ES2269167T3 - Procedimiento para producir sustancias medicinales finas. - Google Patents
Procedimiento para producir sustancias medicinales finas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2269167T3 ES2269167T3 ES00951767T ES00951767T ES2269167T3 ES 2269167 T3 ES2269167 T3 ES 2269167T3 ES 00951767 T ES00951767 T ES 00951767T ES 00951767 T ES00951767 T ES 00951767T ES 2269167 T3 ES2269167 T3 ES 2269167T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solvent
- solution
- currents
- medicament
- produce
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 7
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0018—Evaporation of components of the mixture to be separated
- B01D9/0027—Evaporation of components of the mixture to be separated by means of conveying fluid, e.g. spray-crystallisation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F25/20—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams
- B01F25/23—Mixing by intersecting jets
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F2025/91—Direction of flow or arrangement of feed and discharge openings
- B01F2025/916—Turbulent flow, i.e. every point of the flow moves in a random direction and intermixes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
- B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/30—Micromixers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Un método para producir partículas de medicamento que comprende disolver el medicamento en un disolvente, producir una o más corrientes de solución de medicamento y poner estas corrientes en contacto con una o más corrientes de antidisolvente, con el fin de producir una región de mezcla turbulenta en la que se produce la precipitación rápida de cristales de medicamento, en el que la velocidad de cada corriente se controla para eliminar sustancialmente las variaciones cíclicas, y la relación de caudal en volumen del antidisolvente a caudal en volumen de la solución de medicamento es mayor que 2:1.
Description
Procedimiento para producir sustancias
medicinales finas.
Los medicamentos diseñados para administrar en
forma sólida deben cumplir una serie de criterios físicos. Los
criterios importantes que pueden controlar como se absorbe un
fármaco en el cuerpo después de la administración son el tamaño y
la forma de las partículas, y la forma cristalina. Para usar por
inhalación, el requisito principal es que el medicamento se
suministre al pulmón con el intervalo de tamaño de partículas
correcto. Típicamente éste es entre 1 y 10 micrómetros. Dentro de
este intervalo de tamaños las partículas pueden penetrar
profundamente en el pulmón y ser absorbidas eficazmente. Las
partículas más finas normalmente pueden ser exhaladas y las
partículas más gruesas son atrapadas en la nariz, boca y garganta
durante la inhalación.
Típicamente, la etapa final de producción de
medicamentos implica la cristalización de una solución. Las
condiciones usadas se eligen para dar una buena pureza química con
el contenido mínimo de disolvente, lo cual normalmente produce
cristales relativamente grandes que están fuera del intervalo de
tamaños óptimo mencionado antes. Con el fin de reducir el tamaño de
partículas al intervalo correcto normalmente se muele el producto.
Se dispone de una serie de técnicas de molienda habituales, siendo
la más común en la industria farmacéutica la molienda por energía
fluida o micronización. La molienda en seco se usa habitualmente
porque puede ser difícil secar una suspensión de polvo fino sin
producir aglomerados duros.
Cuando se muele en seco un polvo por debajo de
10 micrómetros se requiere una cantidad considerable de energía
específica, se produce un polvo con una proporción importante de
partículas por debajo de 1 micrómetro y también se tiende a
producir una proporción importante de material amorfo en las
superficies de las partículas. Esto puede tener el efecto de hacer
que el polvo sea susceptible a la aglomeración, con frecuencia
debido a que coge humedad, o a la disolución en propelente de
aerosol usado en un inhalador de dosis medida.
En la técnica anterior se han admitido los
problemas asociados con la molienda en seco. Los documentos
WO-A-92/18110 y
WO-A-95/05805 describen métodos para
tratar los polvos molidos para reducir estos problemas. El documento
WO-A-92/18110 describe el secado
del polvo molido para eliminar el agua residual, el tratamiento con
un disolvente orgánico y un tratamiento posterior para eliminar el
disolvente. El documento
WO-A-95/05805 describe el
tratamiento del polvo con vapor de agua en condiciones controladas
para reducir el contenido amorfo.
Un problema adicional con los polvos
farmacéuticos es que muchos medicamentos son sólidos céreos blandos
y dichos materiales son difíciles de moler y es difícil prevenir que
se vuelvan a aglomerar. Este es un problema en particular en los
fármacos basados en esteroides, muchos de los cuales se usan en
terapia de inhalación.
Una alternativa a la molienda es formar
partículas del tamaño de partículas correcto por precipitación
directa de la solución. Sin embargo, este procedimiento también
tiene problemas. Así, por ejemplo, el documento
WO-A-95/05805 describe el
tratamiento de polvos finos de medicamentos para problemas similares
a los asociados con los polvos molidos. En general, con el fin de
formar un precipitado fino por cristalización el procedimiento de
cristalización debe ser rápido. Por desgracia, la cristalización
rápida a menudo va acompañada del arrastre de impurezas en los
cristales formados. El procedimiento también puede ser difícil de
controlar para dar una distribución de tamaño de partículas
uniforme y reproducible. Esto se aplica a los procedimientos en los
que el precipitado se forma por el enfriamiento rápido de una
solución saturada y a los procedimientos en los que una solución se
mezcla con
antidisolvente.
antidisolvente.
El documento
US-A-5.314.506 describe un método
para producir partículas de medicamento orgánicas cristalinas
relativamente finas, y se reivindica que supera algunos de los
problemas identificados anteriormente. El procedimiento comprende
formar una solución del medicamento en un disolvente adecuado y
pasar la solución por un inyector o inyectores de chorro con un
caudal controlado. Se pasa un antidisolvente por un inyector o
inyectores enfrentados, formando así una región de mezcla intensa.
La suspensión de medicamento fino se pasa a un tanque de retención
y el polvo fino se recupera por técnicas de filtración y/o secado
convencionales. Se reivindica que se producen polvos cristalinos
con un tamaño de partículas sustancialmente menor que 25 micrómetros
y se dice que la incorporación de contenidos de disolvente como
impureza es menor que en las técnicas de precipitación
convencionales.
Sin embargo, esta patente se refiere
principalmente a la producción de sustancias de fármaco cristalinas
adecuadas para la administración oral en lugar de medicamentos para
la inhalación.
La presente invención se refiere a técnicas de
microprecipitación para producir polvos finos de medicamento, en
particular polvos finos de medicamento adecuados para administrar
por inhalación. Cualquier medicamento adecuado para administrar por
vía pulmonar se puede tratar por este procedimiento, pero el
procedimiento se puede aplicar especialmente a medicamentos basados
en esteroides que pueden ser difíciles de moler por procedimientos
convencionales, y en particular al acetónido de triamcinolona.
El compuesto que se va a hacer precipitar
primero se disuelve en un disolvente adecuado para dar una
"solución de medicamento". Un disolvente adecuado es uno que
sea capaz de producir una solución razonablemente concentrada de
compuesto y que sea miscible con otro líquido en el que el compuesto
sea insoluble o sólo un poco soluble, que se denomina en esta
memoria el "antidisolvente". Son disolventes adecuados los
alcoholes, ésteres, éteres o amidas miscibles con el agua. La
dimetilformamida es un disolvente particularmente adecuado. El
antidisolvente es normalmente el agua.
La etapa de microprecipitación preferiblemente
se lleva a cabo en una forma continua. Se generan un flujo de
solución de medicamento y un flujo de antidisolvente a través de dos
o más inyectores; y las corrientes chocan entre sí en una pequeña
cámara para generar una región de turbulencia extrema y mezcla
intensa. Las soluciones combinadas, denominadas en lo sucesivo la
"suspensión mezclada", salen de la cámara de mezcla a la
cámara de retención. Los caudales relativos de la solución de
medicamento y del antidisolvente se eligen para producir un estado
supersaturado en la suspensión mezclada, el cual produce la
precipitación del compuesto.
Si se desea, la solución de medicamento, o más
preferiblemente el antidisolvente, pueden contener una pequeña
proporción de compuesto previamente cristalizado para que actúe como
semilla. Si el medicamento es algo soluble en el antidisolvente,
puede ser ventajoso saturar el antidisolvente con medicamento antes
de usarlo. De forma alternativa, o además, uno o el otro, o tanto
la solución de medicamento como el antidisolvente pueden contener
aditivos para ayudar a la cristalización o modificar el hábito
cristalino, o mejorar la manejabilidad de la suspensión formada.
Los aditivos adecuados incluyen tensioactivos que ayudarán a
estabilizar la suspensión mezclada. Puesto que es probable que
todos estos aditivos se incorporen al polvo de medicamento, deben
usarse con el mínimo nivel posible y deben ser aceptables para la
administración al cuerpo humano o animal.
Las corrientes pueden chocar entre sí con
cualquier ángulo con la condición de que se genere una mezcla
suficiente. Sin embargo, se prefiere que el ángulo entre las
corrientes sea entre 0º, cuando están directamente enfrentadas, y
90º. Se prefieren las configuraciones en las que el ángulo entre las
corrientes es menor de 20º, en particular configuraciones en las que
las corrientes están sustancialmente directamente enfrentadas.
Así pues, el procedimiento tiene similitudes con
el descrito en el documento
US-A-5.314.506. Sin embargo, los
autores de la invención han encontrado que este procedimiento no
produce siempre polvo con las propiedades uniformes que pueden ser
necesarias, especialmente para usar para la inhalación. El
precipitado producido puede tener una distribución ancha del tamaño
de partículas, apareciendo con frecuencia una mezcla de fracciones
gruesas y finas. Los autores de la invención también han encontrado
que las partículas de medicamento pueden tener un contenido
relativamente alto de disolvente y que dichas partículas tienen un
comportamiento peor en la aplicación final. Por ejemplo, la
fracción respirable producida por un polvo de fármaco con un
contenido mayor de disolvente absorbido en general es
significativamente menor que la de un polvo similar con niveles
bajos de disolvente absorbido.
Hay una serie de parámetros que controlan la
calidad del producto producido. Los autores de la invención han
encontrado que el control de la distribución del tamaño de
partículas (dtp) del producto precipitado depende críticamente del
estrecho control de las velocidades de las corrientes enfrentadas de
solución de medicamento y de antidisolvente. Los autores de la
invención han encontrado que es necesario usar velocidades algo
mayores que las que se ejemplifican en el documento
US-A-5.314.506. Las velocidades
exactas que se van a usar dependerán de la naturaleza del
medicamento, del disolvente y del antidisolvente. Se debe alcanzar
un equilibrio entre velocidades relativas más altas que tienden a
dar una dtp más fina pero niveles mayores de disolvente residual y
velocidades relativas bajas que tienden a producir los efectos
opuestos.
Cualquier variación de la velocidad de
cualquiera de las corrientes o de ambas produce una variación en la
dtp. La variación cíclica que se puede producir si se usan bombas
para generar las corrientes puede ser suficiente para producir la
distribución de tamaños ancha/doble a la que se ha hecho referencia
anteriormente. Con el fin de reducir este efecto a niveles
aceptables son necesarios dispositivos de antipulsación en las
bombas. También se ha observado que las variaciones cíclicas en la
velocidad de cualquiera de las corrientes o de ambas conducen a
niveles mayores de disolvente residual que queda atrapado en la
estructura cristalina del producto precipitado.
Otro parámetro importante es el volumen relativo
de solución de medicamento y antidisolvente usado. Los autores de
la invención han encontrado que los mejores resultados se obtienen
cuando se usa un exceso grande de antidisolvente. Los autores de la
invención también han encontrado que la concentración de la solución
de medicamento usada es un parámetro importante. Una concentración
baja tiende a dar una concentración menor de disolvente residual en
el producto, pero también tiende a dar una dtp más extensa. El
aumento de la concentración tiende a dar una dtp menor pero mayores
niveles de disolvente residual.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona un método para producir partículas de
medicamento, que comprende disolver el medicamento en un
disolvente, producir una o más corrientes de la solución de
medicamento y poner en contacto estas corrientes con una o más
corrientes de antidisolvente con el fin de producir una región de
mezcla turbulenta en la que se produce la precipitación rápida de
los cristales de medicamento, en el que la relación de caudal en
volumen de antidisolvente a caudal en volumen de solución de
medicamento es mayor que 2:1, y se controla la velocidad de cada
corriente para eliminar sustancialmente las variaciones
cíclicas.
cíclicas.
La suspensión sale de la cámara de mezcla y es
transportada a un tanque de retención para el posterior
procesamiento. Durante el transporte se forman y maduran los
cristales. Puede ser ventajoso transportar la suspensión de forma
que se reduzca lo más posible la turbulencia en el conducto de
transporte.
Una vez que se ha producido la suspensión se
puede tratar por técnicas convencionales para producir un polvo
seco completamente cristalino. Se puede someter a agitación por
ultrasonidos inmediatamente después de la precipitación o durante
el procesamiento posterior. Puesto que el producto no tiene material
amorfo en la superficie de las partículas, se reducen mucho los
problemas de atrapamiento de disolvente o antidisolvente y de
aglomeración en el secado. No es necesaria la molienda intensiva del
polvo seco, aunque se puede usar un procedimiento de molienda suave
para romper cualesquiera partículas aglomeradas.
De acuerdo con el método de la reivindicación 1,
se obtiene un medicamento sustancialmente completamente cristalino
adecuado para la inhalación. Preferiblemente el medicamento tiene un
tamaño de partículas entre 1 y 10 micrómetros, más preferiblemente
1 - 7 micrómetros y lo más preferiblemente entre 2 y 5 micrómetros.
Dicho medicamento se caracteriza porque comprende partículas
cristalinas sustancialmente uniformes y lisas. El medicamento
producido por este procedimiento de precipitación tiene una
fracción respirable alta cuando se mide por técnicas convencionales
y suministra una dosis respirable mejor cuando se usa en un
inhalador de polvo seco de multidosis junto con vehículos en polvo
convencionales. Lo que constituye una fracción respirable aceptable
en este contexto depende del fármaco usado y, en cierta medida, del
método de suministro. Sin embargo, en general, los polvos finos
producidos por el procedimiento anterior dan fracciones respirables
mayores que los polvos finos del mismo medicamento producidos por
técnicas convencionales.
Un aspecto adicional de esta invención
proporciona un aparato para llevar a cabo el procedimiento de
precipitación descrito anteriormente, que comprende un cilindro con
dos o más orificios engastados en las paredes del cilindro
enfrentados entre sí, a través de los cuales se producen las
corrientes de solución de medicamento y de antidisolvente que
chocan entre sí, y bombas que producen las corrientes de solución de
medicamento y de antidisolvente, y en el que el aparato comprende
medios para reducir las variaciones cíclicas de las velocidades de
las corrientes. En la Figura 1 se muestra una forma preferida de
aparato para llevar a cabo el método de la invención. Comprende un
bloque metálico (1) con un agujero cilíndrico (2) con un diámetro
interno d y una longitud l. Hay dos orificios, (3) y (4),
engastados en la pared del cilindro directamente enfrentados entre
sí y dispuestos para proporcionar corrientes de líquido que se
pongan en contacto entre sí. El líquido es alimentado a los
orificios con presión mediante las tuberías de alimentación (5) y
(6). Preferiblemente, las corrientes de líquido están en ángulo
recto respecto al eje del cilindro. Los orificios pueden sobresalir
de la pared del cilindro o estar engastados en la misma, con la
condición solo de que las corrientes de líquido que salen de estos
no se interrumpan hasta que choquen entre sí. El orificio (3)
dispensa solución de medicamento y tiene un diámetro D_{S}. El
orificio (4) dispensa antidisolvente y tiene un diámetro D_{a}.
Los dos diámetros pueden ser iguales o diferentes. Después de
mezclar, el producto de las corrientes pasa a través del cilindro
(2) por la salida (7) al tanque de retención en el cual el polvo
precipitado se lava y se separa del disolvente y antidisolvente
mezclados por medios convencionales.
Las corrientes de líquido se generan por presión
hidrostática usando cualquier medio convencional. Es conveniente
usar un generador separado para cada materia prima. Es esencial
controlar la presión aplicada durante todo el procedimiento. Un
método conveniente para generar presión es una bomba.
La velocidad de cada corriente se controla para
eliminar cualquier variación cíclica, la cual se produce con mucha
frecuencia si se usa una bomba para generar la presión necesaria
para producir una o más de las corrientes de líquido. Muchas bombas
generan presión mediante un movimiento rotatorio o recíproco y es
habitual que la presión generada varíe de forma cíclica debido a
esta acción. Dichas variaciones cíclicas en la presión pueden
conducir a variaciones cíclicas en las velocidades de las
corrientes. Esto a su vez puede conducir a una variación cíclica
del tamaño de partículas de cristalitos producidos en el
procedimiento. Debido a la mezcla en el tanque de retención, esto
se pondrá de manifiesto con un ensanchamiento de la distribución del
tamaño de partículas del producto.
Por lo tanto, si se usa una bomba o bombas para
generar las corrientes deben equiparse con un equipamiento de
antipulsación.
Normalmente sólo se usará una corriente para la
solución de medicamento y una para el antidisolvente. Sin embargo,
el procedimiento se puede llevar a cabo usando dos o más corrientes
de cada uno, con la condición de que los orificios estén dispuestos
de forma simétrica alrededor de la circunferencia del cilindro, que
cada conjunto de orificios tenga el mismo diámetro, y que el flujo a
través de cada orificio sea el mismo.
En principio las magnitudes d, l, D_{s} y
D_{a} pueden tener cualquier valor conveniente coherente con
lograr los caudales requeridos y la turbulencia de la micromezcla.
Los autores de la invención han encontrado que dimensiones
relativamente pequeñas dan los mejores resultados y que es mejor
aumentar la producción aumentando el número de unidades de
microprecipitación en lugar de su tamaño. El diámetro d es
preferiblemente entre 0,1 y 2 mm, más preferiblemente 0,2 a 1 mm y
lo más preferiblemente aproximadamente 0,5 mm. La longitud l es
menos crítica y típicamente puede ser entre 0,5 y 10 mm,
preferiblemente aproximadamente 0,7 mm. D_{s} es preferiblemente
entre 50 y 200 micrómetros, más preferiblemente entre 80 y 150
micrómetros y lo más preferiblemente aproximadamente 100
micrómetros. D_{a} es preferiblemente entre 100 y 500 micrómetros,
más preferiblemente entre 200 y 400 micrómetros y lo más
preferiblemente aproximadamente 300 micrómetros.
El intervalo de los caudales de la solución de
medicamento y del antidisolvente depende de las dimensiones del
aparato usado. Para las dimensiones dadas antes, el caudal de la
solución de medicamento es preferiblemente entre 2 y 40 ml/min, más
preferiblemente entre 5 y 30 ml/min y lo más preferiblemente de 10 a
20 ml/min. El caudal del antidisolvente es preferiblemente entre 4
y 1000 ml/min, más preferiblemente entre 10 y 600 ml/min y lo más
preferiblemente entre 100 y 400 ml/min. Como se ha descrito antes,
es necesario un exceso de antidisolvente y la relación del caudal
de antidisolvente a la solución de medicamento debe ser mayor que
2:1, preferiblemente mayor que 10:1 y más preferiblemente entre 15:1
y 30:1.
Las velocidades de las corrientes producidas
dependen de la combinación de caudal y diámetro de orificio usados.
La velocidad relativa mínima de la corriente (es decir, la suma de
los vectores de la velocidad de la solución y del antidisolvente
que son opuestos entre sí) necesaria para ser eficaz es 50 m/s.
Preferiblemente, la velocidad relativa de la corriente debería ser
entre 70 y 200 m/s.
El método de esta invención se puede aplicar a
cualquier medicamento para los cuales están disponibles los
disolventes y antidisolventes adecuados. Se puede aplicar en
particular a esteroides tales como el acetónido de triamcinolona
(TAA).
Se usó una celda de microprecipitación con un
diámetro de 0,5 mm. Se disolvió el TAA en dimetilformamida (DMF) a
una concentración de 250 g/l. El antidisolvente era agua. El
procedimiento se llevó a cabo a temperatura ambiente. La solución
de TAA se forzó a través de un orificio de 100 micrómetros mediante
una bomba con un dispositivo de antipulsación a una velocidad de 14
ml/min, dando una velocidad de la corriente de 30 m/s. Se forzó el
agua a través de un orificio de 300 micrómetros mediante una bomba
similar para dar una caudal de 333 ml/min y una velocidad de la
corriente de 79 m/s. El procedimiento se continuó durante
aproximadamente una hora para proporcionar 200 g de peso seco del
producto.
La suspensión resultante se agitó durante 4
horas en un recipiente de retención antes de filtrar a vacío, lavar
y liofilizar. El tamaño medio de las partículas del polvo era 1,9
micrómetros medidos con un medidor de partículas Malvern. El 80% de
las partículas estaban dentro del intervalo de tamaños de 0,8 a 4,4
micrómetros. El polvo producido se mezcló con vehículo lactosa, se
comprimió en una pastilla de medicamento y se cargó en un inhalador
de polvo seco de multidosis Ultrahaler®. La fracción respirable
producida con el Ultrahaler® era 44%.
Ejemplo
comparativo
Se repitió el experimento descrito anteriormente
usando el mismo aparato e ingredientes, pero con un caudal de 7,5
m/s para la solución de TAA y 20 m/s para el agua. Se produjeron
aproximadamente 50 g de peso seco del producto. Las bombas no se
equiparon con dispositivos de antipulsación. El tamaño medio de
partículas del polvo era 3,3 micrómetros, con el 80% de las
partículas dentro del intervalo de tamaños de 0,8 a 7,2 micrómetros.
La fracción respirable proporcionada con el Ultrahaler® era 27%.
Se usó una celda de microprecipitación con un
diámetro de 0,4 mm. El orificio para la solución era de 100
micrómetros de diámetro y el orificio para el antidisolvente era de
300 micrómetros de diámetro. Se disolvió el TAA en dimetilformamida
(DMF) con una concentración de 250 g/l. El antidisolvente era agua.
El procedimiento se llevó a cabo a temperatura ambiente. Se
llevaron a cabo cuatro experimentos con caudales altos y bajos y con
y sin equipamiento de dispositivos de antipulsación. El
procedimiento se continuó durante aproximadamente una hora para dar
200 g de peso seco del producto.
La suspensión resultante se agitó durante 4
horas en un recipiente de retención antes de filtrar a vacío, lavar
y liofilizar. El tamaño medio de las partículas del polvo se midió
mediante un medidor de partículas Malvern. El polvo producido se
mezcló con vehículo lactosa, se comprimió en una pastilla de
medicamento y se cargó en un inhalador de polvo seco de multidosis
Ultrahaler®. El Ultrahaler® es un inhalador de polvo seco cuyo
funcionamiento básico está descrito en el documento EP 407028. Se
midió la fracción respirable producida con el Ultrahaler®.
Los resultados están tabulados a
continuación:
| Velocidad relativa | Antipulsación | Tamaño medio de | Fracción | Disolvente |
| de la corriente | las partículas | respirable | residual | |
| ms^{-1} | Micrómetros | % | % | |
| 30 | Si | 2,2 | 44,5 | 680 |
| 30 | No | 3,9 | 35,6 | 1220 |
| 80 | Si | 2,0 | 44,5 | 850 |
| 80 | No | 3,7 | 27,3 | 3150 |
Estos resultados muestran que el uso de un
dispositivo de antipulsación para lograr una velocidad uniforme de
la corriente produce un tamaño medio de partículas menor, una mayor
fracción respirable con un inhalador de polvo seco estándar y
menores niveles de disolvente residual. También se observó que la
distribución del tamaño de partículas era más estrecha cuando se
usaba un dispositivo de antipulsación. Este efecto era especialmente
notable con velocidades de las corrientes relativamente más
altas.
Claims (15)
1. Un método para producir partículas de
medicamento que comprende disolver el medicamento en un disolvente,
producir una o más corrientes de solución de medicamento y poner
estas corrientes en contacto con una o más corrientes de
antidisolvente, con el fin de producir una región de mezcla
turbulenta en la que se produce la precipitación rápida de
cristales de medicamento, en el que la velocidad de cada corriente
se controla para eliminar sustancialmente las variaciones cíclicas,
y la relación de caudal en volumen del antidisolvente a caudal en
volumen de la solución de medicamento es mayor que 2:1.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la velocidad relativa de las corrientes es mayor que 50
m/s.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que el ángulo entre las corrientes de solución y de
antidisolvente es menor que 20º.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que las corrientes de solución y de antidisolvente están
sustancialmente directamente enfrentadas.
5. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la velocidad relativa de las
corrientes es entre 70 y 200 m/s.
6. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la relación de caudal en
volumen de antidisolvente a solución de medicamento es mayor que
10:1.
7. Un método de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la relación de
caudal en volumen de antidisolvente a solución de medicamento es
entre 15:1 y 30:1.
8. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el disolvente es
dimetilformamida.
9. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el antidisolvente es agua.
10. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el medicamento es acetónido de
triamcinolona.
11. Un aparato para llevar a cabo un
método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
que comprende un cilindro con dos o más orificios (3, 4) engastados
en las paredes del cilindro, a través de los cuales se producen
corrientes de la solución de medicamento y del antidisolvente que
chocan entre sí, y bombas que producen las corrientes de solución
de medicamento y de antidisolvente, en el que el aparato comprende
medios para reducir las variaciones cíclicas de las velocidades de
las corrientes.
12. Un aparato de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que los dos o más orificios (3, 4) están
dispuestos de forma que el ángulo entre las corrientes de solución y
de antidisolvente es menor que 20º.
13. Un aparato de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que los dos o más orificios (3, 4) están
dispuestos de forma que las corrientes de solución y de
antidisolvente están sustancialmente directamente enfrentadas.
14. Un aparato de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el cilindro
tiene un diámetro interno entre 0,2 y 1, 0 mm.
15. Un aparato de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el orificio
(3) usado para producir la corriente de solución de medicamento
tiene un diámetro entre 50 y 200 micrómetros, y el orificio (4)
usado para producir la corriente de antidisolvente tiene un diámetro
entre 100 y 500 micrómetros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9919693 | 1999-08-19 | ||
| GBGB9919693.3A GB9919693D0 (en) | 1999-08-19 | 1999-08-19 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2269167T3 true ES2269167T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=10859471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00951767T Expired - Lifetime ES2269167T3 (es) | 1999-08-19 | 2000-08-18 | Procedimiento para producir sustancias medicinales finas. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030049321A1 (es) |
| EP (1) | EP1214129B1 (es) |
| JP (1) | JP4870300B2 (es) |
| AT (1) | ATE333312T1 (es) |
| AU (1) | AU781834B2 (es) |
| CA (1) | CA2376269A1 (es) |
| DE (1) | DE60029457T2 (es) |
| DK (1) | DK1214129T3 (es) |
| ES (1) | ES2269167T3 (es) |
| GB (1) | GB9919693D0 (es) |
| IL (2) | IL148140A0 (es) |
| PT (1) | PT1214129E (es) |
| WO (1) | WO2001014036A1 (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10119718A1 (de) * | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung inhalierfähiger Arzneistoffe, Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und nach diesem Verfahren hergestellter Arzneistoff |
| SG126676A1 (en) * | 2001-05-09 | 2007-01-30 | Nanomaterials Tech Pte Ltd | Process for the controlled production of organic particles |
| DE10124952A1 (de) * | 2001-05-21 | 2002-12-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| EP1423096B1 (en) * | 2001-08-29 | 2006-08-16 | Dow Global Technologies Inc. | A process for preparing crystalline drug particles by means of precipitation |
| DE60210794T2 (de) * | 2001-10-17 | 2007-05-10 | E.I. Dupont De Nemours And Co., Wilmington | Rotor-stator apparat und verfahren zur bildung von partikeln |
| DE10214031A1 (de) * | 2002-03-27 | 2004-02-19 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation |
| CA2502502C (en) * | 2002-10-17 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of powders of inhalable medicaments |
| GB0300339D0 (en) * | 2003-01-08 | 2003-02-05 | Bradford Particle Design Ltd | Particle formation |
| CA2517727C (en) * | 2003-03-04 | 2012-09-04 | Five Star Technologies, Inc. | Hydrodynamic cavitation crystallization device and process |
| US20090186088A1 (en) * | 2005-03-18 | 2009-07-23 | Nanomaterials Technology Pte Ltd | Inhalable drug |
| US10532028B2 (en) * | 2005-07-28 | 2020-01-14 | Isp Investments Llc | Method to improve characteristics of spray dried powders and granulated materials, and the products thereby produced |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| FR2897267A1 (fr) * | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
| US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
| US20080152717A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments, Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| CN101622302B (zh) * | 2007-01-26 | 2013-01-23 | Isp投资公司 | 生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法 |
| US20080181961A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments, Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| GB0705159D0 (en) | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
| CA2706684C (en) * | 2007-12-07 | 2016-01-12 | Xspray Microparticles Ab | Method and arrangement for the production of particles |
| DE102008037025C5 (de) * | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
| ES2359708B1 (es) * | 2009-11-16 | 2012-03-30 | Ferrer Internacional S.A. | Procedimiento de preparación de la (11beta,16alfa)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona. |
| DE102012221219B4 (de) * | 2012-11-20 | 2014-05-28 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel |
| CA2897670C (en) * | 2013-01-07 | 2021-04-06 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| TWI884404B (zh) * | 2022-12-30 | 2025-05-21 | 永信藥品工業股份有限公司 | 無菌眼用注射劑的製造方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US741756A (en) * | 1903-03-02 | 1903-10-20 | Werner P Arntz | Journal-bearing. |
| US2334812A (en) * | 1940-02-23 | 1943-11-23 | Du Pont | Process for the preparation of organic pigments |
| GB741756A (en) * | 1953-02-24 | 1955-12-14 | Secr Defence Brit | Method for producing fine crystals of controlled particle size |
| US3299001A (en) * | 1964-07-27 | 1967-01-17 | Gen Dynamics Corp | Isolation and purification of phosphonitrilic chloride adducts |
| US3622496A (en) * | 1969-12-04 | 1971-11-23 | Exxon Research Engineering Co | Low-pour dewaxing process utilizing dual solvents |
| US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
| GB2121203B (en) * | 1982-04-06 | 1985-10-16 | Canon Kk | Making toner particles |
| US4567912A (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-04 | Acheson Industries, Inc. | Multiple spray nozzles |
| US4767074A (en) * | 1984-09-17 | 1988-08-30 | Bower Glenister B | Dispensing holder |
| US4663433A (en) * | 1985-12-23 | 1987-05-05 | General Electric Company | Separation of cyclic oligomeric carbonate from high molecular weight polycarbonate |
| JPS62289257A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Ikeuchi:Kk | 超微霧噴射ノズル |
| US4915302A (en) * | 1988-03-30 | 1990-04-10 | Kraus Robert A | Device for making artificial snow |
| US4952224A (en) * | 1989-04-17 | 1990-08-28 | Canadian Oxygen Limited | Method and apparatus for cryogenic crystallization of fats |
| US5011293A (en) * | 1989-10-12 | 1991-04-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Emulsifier mixing cell |
| CA2044706C (en) * | 1990-06-15 | 2003-02-25 | Michael Midler Jr. | Crystallization method to improve crystal structure and size |
| US5074671A (en) * | 1990-11-13 | 1991-12-24 | Dew Engineering And Development Limited | Mixing apparatus |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| ES2034891B1 (es) * | 1991-08-08 | 1993-12-16 | Cusi Lab | Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas. |
| CA2143116A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-14 | Richard Dauer | Dual jet crystallizer apparatus |
| US5716642A (en) * | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
| US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
| GB9905512D0 (en) * | 1999-03-10 | 1999-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1999
- 1999-08-19 GB GBGB9919693.3A patent/GB9919693D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-08-18 EP EP00951767A patent/EP1214129B1/en not_active Revoked
- 2000-08-18 WO PCT/GB2000/003178 patent/WO2001014036A1/en not_active Ceased
- 2000-08-18 AU AU64615/00A patent/AU781834B2/en not_active Ceased
- 2000-08-18 PT PT00951767T patent/PT1214129E/pt unknown
- 2000-08-18 JP JP2001518166A patent/JP4870300B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-18 DK DK00951767T patent/DK1214129T3/da active
- 2000-08-18 CA CA002376269A patent/CA2376269A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-18 AT AT00951767T patent/ATE333312T1/de active
- 2000-08-18 DE DE60029457T patent/DE60029457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-18 IL IL14814000A patent/IL148140A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-18 ES ES00951767T patent/ES2269167T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-13 US US10/075,213 patent/US20030049321A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-13 IL IL148140A patent/IL148140A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-23 US US11/135,543 patent/US20050214228A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60029457T2 (de) | 2007-07-19 |
| GB9919693D0 (en) | 1999-10-20 |
| CA2376269A1 (en) | 2001-03-01 |
| DE60029457D1 (de) | 2006-08-31 |
| WO2001014036A1 (en) | 2001-03-01 |
| HK1046873A1 (en) | 2003-01-30 |
| PT1214129E (pt) | 2006-10-31 |
| AU781834B2 (en) | 2005-06-16 |
| JP4870300B2 (ja) | 2012-02-08 |
| AU6461500A (en) | 2001-03-19 |
| US20050214228A1 (en) | 2005-09-29 |
| EP1214129B1 (en) | 2006-07-19 |
| IL148140A0 (en) | 2002-09-12 |
| US20030049321A1 (en) | 2003-03-13 |
| EP1214129A1 (en) | 2002-06-19 |
| ATE333312T1 (de) | 2006-08-15 |
| JP2003527323A (ja) | 2003-09-16 |
| IL148140A (en) | 2006-04-10 |
| DK1214129T3 (da) | 2006-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2269167T3 (es) | Procedimiento para producir sustancias medicinales finas. | |
| EP0072046B1 (en) | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them | |
| ES2235311T5 (es) | Formulación de budesónida/formoterol para inhalación que tiene una desidad aparente de vertido de 0,30 a 0,36 g/ml, un proceso para preparar la formulación y el uso de la misma. | |
| WO1999027911A1 (fr) | Medicament en pastilles souples et procede de fabrication | |
| JP2004520157A (ja) | ナノ粒子の製造方法 | |
| Hadiwinoto et al. | A review on recent technologies for the manufacture of pulmonary drugs | |
| ES2212262T3 (es) | Nueva formulacion para inhalacion que tiene una densidad aparante de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml, que comprende formoterol. | |
| Matos et al. | Analysis of curcumin precipitation and coating on lactose by the integrated supercritical antisolvent-fluidized bed process | |
| JP7549534B2 (ja) | イトラコナゾールを含む肺内投与のための抗真菌配合物 | |
| Hadiwinoto et al. | Integrated continuous plug-flow crystallization and spray drying of pharmaceuticals for dry powder inhalation | |
| ES2217535T3 (es) | Nueva formulacion para inhalacion, con una densidad aparente de 0,28 a 0,38 g/ml determinada por colada, que comprende sulfato de terbutalina, un procedimiento para preparar la formulacion, y el uso de la misma. | |
| US20100247655A1 (en) | Synthesis of Small Particles | |
| US20090186088A1 (en) | Inhalable drug | |
| Bhaskar et al. | Nanocrystal System: A Comprehensive Review of Method of Preparation and their Characterization, Patents and Marketed Products. | |
| KR20200014902A (ko) | 비정질 나노구조 제약 물질 | |
| HK1046873B (en) | Process for producing fine medicinal substances | |
| Ebrahimi et al. | Supercritical Fluid Technology as a Tool for Improved Drug Delivery to the Lungs | |
| El-Gendy et al. | Particle engineering technologies for pulmonary drug delivery | |
| WO2008058054A2 (en) | Method for making parenteral pharmaceutical compositions in a unit dose container | |
| WO2025120213A1 (en) | Tranexamic acid compositions | |
| AU2006225066B2 (en) | Inhalable drug | |
| Anjum | A technological review on dry powder inhaler formulations with and without carriers | |
| Radtke | Pure Drug Nanoparticles | |
| Akbulut et al. | Polymers in Nano Pharmaceutical Materials | |
| BR112019007459B1 (pt) | Pós secos antifúngicos e uso dos mesmos |