物を、歯科治療用シリンジ、歯科治療用プレート等の歯科治療用器具を用いて、標的となる根尖病巣、う蝕部等に導入することで、目的とする薬剤を患部の狭隙間に至るまで効果的に浸透させ得る歯科治療用薬剤組成物を提供するものである。
　本発明者等は、本発明の対象とする、微細気泡を用いた患部浸透亢進性薬剤組成物に係る先行技術を得るべく、医療分野の各種の技術文献を探索したが、本発明に直接に関連する先行技術は何等見出せず、従来の薬剤の患部浸透亢進対策は、例えば、超音波を用いた医療技術が見出されるに過ぎないものであるところから、以下においては、本発明に係る背景技術を、歯科治療の実情に即して述べることとする。
　先ず、歯科治療において、う蝕は、歯周病と並び、歯科の二大疾患の一つであり、歯を失う原因の半分はう蝕である。そして、このう蝕は、風邪と並び、どの世代でも抱える一般的な病気であるが、特に歯の萌出後の数年は石灰化度が低いため、う蝕になりやすく、未成年に多く見られるものである。いわゆる歯の神経といわれる歯髄は、歯（象牙質）形成能による外来刺激の遮断、知覚によるう蝕の進行予防及び歯破折予防の役割を有すると共に、代謝及び免疫機能により歯の生存に重要な機能を有する。
　現在の抜髄法では、完璧な抜髄・根管充填は不可能に近く、後に根尖部に異常をきたし（根尖性歯周炎）、感染根管治療が必要となる場合も多い。この際、う蝕の治療と比べて一回のｃｈａｉｒ　ｔｉｍｅが長くなり、しばしば長期にわたる治療が必要となる。根尖孔からの排膿又は痛み等の症状が改善せず、抜歯することになり、歯を喪失する可能性もある。歯の痛みは日常生活に多大な支障をきたし、社会的生産性も低下させる。う蝕が、歯髄、更に根尖部の骨に到達し、ついには抜歯となるにつれ、患者の精神的、経済的負担も増し、口腔の機能、咬合機能が衰えることにより、運動機能障害、自律神経失調、発音・審美性の問題も生じてくる。
　従来のう蝕治療法では、象牙質細管内に深く侵入した細菌を完全に死滅させるために、う蝕（軟化象牙質）部位を物理的に完全に取り除く必要がある。このことは、象牙質を過剰に喪失し、歯髄を露出させる危険性を増加させる。
　そして、従来から、う蝕の部分を除去し、根管内の洗浄・消毒等を行う治療として、根管治療がある。この根管治療は、先ず、う蝕の部分を削り取り、根管治療を行い易いように、必要に応じてエナメル質や象牙質を削り取っておく。次いで、手指感覚、Ｘ線写真、電気的根管長測定等を用いて根管の深さを正確に測定し、リーマーやファイル等の器具を用いて、歯髄や細菌感染した象牙質を取り除く。更に、歯髄が取り除かれた根管に所定の薬剤を入れ、ブローチ等の器具を用いて根管の洗浄・清掃・消毒を行う。最後に、根管にガッタパーチャを詰めて、根管治療が完了することとなる。
　かかる根管治療は、抜髄処置と感染根管治療とに分けられる。う蝕が深くて歯髄にまで達している場合、一般に抜髄処置が行われる。この抜髄処置は、歯牙の内部に存在する歯髄を除去する行為である。抜髄処置により、感染又は感染の恐れのある歯髄を全部除去するので、歯周組織への炎症の波及を防ぐことが出来、患歯を歯周組織に対し無害なものとし、再び咀嚼機能を回復させることが可能となる。
　さらに、う蝕が歯髄まで進行して、歯髄が感染壊死した場合とか、根管充填が不十分で根管内が感染している状態を、感染根管といい、そのような場合の処置を、感染根管治療という。この感染根管で、ひどい場合には、歯根嚢胞が出来たり、瘻孔（ｆｉｓｔｅｌ：歯の周囲に溜まった膿が出て行く穴）が出来たりする。感染根管の場合は、根管内を清掃消毒して、根管充填をする必要があり、また過去に不十分な根管充填がされている場合には、一旦根管充填材を除去して、再度根管内を清掃消毒してから、根尖まで根管充填をすることとなる。
　しかし、根管内の構造は直接的に見ることが困難で、また根管の形状も複雑であって、根管が湾曲・閉塞していたり、副根管や側枝等が多々存在するところから、完全に根管内の細菌を取り除くことは、非常に困難である。更に、根管内に細菌を取り残した状態で詰め物を詰めたり、クラウンを被せると、後に根管内で細菌が増殖して、再度の根管治療が必要となる場合がある。後に根管治療を必要とする場合には、先に治療した詰め物やクラウンを作り直さなければならず、更には抜歯の可能性もあり得る。また、根管内の細菌の取残しを意識し過ぎると、過剰な象牙質切削による破折、更には抜歯に至ることになり、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を低下させる。このように、根管の形状は複雑であるために、根管治療(歯の神経・根の治療)は、相当に難しいものとなっているのである。
　ところで、特開２００９－４５４５５号公報（特許文献１）には、超音波エネルギーを使用する歯牙根管洗浄用装置が開示されており、この歯牙根管洗浄装置は、根管に差し込める可撓性の先端部分を有する噴射チューブを有している。そして、この噴射チューブを根管内に挿入して、超音波エネルギーが載せられた流体を根管内へ押し出すことにより、洗浄を行うようになっている。
　しかしながら、かかる特許文献１記載の歯牙根管洗浄用装置では、超音波エネルギーが載せられた流体が根管の根尖部側に放出されるだけであり、複雑形状の根管内の細部まで洗浄することは困難である。
　また、特開２００７－２２９１１０号公報（特許文献２）には、根管切削工具を回転駆動するモータを有し、根管切削工具を根管切削の為の回転方向とは逆方向に回転させながら根管に挿入する際、該根管切削工具の先端が予め設定された基準位置に到達したことを電気的根管長測定手段が検出するまでは、根管切削工具の上記逆回転を維持し、該根管切削工具の先端が上記基準位置に到達したことを上記電気的根管長測定手段が検出したときには、該根管切削工具の逆回転を停止するよう、上記モータの駆動を制御する歯科用根管治療装置が、明らかにされている。
　このような特許文献２に記載の歯科用根管治療装置では、根管切削工具を根管切削の為の回転方向とは逆方向に回転させることが出来る。根管切削工具を正回転させて根管切削・拡大した後、根管内に薬液を注入した上で、根管切削工具を逆回転させて根管内に挿入し、根管切削工具の正回転によって切削屑を根管切削工具の基部側（上流側）に排出するように機能するものであるところから、この逆回転を維持した挿入によって、薬液は、根管切削工具の先端側に押込まれることとなる。
　しかしながら、上記特許文献２記載の歯科用根管治療装置では、根管切削工具により根管を必要以上に切削拡大する虞があり、更に、根管切削工具の先端側に薬液は充分に注入されるとしても、根管の側枝、副根管側についての配慮は不十分であるため、複雑形状の根管内の細部まで洗浄（清浄化乃至は殺菌）することは困難である。
　さらに、特開２００４－３１３６５９号公報（特許文献３）には、薬液（処置腋）等の給液ノズル及び吸引ノズルを根管内に挿入し、その尖端部の位置を異なるように配置し、薬液を流すことによって、根管内に薬液を十分に浸透させるようにした歯科用治療装置が開示されている。それら給液ノズル部及び吸引ノズル部のうち、一方が他方より腔所内の奥部に位置するような位置関係に設定されていると、処置液は少なくとも腔所内の奥部にまで至るから、被治療部の洗浄が効率的になされる。
　しかしながら、かかる特許文献３の歯科用治療装置では、薬液の給液ノズル及び吸引ノズルの先端開口部は根管の根尖部側に向いているため、根尖部側への洗浄は可能であったとしても、それ以外の部分への洗浄は不十分である。
　ところで、歯周疾患（歯周病）は、歯を支えている歯周組織の炎症であり、また歯周組織とはセメント質、歯肉、歯槽骨及び歯根膜の総称である。歯周疾患は、歯と歯肉の間、所謂歯肉溝（歯周ポケットという）からの歯周病菌の感染によって引き起こされる病気である。歯周病は、歯槽骨の吸収を伴わない歯肉炎と歯槽骨の吸収を伴う歯周炎とに大別されるものであるが、何れにしても、炎症が惹起されると、歯周ポケットが増大する傾向にある。
　従来、歯周疾患の治療薬としては、口腔リンス剤、歯磨剤、及び抗生物質等が知られており、また治療方法としては、歯ブラシを用いたブラッシングと歯科医院での除石及び洗浄が知られている。しかし、歯磨剤は、ブラッシングのやり方が不十分であると、歯周ポケットの清掃が不十分となる。また、口腔リンス剤は、口の中全体には広がるが、歯周ポケット等の局所的な部分には、薬液の効果を発揮させることが困難である。抗生物質は、それを服用し、その薬効成分が歯肉等の炎症患部に到達するまでに、時間がかかり過ぎる上、どの歯周病菌にも効き目があるわけではない。特開平１１－２４０８１６号公報（特許文献４）には、歯牙被覆用組成物として、シェラックを基材にした歯周病用の塗布液が明らかにされているが、それは、歯周ポケットの中に入れて使用することが出来ないという問題点がある。
　また、知覚過敏症は、歯周病が悪化することにより、露出した象牙質の表面に、冷気や冷水又は擦過性の刺激等が作用したときに、一過性の疼痛が発生するという疾患である。象牙質の露出は、エナメル質の消失や歯肉の退縮等により惹起され、その露出した象牙質が、機械的な摩耗や酸等の作用による石灰分の溶出によって、象牙質細管を開口し、その象牙質細管を通して、物理化学的刺激が歯髄に伝達されて、知覚神経を刺激して痛みを感じさせるのである。
　そして、そのような知覚過敏症の治療としては、開口した象牙質細管を閉塞する手法があり、例えば、特開平５－１５５７４５号公報（特許文献５）には、水溶性アルミニウム化合物及びフッ化物で歯を処理する方法が、明らかにされており、また特開平５－１５５７４６号公報（特許文献６）には、水溶性アルミニウム化合物、フッ化物及び水溶性カルシウム化合物で歯を処理する方法が、明らかにされている。しかし、それらの方法では、薬剤が象牙質細管内に浸透し難く、象牙質細管の封鎖性が不充分であるという問題点がある。
　このように、根管内の形状は複雑であり、そのため、根管治療は非常に難しいものとなっているのであるが、適切な根管治療がなされていないと、後に根尖性歯周炎になり、根の先端が化膿することとなる。また、歯周ポケットや象牙質細管への薬剤の浸透は困難であって、このため歯周病及び知覚過敏症の的確な治療が、求められているのである。
特開２００９－０４５４５５号公報 特開２００７－２２９１１０号公報 特開２００４－３１３６５９号公報 特開平１１－２４０８１６号公報 特開平５－１５５７４５号公報 特開平５－１５５７４６号公報
　ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その課題とするところは、患部浸透亢進性に優れた薬剤組成物を提供することにあり、また他の課題とするところは、ナノサイズの超微細な気泡の優れた浸透亢進作用を利用して、標的となる患部に所定の薬剤を効果的に浸透せしめ、かかる薬剤の薬理作用を有利に発揮させ得る医療用薬剤組成物を提供することにあり、更に別の課題とするところは、歯科治療において、複雑形状の根管内部を的確に清浄化することが出来る共に、象牙質細管内に薬剤を効果的に浸透させて、開口した象牙質細管を封鎖したり、象牙質細管内に侵入した細菌を死滅させたりすることが容易に出来る医療用患部浸透亢進性薬剤組成物を提供することにある。
　そして、本発明は、上記した課題を解決するために、以下に列挙せる如き各種の態様において好適に実施され得るものであるが、また、以下に記載の各態様は、任意の組合せにて採用可能である。なお、本発明の態様乃至は技術的特徴は、以下に記載のものに何等限定されることなく、明細書全体の記載及び図面に明らかにされた発明思想に基づいて認識され得るものであることが理解されるべきである。
（１）　所定の薬剤を含有すると共に、微細気泡が分散、含有せしめられて
　　　なる、液状若しくはゲル状の薬剤組成物であって、該微細気泡が、ナ
　　　ノサイズの気泡径とすることによって、表面張力による高い内圧が付
　　　与され且つマイナスに帯電せしめられてなる、超微細な気泡であるこ
　　　とを特徴とする患部浸透亢進性薬剤組成物。
（２）　前記超微細気泡が、１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の気泡径を有し
　　　ている前記態様（１）に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（３）　前記超微細気泡が、前記薬剤組成物中に、１×１０6 ～２×１０8 個
　　　／ｍｌの割合において分散、含有せしめられている前記態様（１）又
　　　は前記態様（２）に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（４）　前記薬剤組成物が、前記超微細気泡を含有する溶液と、前記薬剤又
　　　はそれを含有する液状若しくはゲル状の予備組成物とを混合して、得
　　　られる混合物である前記態様（１）乃至前記態様（３）の何れか１つ
　　　に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（５）　筒状の外周面に設けた気体透過面に、高分子樹脂フィルムにクレー
　　　ズを生成してなる通気性フィルムを配して、該通気性フィルムによる
　　　気体透過量の制御下において、所定の加圧気体が放出せしめられるよ
　　　うにした筒状の気体透過部と、該筒状の気体透過部の筒内に加圧状態
　　　の気体を供給する送気手段と、該筒状の気体透過部の外周径より大き
　　　な内周径を有する、両端が開放状態にある筒状ケーシングと、該筒状
　　　ケーシング内に該筒状の気体透過部を収容、配置することによって形
　　　成される間隙にて与えられる流体流路に、所定の流体を流通せしめる
　　　流通手段とを含んで構成される超微細気泡生成装置を用い、該流体流
　　　路を流通せしめられる流体によって、前記気体透過部の気体透過面か
　　　ら放出される気体にて形成される気泡が、その形成初期段階において
　　　せん断されて、微細化されることにより、前記ナノサイズの気泡径を
　　　有する超微細気泡が生成せしめられる前記態様（１）乃至前記態様（
　　　４）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（６）　前記薬剤組成物が、溶解性外殻中に内包されてなるカプセル状の投
　　　与剤として構成されて、患部に適用せしめられる前記態様（１）乃至
　　　前記態様（５）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（７）　前記薬剤組成物が、噴霧によってミスト化されて、不織布、織布、
　　　編地、和紙等の繊維状吸着材に吸収せしめられ、患部に適用される前
　　　記態様（１）乃至前記態様（６）の何れか１つに記載の患部浸透亢進
　　　性薬剤組成物。
（８）　前記薬剤組成物が噴霧によってミスト化されて、患部に対して直接
　　　に適用される前記態様（１）乃至前記態様（６）の何れか１つに記載
　　　の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（９）　前記超微細気泡による浸透亢進作用を利用して、前記薬剤が、虫歯
　　　等の患部における標的深層部に至るまで浸透せしめられる医療用薬剤
　　　組成物である前記態様（１）乃至前記態様（８）の何れか１つに記載
　　　の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（１０）　前記薬剤組成物は、歯髄の損傷又は部分喪失時に投与されて、そ
　　　の投与部位において、歯髄細胞から象牙芽細胞を分化させることによ
　　　り歯髄及び／又は象牙質を形成する、歯髄の損傷又は部分喪失時に用
　　　いられる歯科医療用薬剤組成物であって、前記薬剤として、ＭＭＰ類
　　　、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤ
　　　Ｆ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹの
　　　うちの少なくとも何れか一つを有効成分として含有する前記態様（１
　　　）乃至前記態様（９）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成
　　　物。
（１１）　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、或い
　　　は象牙質、歯髄若しくは歯周組織の再生を促進させる歯科医療用薬剤
　　　組成物であって、前記薬剤として、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水
　　　素、ホルマリンクレゾール、ホルマリングアヤコール、フェノール、
　　　フェノールカンフル、パラクロロフェノールカンフル、クレサチン、
　　　グアヤコール、クレゾール、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、水酸化カ
　　　ルシウム、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パ
　　　ニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢ
　　　ＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セフ
　　　ァクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテ
　　　プシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、
　　　ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ
　　　、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つを含む前記態様（１）乃
　　　至前記態様（９）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（１２）　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、或い
　　　は歯周再生を促進させる歯周疾患用薬剤組成物であって、前記薬剤と
　　　して、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、テトラサイクリン塩酸塩、アン
　　　ピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェ
　　　ニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン
　　　、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイク
　　　リン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ
　　　－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－
　　　ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＰＹ、及びエムドゲインのうちの少な
　　　くとも何れか一つを含む前記態様（１）乃至前記態様（９）の何れか
　　　１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（１３）　前記薬剤組成物は、歯科治療において、知覚過敏を消褪させる歯
　　　科医療用薬剤組成物であって、前記薬剤として、硝酸カリウム、シュ
　　　ウ酸、フッ化ジアミン銀製剤、コーパル樹脂、フッ化ナトリウム、塩
　　　化亜鉛、水溶性アルミニウム化合物、水溶性カルシウム化合物、ＢＭ
　　　Ｐ類、及びｂＦＧＦのうちの少なくとも何れかを一つ含む前記態様（
　　　１）乃至前記態様（９）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組
　　　成物。
（１４）　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、炎症鎮痛、歯再
　　　石灰化、或いは歯周組織再生を促進させる口腔ケア用及びインプラン
　　　トケア用薬剤組成物であって、前記薬剤として、ベンザルコニウム、
　　　グルクロン酸ヘキシジン、ラクロイルサルコシンＮａ、イソプロピル
　　　メチルフェノール、ε－アミノカプロン酸、次亜塩素酸ナトリウム、
　　　テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、
　　　バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフ
　　　ロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、
　　　シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻
　　　害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、
　　　ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰ
　　　Ｙのうちの少なくとも何れか一つを含む前記態様（１）乃至前記態様
　　　（９）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
（１５）　前記薬剤組成物は、歯科或いは医科治療において、無菌化、消毒
　　　、炎症鎮痛、粘膜若しくは皮膚保護、又はその他の目的をもって、経
　　　皮的若しくは経粘膜的に用いられる前記態様（１）乃至前記態様（９
　　　）の何れか１つに記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
　このように、本発明に従う医療用の薬剤組成物にあっては、ゲル状若しくは液状の薬剤組成物中に含有、存在せしめられたナノサイズの超微細な気泡（以下、「ナノバブル」と略称する）が、その表面特性に加えて、ブラウン運動の如き有効な運動特性を有するところから、薬剤も、そのような気泡に誘引されて、かかる気泡と共に、標的となる患部、例えば根管の複雑構造内部分に効果的に侵入乃至は浸透せしめられ、以て的確に根管内部が清掃、殺菌、消毒等の作用乃至は処理を受けるようになるのである。また、歯科医療において、歯周ポケット内においても、薬剤の浸透が狭小部に至り、ポケット内部及びセメント質、象牙質の清掃、殺菌、消毒等の処理が的確に為され得ることとなるのであり、更には、象牙質細管内に薬剤が浸透せしめられて、知覚過敏をも的確に治療することが出来るようになる。
　しかも、本発明に従う薬剤組成物を用いることによって、特に、歯科医療において、根管及び象牙質細管内の細菌を短時間で的確に殺菌出来るところから、過剰な歯の切削、破折、抜歯を有利に防止することが出来、以て患者の来院回数や治療時間を効果的に短縮せしめ得て、質の高い、効率的な歯科医療が実現され得ることとなるのである。
流体中に目的とするナノバブルを有利に生成せしめることの出来る気泡生成装置の一例を示す概略断面説明図である。 試験例１における、抜去イヌ前歯を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける根管無菌化試験の結果を表す画像であって、（Ａ）は、処置Ａ）において、根管壁全体において蛍光を発した画像（コントロール）であり、（Ｂ）は、処置Ｂ）において、根管壁より６００～７００μｍ以上の深部において蛍光を発した画像であり、（Ｃ）は、処置Ｃ）において、根管壁より９００～１０００μｍ以上の深部において蛍光を発した画像であり、（Ｄ）は、処置Ｄ）において、根管壁より１０００～１３００μｍ以上の深部において蛍光を発した画像であり、（Ｅ）は、処置Ｅ）において、根管壁より１０００～１５００μｍ以上の深部において蛍光を発した画像である。 試験例２における、ナノバブル及び抗菌薬を用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの感染根管歯の無菌化試験の結果を示す図表である。 試験例３における、ナノバブル及び抗菌薬を用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの感染根管歯の歯髄及び根尖歯周組織再生の検証結果を表す画像であって、（Ａ）は、ナノバブル適用後の細胞移植を表し、（Ｂ）は、ナノバブル適用なしの場合の細胞移植を表している 試験例５における、ナノバブル及び殺菌消毒薬をプレートに塗布したｉｎ　ｖｉｖｏでの歯周ポケット内細菌数の減少効果を示す図表である。 試験例６における、ナノバブルのｉｎ　ｖｉｖｏにおける安全性を検証した結果を示す画像である。
　以下、本発明に係る患部浸透亢進性薬剤組成物の構成を更に具体的に明らかにするために、本発明の実施の形態について、図面を参照しつつ、詳細に説明することとする。
　ところで、本発明に従う患部浸透亢進性薬剤組成物は、超微細な気泡を含有する液状若しくはゲル状の形態を呈するものであって、かかる超微細な気泡が、ナノサイズの気泡径において導入されていることによって、表面張力による高い内圧が付与され、且つマイナスに帯電せしめられている気泡、換言すれば高い内圧と帯電荷を有するナノバブルであるところから、そのようなナノバブルの有する表面特性やブラウン運動の如き運動特性等に基づくところの有効な浸透亢進作用によって、超音波機器等を用いて気泡を誘導することなく、目的とする薬剤を患部の深層部に至るまで効果的に誘引することの出来る特徴を有しているものである。なお、ここで、本発明に従う液状若しくはゲル状の薬剤組成物において、薬剤は、そのような組成物中に溶解されてなる形態において存在せしめられる他、微粒子状において、例えば、０．００１μｍ～１０μｍ程度の粒径を有する薬剤粒子が、かかる組成物中に浮遊或いは懸濁させられてなる分散形態において、存在せしめられている場合をも含むものである。
　そして、そのような薬剤組成物中に含有せしめられるナノバブルのサイズとしては、根管の如き患部の複雑構造や深部組織への到達性、更にはバブルの安定性等を考慮して、一般に、１０～１０００ｎｍの範囲内、中でも１０～８００ｎｍの範囲内であることが望ましく、好適には１０～５００ｎｍ、より好適には１００～４００ｎｍの範囲内のものである。ナノバブルの直径（気泡径）を上記の範囲に設定することにより、根尖部、側枝、象牙質細管等の患部に到達させることが容易となる。なお、ナノバブルのサイズが大きくなり過ぎると、患部への薬剤の浸透性が低下するようになる。
　しかも、かかる薬剤組成物中のナノバブルは、ナノサイズの微細な気泡径とされることによって、その表面張力による高い内圧の付与されたものとなり、またマイナスに帯電されたものとなるのである。ここで、ナノバブルの内圧は、一般にナノバブルの径に対応して、Ｙｏｕｎｇ－Ｌａｐｌａｃｅの式により求められ、本発明に従うナノバブルは、約３気圧～約３００気圧程度の内圧を有しているものと考えられている。また、ナノバブルの水中でのゼータ電位は、一般に－３０～－４０ｍＶであるとされており、このことからナノバブルがマイナスに帯電していることが理解され、そしてこの帯電特性に基づいて薬剤成分を捕捉して患部の深部にまで導くようになるものと推察されている。
　また、そのような薬剤組成物中のナノバブルの存在量としては、一般に、規定容積中におけるバブルの個数として示され、本発明にあっては、有利には１×１０6 ～２×１０8 個／ｍｌの割合において分散、含有せしめられることとなるが、好ましくは５×１０6 ～１．５×１０8 個／ｍｌの割合において、より好ましくは１×１０7 ～１×１０8 個／ｍｌの割合において分散、含有せしめられることとなる。ここで、かかるナノバブルの存在量が少なくなり過ぎると、マイナスに帯電した、高い内圧を有するナノバブルによる有効な浸透亢進作用を有利に発揮させ難くなるからである。また、ナノバブルを大量に存在せしめても、その浸透亢進作用が飽和する傾向があり、経済的な見地よりしても、利点に乏しいものとなる。
　なお、上記の如きナノバブルのサイズやその存在量（個数）は、市販のナノ粒子測定装置を用いて測定することが出来、例えば、（株）島津製作所製のナノ粒子分布測定装置（ＳＡＬＤ－７１００）や、日本カンタム・デザイン（株）から入手することの出来るナノ粒子解析装置（ナノサイトＬＭ－２０）等を挙げることが出来る。
　そして、かくの如き本発明に従う、ナノバブルを含有せしめてなる薬剤組成物は、目的とするナノバブルを、所定の薬剤組成物（薬剤そのもの又は薬剤を含む予備組成物）中に直接に導入して、形成することも可能であるが、特に有利には、ナノバブルを含有する水等の液体と、所定の薬剤又はそれを含有する液状若しくはゲル状の予備組成物とを混合して、その得られる混合物の形態において、形成され、これによって、目的とするナノバブルを、薬剤組成物中に容易に且つ有利に導入することが出来る。即ち、目的とするナノバブルを含有する液体を予め調製しておき、それを、所定の薬剤又はその予備組成物に均一に混合せしめることにより、目的とする薬剤組成物の各種のものを容易に得ることが出来るのである。
　ところで、本発明において、薬剤組成物中に導入せしめられる、ナノサイズの気泡径を有するナノバブルは、公知の各種のナノバブル発生装置を用いて形成され得るものであるが、特に、高分子樹脂フィルムにクレーズを生成してなる通気性フィルムを通じて、それによる気体透過量の制御下において、所定の気体を放出せしめることによって、ナノバブルが形成されるようにした装置、例えば、特許第３８０６００８号公報や特許第５３９０２１２号公報等に明らかにされている如き装置が、有利に用いられることとなる。
　中でも、本発明にあっては、筒状の外周面に設けた気体透過面に、高分子樹脂フィルムにクレーズを生成してなる通気性フィルムを配して、かかる通気性フィルムによる気体透過量の制御下において、所定の加圧気体が放出せしめられるようにした筒状の気体透過部と、該筒状の気体透過部の筒内に加圧状態の該気体を供給する送気手段と、該筒状の気体透過部の外周径より大きな内周径を有する両端が開放状態にある筒状ケーシングと、該筒状ケーシング内に前記筒状の気体透過部を収容配置することによって形成される間隙にて与えられる流体流路に、所定の流体を流通せしめる流通手段とを含んで構成される超微細気泡生成装置が、好適に用いられることとなる。そして、そこでは、かかる流体流路を流通せしめられる流体によって、前記気体透過部の気体透過面から放出される気体にて形成される気泡が、その形成初期段階において剪断されて、微細化されることにより、高い内圧と負の帯電荷の付与された、ナノサイズの気泡径を有する超微細気泡（ナノバブル）が、効果的に形成せしめられ得るのである。
　そして、図１には、上記の超微細気泡生成装置の一例が、断面概略図の形態において示されている。そこにおいて、ナノバブル生成装置１０は、ベース（基台）１２と、このベース１２に対して同心的に取り付けられた円筒状の気体透過部材１４と、円筒状のケーシング１６と、空気等の所定の気体が加圧されて、供給される気体導入管１８と、水等の流体（液体）が供給される流体導入管２０とを含んで、構成されている。
　かかるナノバブル生成装置１０において、ベース１２の内部には、気体導入路２２と流体導入路２４とが、互いに独立して設けられており、ベース１２における気体導入路２２の一方の開口部に対して、気体導入管１８が取り付けられている一方、かかる気体導入路２２の他方の開口部に対して、気体透過部材１４の基部が気密に取り付けられている。また、ベース１２における流体導入路２４の一方の開口部には、流体導入管２０が取り付けられている一方、流体導入路２４の他方の開口部がケーシング１６の筒内に開口する形態において、ケーシング１６が、気体透過部材１４に対して同心的に位置するようにして、ベース１２に対して取り付けられているのである。
　ここで、ケーシング１６は、円筒状の気体透過部材１４の外周径より大きな内周径を有し、両端が開放状態にある円筒状とされているところから、かかるケーシング１６の一端をベース１２に形成された所定の取付け部に対して固定せしめることにより、円筒状の気体透過部材１４の外周径と円筒状のケーシング１６の内周径との差異により、気体透過部材１４の外周面（気体透過面）とケーシング１６の内周面との間に、所定の間隙が形成され、この間隙によって、流体流路２６が構成されるようになっている。
　また、気体透過部材１４は、図１における部分拡大断面図に示される如く、筒壁を貫通して外周面に開口する複数の通気孔２８ａを備えた円筒部材２８の外周面に、高分子樹脂フィルムにクレーズを生成せしめてなる円筒状の通気性フィルム（クレーズフィルム）３０が外挿され、そしてこのクレーズフィルム３０の外周面上に拘束糸３２が巻き付けられていることによって、クレーズフィルム３０は、円筒部材２８の外周面に対して位置固定に保持され得るようになっている。なお、この円筒部材２８は、その基部側が開口し、先端側が閉塞された構造とされている。そして、かかる円筒部材２８の基部側の開口に、気体導入路２２の前記他方の開口部が連通せしめられるように、取り付けられているのである。
　さらに、かかる気体透過部材１４を構成するクレーズフィルム３０は、特許第３１５６０５８号公報や特許第５３９０２１２号公報等において明らかにされているように、高分子樹脂フィルムに対して、従来と同様にしてクレーズを生成せしめて、気体透過性を発現せしめてなる通気性フィルムであって、一般に、撥水性を呈し、気体は透過させるものの、水等の液体やゲル状の溶液は透過させない微細な連通孔を多数具備する公知の構造を有するものである。
　なお、このようなクレーズフィルム３０を構成する高分子樹脂としては、例えば、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、スチレン系樹脂、ポリカーボネート、ハロゲン含有熱可塑性樹脂、ニトリル樹脂等を挙げることが出来る。また、それら例示の樹脂のそれぞれの具体例としては、特許第３８０６００８号公報に例示されたものと同様なものを挙げることが出来る。そして、それらの樹脂材料は、それぞれが単独で或いは２種以上のものが組み合わされて、クレーズフィルム３０の形成材料として用いられることとなる。更に、クレーズフィルム３０は、単層のものでもよく、或いは複数の層が積層されてなるものであっても、何等差し支えない。
　また、ここで用いられるクレーズフィルム３０の厚さも、特に限定されるものではないものの、一般には、０．５～１０００μｍ、好ましくは１～８００μｍ、更に好ましくは２～５００μｍの範囲内とされる。このクレーズフィルム３０におけるクレーズは、基本的に高分子樹脂フィルムの分子配向の方向と略平行に延びる縞状を呈し、その幅が、一般には０．５～１００μｍとされており、好ましくは１～５０μｍとされている。そして、この縞状クレーズは、フィルムの厚さ方向に貫通しているクレーズ数の割合が、全クレーズ数に対して１０％以上であることが好ましく、より好ましくは２０％以上、更に好ましくは４０％以上である。何故なら、貫通しているクレーズ数の割合が上記の範囲よりも少ないと、通気性を充分に確保することが困難となるからである。なお、このようなクレーズフィルム３０のその他の特性や、クレーズの構造及びその生成方法等は、上記した特許第３８０６００８号公報に記載されたものと同様である。
　そして、このようなナノバブル生成装置１０を用いて、目的とするナノバブルを生成せしめるに際しては、給送ポンプ等の給送機器により加圧調節して給送された加圧状態の水等の流体が、流体導入管２０、流体導入路２４を経て、気体透過部材１４の外周面（気体透過面）と筒状ケーシング１６の内周面との間に形成される流体流路２６に導かれることとなる。一方、コンプレッサ（図示せず）で加圧調節された圧縮空気等の気体、又は耐圧ボンベ（図示せず）等より加圧調節して送出された加圧状態の空気等の気体は、気体導入管１８、気体導入路２２を経て気体透過部材１４の一端開口部から、それを構成する円筒部材２８の筒内に導き入れられることとなる。そして、気体透過部材１４における円筒部材２８に設けられた複数の通気孔２８ａを通じて、加圧気体は、気体透過部材１４の外周面に配置された気体透過量を制限し得るクレーズフィルム３０の気孔（クレーズ）を透過して、徐々に流体流路２６中に放出されて、気泡が形成せしめられる一方、そのような気泡の形成初期段階において、流体流路２６を流通せしめられる流体の流れによって、その形成初期段階の気泡が剪断されて、微細化せしめられ、以て超微細気泡が生成されるようになるのである。なお、ここで、気体導入管１８を通じて導入される気体としては、空気が、一般的であるが、また、流体導入管２０を通じて導入される流体に溶解したり、反応したりするものではない限り、窒素やアルゴン、ヘリウム等の公知の各種のガス体を用いることが可能である。
　ところで、このようなナノバブル生成装置１０にあっては、気体を空気とした場合に、流体流路２６を流通せしめられる水等の流体中に、一般に、１０ｎｍ～５μｍ程度、中でも１０００ｎｍ以下、更には５００ｎｍ以下の大きさの超微細気泡が容易に導入され得ることとなるのである。なお、そのような生成せしめられた微細気泡において、目視され得るサイズの大きなものは、流体中において浮上して消滅する一方、１０００ｎｍ以下の視認の困難な超微細な気泡にあっては、浮力が小さく、流体中をブラウン運動の如き運動形態を呈しつつ漂い、滞留するようになるところから、かかるナノサイズの超微細気泡を豊富に含有する流体を有利に得ることが出来るのである。また、そのようにして得られたナノバブルには、表面張力によって高い内圧が付与されていると共に、マイナスに帯電した状態となっているのである。
　そして、ここで、ナノバブル生成装置１０において、流体導入管２０から導入される流体として、水や溶媒、各種溶液等の液体を用いることにより、所定のナノバブルを含有する液体を有利に得ることが出来、そしてそのようなナノバブル含有液体を、所定の薬剤又はそれを含有する液状若しくはゲル状の予備組成物と混合せしめることにより、本発明に従う患部浸透亢進性薬剤組成物が、容易に得られることとなる。また、そのような流体導入管２０を通じて導入される流体として、所定の薬剤を溶解乃至は分散せしめてなる液体を用いた場合にあっては、そのような薬剤含有液体中に直接にナノバブルを生成せしめ得て、目的とする患部浸透亢進性薬剤組成物を、直接に得ることが出来るのである。更に、かかる流体導入管２０を通じて導入される流体が、所定の薬剤又はそれを含有するゲル状の予備組成物であっても、同様に、目的とするナノバブル含有薬剤組成物を得ることが可能である。
　なお、このようにして得られるナノバブル含有液体やゲル状の組成物において、そこに含有せしめられるナノバブルの含有量を高めるには、ナノバブル生成装置１０におけるナノバブル含有流体の流出部、具体的にはケーシング１６の開口部である流出口３４から流出せしめられるナノバブル含有液体やゲル状の組成物を、再度、流体導入管２０からナノバブル生成装置１０内に導入し、気体透過部材１４を通じてナノバブルを生成せしめて、含有させる操作を繰り返し行うことによって、目的とするナノバブル濃度の液体やゲル状の組成物を得ることが出来、以て、所定サイズのナノバブルを望ましい濃度範囲において含有する薬剤組成物を有利に得ることが出来るのである。
　また、本発明において用いられる薬剤は、目的に応じて公知のものの中から適宜に選択され、液状若しくはゲル状の形態において用いられることとなる。特に、本発明に従う薬剤組成物は、歯科医療に好適に用いられ、薬剤組成物中に含有せしめられたナノバブルにて発揮される有効な浸透亢進作用を活用して、薬剤を誘引することにより、虫歯等の患部の標的浸透部に至るまで、目的とする薬剤を有利に浸透させ得るものである。
　具体的には、歯髄の損傷又は部分喪失時に投与されて、その投与部位において、歯髄細胞から象牙芽細胞を分化させることにより歯髄及び／又は象牙質を形成する、歯髄の損傷又は部分喪失時に用いられる歯科医療用薬剤組成物の場合にあっては、薬剤として、例えばＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）類、ＢＭＰ（Ｂｏｎｅ　Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つを有効成分として含有するものを挙げることが出来る。
　また、虫歯を対象とした歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、象牙質再生、歯髄再生、或いは歯周組織再生を促進させる歯科医療用薬剤組成物である場合にあっては、薬剤として、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ホルマリンクレゾール、ホルマリングアヤコール、フェノール、フェノールカンフル、パラクロロフェノールカンフル、クレサチン、グアヤコール、クレゾール、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、水酸化カルシウム、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つが用いられることとなる。なお、根管治療又はう蝕治療に使用される薬剤としては、上記例示の薬剤の他、フッ化ナトリウム、フッ化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、リン酸酸性フッ素溶液（ＡＰＦ）、キシリトール、ＰＯｓ－Ｃａ（リン酸化オリゴ糖カルシウム）、ハイドロキシアパタイト等も用いられることとなる。
　さらに、歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、或いは歯周再生を促進させる歯周疾患用薬剤組成物である場合においては、薬剤として、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＰＹ、及びエムドゲインのうちの少なくとも何れか一つが用いられることとなる。
　更にまた、歯槽膿漏を対象とした歯科治療において、知覚過敏を消褪させる歯科医療用薬剤組成物である場合においては、薬剤として、硝酸カリウム、シュウ酸、フッ化ジアミン銀製剤、コーパル樹脂、フッ化ナトリウム、塩化亜鉛、水溶性アルミニウム化合物、水溶性カルシウム化合物、ＢＭＰ類、及びｂＦＧＦのうちの少なくとも何れか一つが用いられることとなる。
　加えて、歯科治療において、無菌化、炎症鎮痛、歯再石灰化、又は歯周組織再生を促進させる口腔ケア用およびインプラントケア用薬剤組成物である場合においては、薬剤として、例えばベンザルコニウム、グルクロン酸ヘキシジン、ラクロイルサルコシンＮａ、イソプロピルメチルフェノール、ε－アミノカプロン酸、次亜塩素酸ナトリウム、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つが用いられることとなる。
　その他、歯周疾患治療に使用される薬剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、チモール、チョウジ油、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、ヒノキシオール、塩化セチルピリジニウム、パンテノール、酢酸トコフェロール、ラウロイルサルコシンＮａ、トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸、ビスホスホネート、テトラサイクリン、プレステロン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、アモキシシリン、カテプシンＫ阻害薬、クロルヘキシジン、次亜塩素酸、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ及び生葉のうちの少なくとも何れか一つが用いられることとなる。
　そして、本発明に従うナノバブルが含有せしめられてなる薬剤組成物は、ヒトを対象とするのみならず、動物に対しても、同様に適用することが可能であり、中でも、歯科或いは医科治療において、無菌化、消毒、炎症鎮痛、粘膜若しくは皮膚保護、又はその他の目的をもって、経皮的に若しくは経粘膜的に、有利に用いられることとなる。また、そのような薬剤組成物の具体的な適用方法としては、例えば、歯科治療にあっては、歯科治療用シリンジ、歯科治療用プレート、噴霧器等の器具を用いて、標的部に、目的とする薬剤が導入せしめられることにより、歯病の予防、う蝕、歯周疾患、知覚過敏等の治療、更には歯組織の再生を図るようにした手法が採用される。
　具体的には、上記した適用方法における歯科治療用シリンジとしては、根管内に挿入して根管内に薬剤を導入する根管内薬剤導入用シリンジ、う蝕部に薬剤を導入するう蝕治療用シリンジ、歯周疾患部に薬剤を導入する歯周疾患治療用シリンジ、知覚過敏部に薬剤を導入する知覚過敏治療用シリンジ等の何れかが選択的に用いられ、また歯科治療用プレートとしては、口腔内の歯、歯周組織全体に薬剤を導入する口腔ケア用プレート，知覚過敏部若しくはインプラント歯周炎部に部分的に薬剤を導入する患歯治療用プレート等の何れかが選択的に用いられるのである。
　また、噴霧器を用いる標的部への薬剤の導入は、ミスト状のナノバブル含有薬剤組成物を、不織布、織布、編地、和紙等の繊維状吸着材に吸収させて、患部に適用することにより、かかる患部への薬剤浸透を効果的に実現するものであるが、そのような吸着材の患部装着方法にあっては、従来の如くである。勿論、それら不織布、織布、編地、和紙等の繊維状吸着材を使用することなく、ミスト状のナノバブル含有薬剤組成物を、直接に患部に噴霧することも可能であり、これにより、薬剤浸透の即効性が認められる。
　より詳細には、前記根管内薬剤導入用シリンジを用いて、根管の根尖部側及び側枝側等に、ナノサイズの超微細な気泡を含有するゲル状もしくは液状の薬剤組成物が導入され、また前記歯周疾患治療用シリンジを用いて、歯周ポケットに、前記薬剤組成物が導入されることとなる。更に、前記知覚過敏治療用シリンジを用いて、歯のエナメル質の欠損部に、前記薬剤組成物が導入されることとなるのである。
　また、前記歯科治療用シリンジを用いてなされる薬剤導入の標的部は、例えば、根尖部の根尖病巣、根管（閉塞や湾曲根管を含む）、副根管、側枝、象牙質細管、歯周ポケット、及びエナメル質の欠損部のうちの少なくとも何れか一つを含むものである。
　そして、本発明に従うナノバブル含有薬剤組成物の患部への適用に際しては、かかる薬剤組成物を、公知の如く、溶解性外殻中に内包してなるカプセル状の投与剤として用いる他、そのような薬剤組成物を噴霧して、ミスト状の形態において不織布、織布、編地、和紙等の繊維状吸着剤に吸収させて、患部に適用することも可能であり、更には、そのような薬剤組成物を、直接に患部に噴霧して、適用することも可能である。このように、本発明に従う薬剤組成物を、噴霧により、ミスト状の形態において適用することにより、広く感染症の予防にも繋がることとなる。
　特に、本発明に従うナノバブル含有薬剤組成物は、標的部を無菌化する処置において、優位性を示すものである。そのような標的部は、特に限定されるものではないが、有利には、歯又は歯周組織が対象とされ、特に、根尖部の根尖病巣、根管（閉塞や湾曲根管を含む）、象牙質細管、副根管、側枝、歯周ポケット、或いはエナメル質の欠損部における治療に有用である。
　なお、そこで用いられる薬剤としては、標的部の消毒・無菌化可能なもの、若しくは根管拡大清掃可能なものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、次亜塩素酸ナトリウム溶液、過酸化水素水溶液、ホルマリン製剤（ホルマリンクレゾール、ホルマリングアヤコール等）、フェノール製剤（フェノール、フェノールカンフル、パラクロロフェノールカンフル、クレサチン、グアヤコール、クレゾール等）、ヨウ素製剤（ヨードチンキ）、水酸化カルシウム溶液、及びＥＤＴＡ製剤（スメアクリーン、モルホニン等）を挙げることが出来る。
　また、薬剤として、抗菌剤、抗生物質、或いは細胞増殖・分化因子を選択することも可能であり、例えば、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコールＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ（グラム陽性菌を標的とするペニシリン、ペニシリン耐性株用のバシトラシン、グラム陰性菌用のストレプトマイシン、酵母を標的とするカプリル酸ナトリウム）、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類及びｂＦＧＦ等を用いることが可能である。
　以下に、本発明の代表的な実施例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものではないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、更には上記した具体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが理解されるべきである。
［試験例１］
－抜去イヌ前歯を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏでの根管無菌化試験－
　抜去イヌ前歯の根管を、リーマ♯６０を用いた根管壁の削除により、拡大した後、ＥＤＴＡ製剤（スメアクリーン：日本歯科薬品株式会社）にて、スミアー層を除去した。次いで、綿栓を用いて、根管内を乾燥した後、根尖孔を、即時重合レジンにて封鎖した。その後、Ｂｒａｉｎ　Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）液体培地内で培養したＧｒｅｅｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＦＰ）でラベルしたカナマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを、根管内に注入した。更にその後、印象材とフィルムを用いて仮封した後、湿潤下にて、３７℃、７日間の好気培養を行って、根管内の深部まで感染させた。
　一方、図１に示されるナノバブル発生装置（１０）を用いて、その流体導入管（２０）から、流体としての２Ｌの蒸留水を所定の水圧の下に導入して、流体流路（２６）を流通せしめると共に、気体導入管（１８）を通じて、気体としての圧縮空気を導入し、そして気体透過部材（１４）の外周面に配置されたクレーズフィルム（３０）を通じて放出することにより、微細な気泡を含有する蒸留水を形成させた。さらに、ナノバブル発生装置（１０）の流出口（３４）から流出する微細気泡含有蒸留水を、再び、流体導入管（２０）からナノバブル発生装置（１０）に導いて、微細気泡含有蒸留水をナノバブル発生装置（１０）に循環せしめることを繰り返し実施することにより、蒸留水中の微細気泡（ナノバブル）の濃度を高めた。そして、かかる蒸留水の流通を５分間行い、気泡径：４０ｎｍ～４００ｎｍ（平均気泡径：１１４ｎｍ、Ｄ50：９１ｎｍ）、濃度：６．８×１０7 個／ｍＬの微細気泡（ナノバブル）を含有するナノバブル水を得た。なお、このナノバブル水中のナノバブルの気泡径や濃度は、日本カンタム・デザイン（株）のナノ粒子解析装置（ナノサイトＬＭ－２０）を用いて、測定された。
　次いで、前記感染させた根管の仮封材を除去し、生理食塩水の５ｍＬにて根管を洗浄した後、滅菌ペーパーポイントを用いて根管内を乾燥して、以下のＡ）～Ｅ）の条件下の処置をそれぞれ施した。なお、ナノバブル水は、フィルターで濾過、滅菌した後、以下の処置に用いられた。
　　Ａ）コントロール（根管内無注入）
　　Ｂ）上記ナノバブル水の５０容量部とアンピシリン液の５０容量部とを
　　　　混合して得られる、アンピシリン濃度が１０ｍｇ／ｍＬの薬剤組成
　　　　物の２０μＬを、上記根管内に注入して、５分間放置した。
　　Ｃ）上記ナノバブル水の５０容量部とアンピシリン液の５０容量部とを
　　　　混合して得られる、アンピシリン濃度が１０ｍｇ／ｍＬの薬剤組成
　　　　物の２０μＬを、上記根管内に注入して、１０分間放置した。
　　Ｄ）上記ナノバブル水の９９容量部とアンピシリン液の１容量部とを混
　　　　合して得られる、アンピシリン濃度が１０ｍｇ／ｍＬの薬剤組成物
　　　　の２０μＬを、上記根管内に注入して、５分間放置した。
　　Ｅ）上記ナノバブル水の９９容量部とアンピシリン液の１容量部とを混
　　　　合して得られる、アンピシリン濃度が１０ｍｇ／ｍＬの薬剤組成物
　　　　の２０μＬを、上記根管内に注入して、１０分間放置した。
　その後、上記処置の施された根管について、それぞれ、根管内生存菌の確認のために、それぞれの根管内を滅菌生理食塩水で洗浄した後、滅菌ペーパーポイントを用いて乾燥した。次いで、生理食塩水を根管内に注入して、湿潤下にて２日間好気培養した後、約３００μｍの厚みに薄切して、共焦点レーザー顕微鏡にて観察し、ＧＦＰでラベルした蛍光を発するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓが観察される範囲を測定し、ナノバブル水の混合効果を評価した。図２の（Ａ）～（Ｅ）には、上記の処置Ａ）～Ｅ）にそれぞれ対応した上記共焦点レーザー顕微鏡による観察画像が示されている。
　かかる図２に示される観察画像から明らかな如く、処置Ａ）に係るコントロールにおいては、根管壁全体において蛍光を発していることが認められる（図２（Ａ）参照）。これに対して、ナノバブル水とアンピシリン液とを等量配合した薬剤組成物を注入して、５分間放置した処置Ｂ）においては、根管壁より６００～７００μｍ以上の深部において蛍光を発することが認められ（図２（Ｂ）参照）、またそのような薬剤組成物の注入後、１０分間放置した処置Ｃ）の場合にあっては、図２（Ｃ）に示される如く、根管壁より９００～１０００μｍ以上の深部において蛍光を発していることを認めた。更に、アンピシリン液に対してナノバブル水を多量に混合せしめてなる薬剤組成物が注入された処置Ｄ）の場合にあっては、図２（Ｄ）に示される如く、根管壁より１０００～１３００μｍ以上の深部において蛍光を発することが認められ、また、処置Ｄ）よりも放置時間の長い処置Ｅ）の場合にあっては、図２（Ｅ）に示される如く、根管壁より１０００～１５００μｍ以上の深部において蛍光を発していることを認めた。以上の結果より、薬剤組成物中におけるナノバブル水の混合割合が大きく、従ってナノバブルの混入量が多く、また薬剤組成物の注入後の放置時間が長い程、根管の無菌化される範囲が広くなることが確認され、これにより、ナノバブルによってアンピシリンが根管壁のより深い部分まで浸透して作用していることを確認することが出来た。
［試験例２］
－ナノバブル及び抗菌薬を用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの感染根管歯の無菌化試験－
　全身麻酔下のイヌの前歯を対象とし、この前歯を常法に従って髄腔開拡した後、リーマ♯６０を用いて根管の拡大を行った。次いで、根管口部に綿球をおき、解放状態で１４日間放置することにより、人為的に感染根管を作製した。そして、術前の細菌数を確認するために、１回目の釣菌を行った後、３～５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液の２ｍｌと３％過酸化水素水の２ｍｌを用いて交互に洗浄を繰返し行い、更に生理食塩水にて根管を洗浄した。続いて、滅菌ペーパーポイントを用いて根管内を乾燥させた後、先の試験例１において調製したナノバブル水にビブラマイシンを３５μｇ／ｍＬの濃度となるように含有せしめたビブラマイシン溶液を、その乾燥された根管内に注入して、５分間放置した。その後、生理食塩水で洗浄し、上記した３５μｇ／ｍＬ濃度のビブラマイシン溶液をペーパーポイントにて貼薬し、詰め物（ストッピング）とコンポジットレジンを用いて仮封した。そして、かかる貼薬から１週間後に、仮封を除去して、２回目の釣菌を行った後、上記と同様にして、次亜塩素酸ナトリウム水溶液と過酸化水素水を用いた交互洗浄、上記ビブラマイシン溶液の注入及び５分間の放置、ペーパーポイントによるビブラマイシン溶液の貼薬、及び仮封からなる処置を施した。次いで、かかる処置の１週間後に、上記と同様にして、３回目の釣菌を行い、その後、再度の上記処置を施した。更にその後、上記と同様にして、４回目の釣菌を行った後、上記処置を施した。そして、更にその１週間後に、歯髄幹細胞移植を前提とした５回目の釣菌を行った。
　一方、コントロールとして、上記のビブラマイシン溶液に代えて、生理食塩水にてビブラマイシンの濃度が３５μｇ／ｍｌとなるように調整された抗菌薬液（ナノバブルは混入されていない）を用いて、上記と同様にして、１回目～５回目の釣菌を実施した。
　かかる釣菌した各サンプルは、それぞれ、倍数希釈法にて血液寒天培地に播種し、５日間の嫌気培養の後、細菌数をカウントして、その結果を、抗菌薬のみの場合（コントロール）と対比して、図３に示した。なお、統計学的処理には、ノンパラメトリック検定を用いた。
　図３の結果より明らかな如く、本発明に従ってナノバブルの導入されたビブラマイシン溶液を適用した根管では、３回目の釣菌にて、細菌数は検出限界以下となり、ナノバブルによる薬剤の有効な患部浸透亢進効果を認めることが出来た。
［試験例３］
－ナノバブル及び抗菌薬を用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの感染根管歯の歯髄及び根尖歯周組織の再生－
　試験例２と同様の方法にて処置した感染根管歯の根管内を、３～５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液の２ｍＬと３％過酸化水素水の２ｍＬにて、それぞれ交互に洗浄を行い、次いで生理食塩水の５ｍＬにて根管を洗浄した後、ＥＤＴＡ製剤（スメアクリーン）に６０秒間接触処理し、更に生理食塩水にて洗浄し、その後、滅菌ペーパーポイントを用いて乾燥させた。
　一方、膜分取法にて採取し、そして６代目まで継代して凍結した自家の歯髄幹細胞５×１０5 個を、アテロコラーゲンインプラント（株式会社高研）の２０μＬにサスペンドせしめ、更にＧｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－Ｃｏｌｏｎｙ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ（Ｇ－ＣＳＦ）の１００μｇ／ｍＬの溶液の１．５μＬをサスペンドさせて、根管内に注入した。そして、その上に、止血用ゼラチン（スポンゼル：アステラス製薬株式会社）をおき、グラスアイオノマーセメント（フジIX：株式会社ジーシー）及びコンポジットレジン（クリアフィルマジェスティＬＶ：クラレノリタケデンタル株式会社）にて、窩洞を封鎖した。
　移植１４日後に根尖部歯周組織を含めて歯を抜去し、常法に従って、縦断面の約５μｍパラフィン切片を作製し、ＨＥ染色後に、歯髄の形成の有無について形態観察を行った。血管新生はｌｅｃｔｉｎ、神経突起伸長はＰＧＰ９．５にて免疫染色を行った。また、Ｄｅｎｔｉｎ　Ｓｉａｌｏｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＤＳＰＰ)及びＥｎａｍｅｌｙｓｉｎのｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎにより、側壁に付着した象牙芽細胞様細胞の分化を検討した。
　その結果、図４の（Ａ）に示される如く、１４日後には歯髄組織及び根尖部歯周組織の再生が認められ、炎症性細胞浸潤や内部吸収は殆ど認められなかった。また、象牙質壁には、象牙細管に突起を伸長させた象牙芽細胞が認められ、象牙芽細胞のマーカーであるＤｅｎｔｉｎ　Ｓｉａｌｏｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＤＳＰＰ）及びＥｎａｍｅｌｙｓｉｎのｍＲＮＡの発現が認められた。更に、再生歯髄組織内には、血管新生及び神経突起伸長が観察された。
　一方、貼薬のみで同様に移植した場合には、図４の（Ｂ）に示される如く、歯槽骨の吸収や炎症性細胞浸潤が認められ、歯髄組織の再生はほとんど認められなかった。
　以上の結果よりして、薬剤組成物中にナノバブルを混入せしめることにより、感染根管歯における歯髄、象牙質若しくは歯周組織の再生に及ぼす劇的な効果が発揮され得ることが確認された。
［試験例４］
－ナノバブルと殺菌消毒薬併用によるｉｎ　ｖｉｖｏでの歯周ポケット内細菌数の減少－
　被験者の患歯（上顎）のプラークを綿球にて除去した後、頬側の歯周ポケット５か所にそれぞれ＃２５ペーパーポイントを挿入して釣菌し、専用カップ（ＤＵ－ＡＣ－０２ＮＰ－Ｈ：パナソニック株式会社）に入れて、細菌カウンター（ＤＵ－ＡＣ－０１ＮＰ－Ｈ：パナソニック株式会社）にて細菌数を測定した。
　次いで、滅菌蒸留水の２５ｍＬに、コンクール（グルコン酸クロルヘキシジン０．０５％含有溶液：Ｗｅｌｔｅｃ社）を５滴添加すると共に、滅菌済みゲル（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｇｅｌ、Ａｑｕａｓｏｎｉｃ １００：Ｐａｒｋｅｒ　Ｌａｂ．Ｉｎｃ．）を１／２５の割合で含むように添加して、コンクール希釈液を作製し、患歯の頬側の歯周ポケットに、かかる希釈液を注入した。１分後、うがいして、患歯をエアで乾燥させた後、前記と同様にして、頬側の歯周ポケットの５か所から釣菌し、細菌数をカウントした。
　さらに、試験例１と同様にして作製したナノバブル水を用いて、このナノバブル水を５０容量％の割合で含む、上記と同様な濃度のコンクール希釈液（１／２５ゲル濃度）を作製して、患歯の頬側の歯周ポケットにチップで注入した。その１分後、うがいして、患歯をエアで乾燥させた後、前記と同様にして、頬側の歯周ポケットの５か所から釣菌し、細菌数をカウントした。
　以上の結果、術前に１．０×１０7 ＣＦＵ／ｍＬであった細菌数は、コンクールのみの希釈液で、約１／３の３×１０6 ＣＦＵ／ｍＬに減少し、更にナノバブル水を混入せしめてなるコンクール希釈液を用いることにより、細菌数は検出限界以下に劇的に減少したことがわかった。このことから、歯周病における歯周ポケットの細菌数の減少に及ぼすナノバブルの有効な効果が認められた。
［試験例５］
－ナノバブル及び殺菌消毒薬をプレートで塗布したｉｎ　ｖｉｖｏでの歯周ポケット内細菌数の減少－
　先ず、イヌの上顎小臼歯部全体を覆うプレート（型）を、パテタイプのシリコーン印象材にて作製した。イヌの上顎小臼歯２番と３番のプラークを綿球にて除去した後、頬側の歯周ポケットの２か所から＃２５ペーパーポイントを用いて釣菌し、輸送液としてのプラディア液（昭和薬品加工株式会社）に、無菌的且つ嫌気状態にて保存した。
　次いで、滅菌蒸留水２５ｍＬにコンクール（グルコン酸クロルヘキシジン０．０５％含有溶液：Ｗｅｌｔｅｃ社）を５滴添加し、更に滅菌済みゲル（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｇｅｌ、Ａｑｕａｓｏｎｉｃ　１００：Ｐａｒｋｅｒ　Ｌａｂ．Ｉｎｃ．）を１／１０含むコンクール希釈液（ゲル液）を作製し、このゲル液を、前記プレートの上顎小臼歯２番相当部に適用した後、かかるプレートを上顎小臼歯部全体に被せ、その上顎小臼歯２番に対してゲル液を５分間作用させた。その後、上顎小臼歯２番を滅菌生理食塩水にて洗浄した後、その患歯をエアで乾燥させ、頬側の歯周ポケット２か所からの釣菌を行い、プラディア液に保存した。
　また、試験例１において調製されたナノバブル水を、フィルターでろ過滅菌した後、それを５０容量％の割合で含む、上記と同様の濃度のコンクール希釈液（１／１０ゲル濃度）を作製し、このゲル液を、上記プレートの上顎小臼歯３番相当部位に適用した後、かかるプレートを上顎小臼歯部全体に被せることにより、上顎小臼歯３番に対してゲル液を５分間作用させた。その後、上記と同様にして、上顎小臼歯３番を滅菌生理食塩水にて洗浄し、エアで乾燥させた後、頬側の歯周ポケット２か所から釣菌して、プラディア液に保存した。
　上記で釣菌・保存された３種のサンプルについて、それぞれ、倍数希釈法にて血液寒天培地に播種し、５日間嫌気培養した後、コロニー数をカウントした。統計学的処理は、ノンパラメトリック検定を用いた。その結果を図５に示す。
　かかる図５の結果から明らかな如く、術前３．７×１０5 ＣＦＵ／ｍＬであった細菌数は、コンクール希釈液のみの使用で、約２．７×１０5 ＣＦＵ／ｍＬに減少し、更にコンクール希釈液にナノバブル水を混入せしめてなる場合にあっては、検出限界以下に、劇的に減少することを認めた。この結果より、歯周病における歯周ポケットの細菌数の減少が、ナノバブル水の混入によって、著しく高められ得ることが認められた。
［試験例６］
－ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるナノバブルの安全性確認－
　全身麻酔下のイヌの前歯を用いて、常法に従って、髄腔開拡を行い、次いでリーマ♯４５にて根管拡大を実施した後、３～５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液と３％過酸化水素水とを用いて、交互に洗浄を行い、更に生理食塩水にて根管を洗浄した。次いで、滅菌ペーパーポイントにて根管内を乾燥した後、ナノバブル水を、かかる根管内に注入し、５分間放置した。その後、生理食塩水で洗浄した後、グラスアイオノマーセメント（フジIX：株式会社ジーシー）及びコンポジットレジン（クリアフィルマジェスティＬＶ：クラレノリタケデンタル株式会社）にて仮封した。そして、１週間後及び２週間後に、かかる仮封を除いた後、上記と同様にして、次亜塩素酸ナトリウム水溶液と過酸化水素水による交互洗浄を行い、更にナノバブル水を一回目と同様に適用した。
　そして、最初にナノバブル水を適用してから３週間後に、根尖部歯周組織を含めて歯を抜去し、通法に従って縦断面の約５μｍパラフィン切片を製作し、ＨＥ染色後に形態観察を行った。また、ナノバブル水を適用してから１週間経過毎に血液を採取して、ナノバブル水の毒性の評価を行った。その結果、図６に示されるように、根尖周囲に炎症性細胞浸潤や内部吸収は観察されず、その安全性が確認された。更に、血液検査においても、ナノバブル水による全身への毒性などの影響は認められず、その安全性が確認された。
［試験例７］
－ナノバブルによるｉｎ　ｖｉｖｏでの皮膚、粘膜、歯肉への薬剤浸透促進効果の確認－
　全身麻酔下のイヌを用いて、そのよく乾燥させた皮膚、粘膜、及び歯肉に対して、それぞれ、テトラサイクリン（０８８Ｋ０６８０：Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を、４．５μｇ／ｍＬの割合で含有せしめてなるナノバブル水からなる薬液を、滴下した。なお、ナノバブル水は、試験例１と同様にして調製されたものである。次いで、そのような薬液の添加５分後に、その添加薬液を取り除いて、それぞれの部位を摘出し、縦断面の凍結標本を作製した。コントロールとしては、テトラサイクリンを水で希釈したものを用い、同様に滴下して、その５分後に、上記と同様にして凍結標本を作製した。
　そして、それら得られた凍結標本について、テトラサイクリンが紫外線照射により蛍光を発することを利用した、蛍光顕微鏡下での観察を行ったところ、ナノバブル水を用いた薬液が滴下されてなる凍結標本においては、水を希釈媒体として得られた凍結標本に比べて、薬剤浸透性が優位に高められ得ることが明らかとなった。
　本発明に従う患部浸透亢進性薬剤組成物は、優れた浸透亢進作用を発揮するナノサイズの超微細気泡を、薬液組成物中に含有せしめてなるものであるところから、人体の患部、例えば虫歯等の標的深層部に至るまで、所定の薬剤を誘引して、効果的に浸透させ得る特徴を有するものであり、またその特徴は、ヒトのみならず、動物に対する薬剤の浸透にも有利に寄与し得るものである。更に、本発明に従って、ナノサイズの超微細な気泡を各種液体（ゲル状液体を含む）に含有させて、その浸透亢進作用を発揮させることが出来、例えば、農業・園芸における散液や各種産業における材料の表面改質等に、優れた有意性を発揮するものである。
　１０　ナノバブル生成装置　　　　１２　ベース（基台）
　１４　気体透過部材　　　　　　　１６　ケーシング
　１８　気体導入管　　　　　　　　２０　流体導入管
　２２　気体導入路　　　　　　　　２４　流体導入路
　２６　流体流路　　　　　　　　　２８　円筒部材
　２８ａ　通気孔　　　　　　　　　３０　クレーズフィルム
　３２　拘束糸
                                                                                

Claims (15)

  1. 　所定の薬剤を含有すると共に、微細気泡が分散、含有せしめられてなる、液状若しくはゲル状の薬剤組成物であって、
    　該微細気泡が、ナノサイズの気泡径とすることによって、表面張力による高い内圧が付与され且つマイナスに帯電せしめられてなる、超微細な気泡であることを特徴とする患部浸透亢進性薬剤組成物。
  2. 　前記超微細気泡が、１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の気泡径を有している請求項１に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  3. 　前記超微細気泡が、前記薬剤組成物中に、１×１０6 ～２×１０8 個／ｍｌの割合において分散、含有せしめられている請求項１又は請求項２に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  4. 　前記薬剤組成物が、前記超微細気泡を含有する溶液と、前記薬剤又はそれを含有する液状若しくはゲル状の予備組成物とを混合して、得られる混合物である請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  5. 　筒状の外周面に設けた気体透過面に、高分子樹脂フィルムにクレーズを生成してなる通気性フィルムを配して、該通気性フィルムによる気体透過量の制御下において、所定の加圧気体が放出せしめられるようにした筒状の気体透過部と、該筒状の気体透過部の筒内に加圧状態の気体を供給する送気手段と、該筒状の気体透過部の外周径より大きな内周径を有する、両端が開放状態にある筒状ケーシングと、該筒状ケーシング内に該筒状の気体透過部を収容、配置することによって形成される間隙にて与えられる流体流路に、所定の流体を流通せしめる流通手段とを含んで構成される超微細気泡生成装置を用い、該流体流路を流通せしめられる流体によって、前記気体透過部の気体透過面から放出される気体にて形成される気泡が、その形成初期段階においてせん断されて、微細化されることにより、前記ナノサイズの気泡径を有する超微細気泡が生成せしめられる請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  6. 　前記薬剤組成物が、溶解性外殻中に内包されてなるカプセル状の投与剤として構成されて、患部に適用せしめられる請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  7. 　前記薬剤組成物が、噴霧によってミスト化されて、不織布、織布、編地、和紙等の繊維状吸着材に吸収せしめられ、患部に適用される請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  8. 　前記薬剤組成物が噴霧によってミスト化されて、患部に対して直接に適用される請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  9. 　前記超微細気泡による浸透亢進作用を利用して、前記薬剤が、虫歯等の患部における標的深層部に至るまで浸透せしめられる医療用薬剤組成物である請求項１乃至請求項８の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  10. 　前記薬剤組成物は、歯髄の損傷又は部分喪失時に投与されて、その投与部位において、歯髄細胞から象牙芽細胞を分化させることにより歯髄及び／又は象牙質を形成する、歯髄の損傷又は部分喪失時に用いられる歯科医療用薬剤組成物であって、前記薬剤として、ＭＭＰ類、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つを有効成分として含有する請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  11. 　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、或いは象牙質、歯髄若しくは歯周組織の再生を促進させる歯科医療用薬剤組成物であって、前記薬剤として、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ホルマリンクレゾール、ホルマリングアヤコール、フェノール、フェノールカンフル、パラクロロフェノールカンフル、クレサチン、グアヤコール、クレゾール、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、水酸化カルシウム、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つを含む請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  12. 　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、消炎鎮痛、或いは歯周再生を促進させる歯周疾患用薬剤組成物であって、前記薬剤として、ヨードチンキ、ＥＤＴＡ製剤、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＰＹ、及びエムドゲインのうちの少なくとも何れか一つを含む請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  13. 　前記薬剤組成物は、歯科治療において、知覚過敏を消褪させる歯科医療用薬剤組成物であって、前記薬剤として、硝酸カリウム、シュウ酸、フッ化ジアミン銀製剤、コーパル樹脂、フッ化ナトリウム、塩化亜鉛、水溶性アルミニウム化合物、水溶性カルシウム化合物、ＢＭＰ類、及びｂＦＧＦのうちの少なくとも何れかを一つ含む請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  14. 　前記薬剤組成物は、歯科治療において、無菌化、炎症鎮痛、歯再石灰化、或いは歯周組織再生を促進させる口腔ケア用及びインプラントケア用薬剤組成物であって、前記薬剤として、ベンザルコニウム、グルクロン酸ヘキシジン、ラクロイルサルコシンＮａ、イソプロピルメチルフェノール、ε－アミノカプロン酸、次亜塩素酸ナトリウム、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、イミペネム、パニペネム、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ＰＢＳＳ、ＰＢＳＣ、オフロキサシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサン、ミノサイクリン、イミダゾール、カテプシンＫ阻害薬、ＢＭＰ類、ｂＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１４、ＭＣＰ１、ＳＤＦ－１、ＰＤＧＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＢＤＮＦ、及びＮＰＹのうちの少なくとも何れか一つを含む請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
  15. 　前記薬剤組成物は、歯科或いは医科治療において、無菌化、消毒、炎症鎮痛、粘膜若しくは皮膚保護、又はその他の目的をもって、経皮的若しくは経粘膜的に用いられる請求項１乃至請求項９の何れか１項に記載の患部浸透亢進性薬剤組成物。
                                                                                    
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