DE60029457T2 - Verfahren zur herstellung von feinkörnigen medizinischen substanzen - Google Patents

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Description

  • Arzneimittel, die zur Verabreichung in fester Form bestimmt sind, müssen eine Vielzahl von physikalischen Kriterien erfüllen. Wichtige Kriterien, die steuern können, wie ein Arzneistoff nach Verabreichung in dem Körper absorbiert wird, sind Teilchengröße und Gestalt und kristalline Form. Zur Inhalationsanwendung besteht das primäre Erfordernis darin, dass das Arzneimittel mit dem korrekten Bereich der Teilchengröße an die Lunge abgegeben wird. Typischerweise liegt er innerhalb 1 und 10 Mikrometer. Innerhalb dieses Größenbereichs können Teilchen tief in die Lunge eindringen und wirksam absorbiert werden. Feinere Teilchen sind normalerweise exhalierbar und größere Teilchen können in der Nase, im Mund und Rachen während der Inhalation abgefangen werden.
  • Typischerweise beinhaltet die letzte Stufe der Herstellung von Arzneimittelverbindungen eine Kristallisation aus einer Lösung. Die verwendeten Bedingungen werden ausgewählt, um gute chemische Reinheit mit minimalem Lösungsmitteleinschluss zu ergeben, und dies erzeugt gewöhnlich relativ große Kristalle, die außerhalb des vorstehend erwähnten optimalen Größenbereichs liegen. Um die Teilchengröße auf den korrekten Bereich zu vermindern, wird das Produkt gewöhnlich vermahlen. Eine Vielzahl von Standardvermahlungstechniken ist verfügbar, wobei die üblichste Technik in der pharmazeutischen Industrie Fluidenergievermahlen oder Mikronisierung ist. Trockenvermahlen wird üblicherweise angewendet, weil es schwierig sein kann, eine Aufschlämmung von feinem Pulver, ohne das Erzeugen von harten Agglomeraten, zu trocknen.
  • Wenn ein Pulver unter 10 Mikrometer trocken vermahlen wird, ist eine beträchtliche Menge an spezifischer Energie erforderlich, die ein Pulver mit einem wesentlichen Anteil an Teilchen unter 1 Mikrometer erzeugt und auch in der Regel einen wesentlichen Anteil an amorphem Material auf den Teilchenoberflächen erzeugt. Dies kann die Wirkung aufweisen, dass das Pulver für eine Agglomeration anfällig gemacht wird, häufig aufgrund von Feuchtigkeitsaufnahme, oder Auflösung in einem Aerosoltreibmittel, das in einem Inhalator für eine abgemessene Dosis verwendet wird.
  • Die Probleme, die mit dem Trockenvermahlen verbunden sind, wurden im Stand der Technik erkannt. WO-A-92/18110 und WO-A-95/05805 beschreiben Verfahren zum Behandeln von vermahlenen Pulvern, um diese Probleme zu vermindern. WO-A-92/18110 beschreibt das Trocknen des vermahlenen Pulvers, um restliches Wasser zu entfernen, unter Behandeln mit einem organischen Lösungsmittel, und eine weitere Behandlung, um das Lösungsmittel zu entfernen. WO-A-95/05805 beschreibt das Behandeln des Pulvers mit Wasserdampf, unter gesteuerten Bedingungen, um den amorphen Gehalt zu vermindern.
  • Ein zusätzliches Problem mit pharmazeutischen Pulvern besteht darin, dass viele Arzneimittel weiche, wachsartige Feststoffe sind, und solche Materialien sind schwierig zu vermahlen, und es ist schwierig, sie am Reagglomerieren zu hindern. Dies ist ein besonderes Problem mit Arzneistoffen auf Steroidbasis, von denen viele in der Inhalationstherapie verwendet werden.
  • Eine Alternative zum Vermahlen ist es, Teilchen der korrekten Teilchengröße durch direkte Ausfällung aus der Lösung zu bilden. Jedoch hat dieses Verfahren auch Probleme. Somit beschreibt beispielsweise WO-A-95/05805, dass das Behandeln von ausgefällten, feinen Arzneimittelpulvern mit Problemen behaftet ist, die ähnlich zu jenen sind, die mit vermahlenen Pulvern verbunden sind. Um im Allgemeinen einen feinen Niederschlag durch Kristallisation zu bilden, muss der Kristallisationsvorgang schnell erfolgen. Leider ist schnelle Kristallisation häufig von einem Mitreißen von Verunreinigungen in die gebildeten Kristalle begleitet. Auch kann das Ver fahren schwierig gesteuert werden, um eine gleichförmige und reproduzierbare Teilchengrößenverteilung zu ergeben. Dies gilt für Verfahren, bei denen der Niederschlag durch schnelles Kühlen einer gesättigten Lösung gebildet wird, und Verfahren, bei denen eine Lösung mit Antilösungsmittel vermischt wird.
  • US-A-5 314 506 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von relativ feinen, kristallinen, organischen Arzneimittelteilchen, von dem angegeben wird, dass es einige der vorstehend angegebenen Probleme überwindet. Das Verfahren umfasst das Bilden einer Lösung des Arzneimittels in einem geeigneten Lösungsmittel und Leiten der Lösung durch eine Strahldüse oder -düsen mit einer gesteuerten Fließgeschwindigkeit. Ein Antilösungsmittel wird durch die entgegen gesetzte Düse oder die entgegen gesetzten Düsen geleitet, wodurch sich ein Bereich von intensivem Vermischen bildet. Die Aufschlämmung von feinem Arzneimittel wird in einen Haltebehälter geleitet und das feine Pulver durch übliche Filtrations- und/oder Trocknungstechniken gewonnen. Es wird behauptet, dass kristalline Pulver mit einer Teilchengröße von im Wesentlichen insgesamt weniger als 25 Mikrometern hergestellt werden, und die Einarbeitung von Lösungsmitteleinschlüssen als eine Verunreinigung wird als geringer als für übliche Ausfällungstechniken angegeben. Jedoch betrifft dieses Patent hauptsächlich das Herstellen von kristallinen Arzneistoffsubstanzen, die zur oralen Verabreichung, anstatt als Inhalationsarzneimittel, geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Mikroausfällungstechniken, um feine Arzneimittelpulver herzustellen, insbesondere feine Arzneimittelpulver, die zur Verabreichung durch Inhalation geeignet sind. Beliebiges Arzneimittel, das zur Verabreichung über die Lunge geeignet ist, kann durch dieses Verfahren behandelt werden, jedoch ist das Verfahren insbesondere auf Arzneimittel auf Steroidbasis, die durch übliche Verfahren schwierig zu vermahlen sind und insbesondere auf Triamcinolonacetonid anwendbar.
  • Die auszufällende Verbindung wird zuerst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, um eine „Arzneimittellösung" zu ergeben. Ein geeignetes Lösungsmittel ist jenes, das eine zweckmäßig konzentrierte Lösung der Verbindung herstellen kann und das mit weiterer Flüssigkeit mischbar ist, worin die Verbindung unlöslich oder nur schlecht löslich ist; hierin als das „Antilösungsmittel" bezeichnet. Geeignete Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare Alkohole, Ester, Ether oder Amide. Dimethylformamid ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel. Das Antilösungsmittel ist am Üblichsten Wasser.
  • Der Mikroausfällungsschritt wird vorzugsweise in einer kontinuierlichen Weise ausgeführt. Ein Fluss von Arzneimittellösung und ein Fluss von Antilösungsmittel werden durch zwei oder mehrere Düsen erzeugt; wobei die Ströme einander in einer kleinen Kammer beeinflussen, um einen Bereich von extremer Turbulenz und intensivem Vermischen zu erzeugen. Die vereinigten Lösungen, hierin nachstehend als die „vermischte Suspension" bezeichnet, verlassen die Mischkammer in eine Haltekammer. Die relativen Fließgeschwindigkeiten von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel werden ausgewählt, um einen übersättigten Zustand in der gemischten Suspension zu erzeugen, was die Verbindung veranlasst, auszufällen.
  • Falls erwünscht, kann die Arzneimittellösung, oder vorzugsweise das Antilösungsmittel, einen kleinen Anteil von vorher kristallisierter Verbindung enthalten, um als Beimpfung zu wirken. Wenn das Arzneimittel beliebige Löslichkeit in dem Antilösungsmittel aufweist, kann es vorteilhafterweise vorliegen, um das Antilösungsmittel mit Arzneimittel vor der Anwendung zu sättigen. Alternativ oder zusätzlich können eine oder andere oder beide von der Arzneimittellösung und vom Antilösungsmittel Additive enthalten, um Kristallisation zu unterstützen oder den Kristallhabitus zu modifizieren oder die Handhabbarkeit der gebildeten Aufschlämmung zu verbessern. Geeignete Additive schließen Tenside ein, die die gemischte Suspension stabilisieren helfen. Da alle solche Additive wahrscheinlich in das Arzneimittelpulver eingearbeitet wer den, sollten sie bei möglichst minimalen Anteilen verwendet werden und sollten zur Verabreichung an den menschlichen oder tierischen Körper verträglich sein.
  • Die Ströme können bei jedem Winkel aufeinander treffen, vorausgesetzt, dass ausreichendes Vermischen erzeugt wird. Jedoch ist es bevorzugt, dass der Winkel zwischen den Strömen zwischen 0°, wenn sie direkt entgegengesetzt sind, und 90° liegt. Konfigurationen, bei denen der Winkel zwischen den Strömen weniger als 20° ist, sind bevorzugt, insbesondere Konfigurationen, bei denen die Ströme im Wesentlichen direkt entgegengesetzt sind.
  • Insofern weist das Verfahren Ähnlichkeiten zu dem in US-A-5 314 506 Beschriebenen auf. Jedoch haben wir gefunden, dass dieses Verfahren nicht immer Pulver mit den gleichförmigen Eigenschaften, die erforderlich sein können, insbesondere zur Inhalationsanwendung, erzeugt. Der erzeugte Niederschlag, häufig als Gemisch von groben und feinen Fraktionen auftretend, kann eine breite Teilchengrößenverteilung aufweisen. Wir haben auch gefunden, dass Arzneimittelpulver relativ hohe Konzentrationen an Lösungsmittel aufweisen können und dass solche Teilchen sich weniger gut in der Endanwendung machen. Beispielsweise wird eine respirable Fraktion, die durch ein Arzneistoffpulver mit einem höheren Gehalt an absorbiertem Lösungsmittel hergestellt wird, im Allgemeinen wesentlich geringer als jenes aus einem ähnlichen Pulver mit niedrigeren Anteilen von absorbiertem Lösungsmittel sein.
  • Es gibt eine Vielzahl von Parametern, die die Qualität des hergestellten Produkts steuern. Wir haben gefunden, dass das Steuern der Teilchengrößenverteilung (PSD) von dem ausgefällten Produkt in kritischer Weise von enger Steuerung der Geschwindigkeiten der entgegen gesetzten Ströme von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel ist. Wir haben gefunden, dass es notwendig ist, etwas höhere Geschwindigkeiten anzuwenden als jene, die in US-A-5 314 506 beispielhaft angegeben sind. Die exakten Geschwindigkeiten, die verwendet werden müssen, werden von der Beschaffenheit von jedem des Arz neimittels, Lösungsmittels und Antilösungsmittels abhängen. Ein Ausgleich muss zwischen höheren relativen Geschwindigkeiten, die in der Regel feinere PSD ergeben, jedoch höheren restlichen Lösungsmittelanteilen und niedrigeren relativen Geschwindigkeiten, die in der Regel entgegengesetzte Effekte ergeben, hergestellt werden.
  • Beliebige Variation in der Geschwindigkeit von einem Strom oder beiden Strömen verursacht eine Variation in der PSD. Die zyklische Variation, die verursacht werden kann, wenn Pumpen verwendet werden, um die Ströme zu erzeugen, kann ausreichend sein, um die vorstehend angeführte breite/doppelte Größenverteilung zu erzeugen. Um diesen Effekt auf annehmbare Anteile zu vermindern, sind impulsdämpfende Vorrichtungen an den Pumpen erforderlich. Es wurde ebenfalls beobachtet, dass zyklische Variationen in der Geschwindigkeit von einem Strom oder beiden Strömen zu höheren Anteilen an restlichem Lösungsmittel führen, was in der Kristallstruktur von dem ausgefällten Produkt eingefangen ist.
  • Ein weiterer, wichtiger Parameter ist das relative Volumen der Arzneimittellösung und verwendetem Antilösungsmittel. Wir haben gefunden, dass die besten Ergebnisse erhalten werden, wenn ein großer Überschuss an Antilösungsmittel verwendet wird. Wir haben auch gefunden, dass die Konzentration der verwendeten Arzneimittellösung ein wichtiger Parameter ist. Eine geringe Konzentration ergibt in der Regel eine geringere Konzentration an restlichem Lösungsmittel in dem Produkt, ergibt jedoch auch eine größere PSD. Das Erhöhen der Konzentration ergibt in der Regel eine geringere PSD, jedoch höhere Anteile an zurückbleibendem Lösungsmittel.
  • Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Arzneimittelteilchen bereitgestellt, umfassend Auflösen des Arzneimittels in einem Lösungsmittel, Herstellen von einem oder mehreren Strömen von Arzneimittellösung und In-Kontakt-Bringen dieser Ströme mit einem oder mehreren Strömen von Antilösungsmittel, um einen Bereich von turbulentem Vermischen zu erzeugen, worin schnel le Ausfällung von Arzneimittelkristallen stattfindet, wobei das Verhältnis von dem Volumenstrom von Antilösungsmittel zum Volumenstrom von Arzneimittellösung 2:1 übersteigt und die Geschwindigkeit von jedem Strom gesteuert wird, um zyklische Änderungen im Wesentlichen zu beseitigen.
  • Die Suspension verlässt die Mischkammer und wird zu einem Haltebehälter für weiteres Verarbeiten transportiert. Während transportiert wird, werden die Kristalle geformt und gereift. Es kann vorteilhaft sein, wenn die Suspension in einer derartigen Weise transportiert wird, dass Turbulenz auf dem Transportband möglichst vermindert wird.
  • Ist die Suspension einmal hergestellt, kann sie durch übliche Techniken behandelt werden, um ein vollständig kristallines, trockenes Pulver herzustellen. Sie kann Ultraschallbewegung, entweder unmittelbar nach der Ausfällung oder während weiterem Verarbeiten, unterzogen werden. Weil das Produkt kein amorphes Material auf der Oberfläche der Teilchen aufweist, sind die Probleme des Einfangens von Lösungsmittel- oder Antilösungsmittel und der Agglomeration beim Trocknen stark vermindert. Intensives Vermahlen des getrockneten Pulvers ist nicht erforderlich, obwohl ein schonendes Vermahlverfahren angewendet werden kann, um beliebige agglomerierte Teilchen zu brechen.
  • Gemäß dem Verfahren von Anspruch 1 wird ein im Wesentlichen vollständiges kristallines Arzneimittel, das zur Inhalation geeignet ist, erhalten. Vorzugsweise hat das Arzneimittel eine Teilchengröße zwischen 1 und 10 Mikrometern, bevorzugter 1–7 Mikrometern und besonders bevorzugt zwischen 2 und 5 Mikrometern. Ein solches Arzneimittel zeichnet sich dadurch aus, dass es im Wesentlichen gleichförmige, glatte kristalline Teilchen umfasst. Das durch dieses Ausfällungsverfahren hergestellte Arzneimittel hat einen hohen respirablen Anteil, wenn durch übliche Techniken gemessen, und gibt eine verbesserte respirable Dosis ab, wenn in einem Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator, in Verbindung mit üblichen Trägerpulvern, verwendet. Was eine annehmbare respirable Fraktion in diesem Zusammenhang ausmacht, hängt von dem verwendeten Arzneistoff und zu einigem Ausmaß von dem Abgabeverfahren ab. Jedoch im Allgemeinen ergeben feine Pulver, die durch das vorstehende Verfahren hergestellt wurden, höhere respirable Fraktionen als feine Pulver des gleichen Arzneimittels, das durch übliche Techniken hergestellt wurde.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Ausführen des vorher beschriebenen Ausfällungsverfahrens bereit, umfassend einen Zylinder mit zwei oder mehreren Öffnungen (3, 4), die in die Zylinderwände eingebracht sind, durch die Ströme von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel erzeugt werden, welche aufeinander treffen, und Pumpen, die die Ströme von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel erzeugen, und wobei die Vorrichtung Mittel zum Vermindern von zyklischen Änderungen von Stromgeschwindigkeiten umfasst.
  • Eine bevorzugte Vorrichtungsform zum Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in 1 gezeigt. Sie umfasst einen Metallblock (1) mit einer zylindrischen Bohrung (2) mit einem Innendurchmesser D und einer Länge l. Zwei Öffnungen, (3) und (4), werden in die Zylinderwand, direkt entgegengesetzt zueinander bzw. gegenüber liegend, eingesetzt, und angeordnet, um Ströme von Flüssigkeit bereitzustellen, die miteinander in Kontakt stehen. Die Flüssigkeit wird zu den Öffnungen unter Druck über Zuführungsleitungen (5) und (6) gespeist. Vorzugsweise sind die Flüssigkeitsströme im rechten Winkel zu der Achse des Zylinders. Die Öffnungen können von der Zylinderwand herausragen oder in sie eingesetzt sein, vorausgesetzt nur, dass die Ströme der Flüssigkeit, die aus ihnen ausstrahlen, nicht unterbrochen werden, bis sie aufeinander treffen. Öffnung (3) gibt Arzneimittellösung aus und hat einen Durchmesser Ds. Öffnung (4) gibt Antilösungsmittel aus und hat einen Durchmesser Da. Die zwei Durchmesser können gleich oder verschieden sein. Nach dem Vermischen gelangt der Ausstoß aus den Strömen durch die Zylinder (2) über Auslass (7) in einen Haltebehälter, von dem das ausgefällte Pulver gewaschen und von dem vermischten Lösungsmittel und Antilösungsmittel mit üblichen Mitteln getrennt wird.
  • Die Flüssigkeitsströme werden durch hydrostatischen Druck, unter Anwendung von beliebigen üblichen Mitteln, erzeugt. Ein getrennter Generator wird zweckmäßigerweise für jede Beschickung verwendet. Es ist wesentlich, dass der angewendete Druck innerhalb des gesamten Verfahrens gesteuert wird. Ein zweckmäßiges Verfahren zur Druckerzeugung ist eine Pumpe.
  • Die Geschwindigkeit von jedem Strom wird gesteuert, um jegliche zyklischen Schwankungen zu entfernen. Dies entsteht üblicherweise, wenn eine Pumpe angewendet wird, um den benötigten Druck zu erzeugen, um einen Strom oder mehrere Ströme an Flüssigkeit herzustellen. Viele Pumpen erzeugen Druck durch eine rotierende oder Hin-und-Her-Bewegung, und es ist üblich, dass der erzeugte Druck in einer zyklischen Weise aufgrund dieser Wirkung schwankt. Solche zyklischen Schwankungen im Druck können zu zyklischen Schwankungen in den Geschwindigkeiten der Ströme führen. Dies kann wiederum zu einer zyklischen Schwankung in der Teilchengröße der durch das Verfahren hergestellten Kristallite führen. Aufgrund des Vermischens in dem Haltebehälter wird sich dies in einem Verbreitern der Teilchengrößenverteilung des Produkts zeigen.
  • Wenn deshalb eine Pumpe oder Pumpen verwendet wird/werden, um die Ströme zu erzeugen, sollten sie mit einer impulsdämpfenden Vorrichtung ausgestattet sein.
  • Normalerweise wird nur ein Strom jeweils von der Arzneimittellösung und dem Antilösungsmittel verwendet. Jedoch kann das Verfahren unter Anwendung von zwei oder mehreren Strömen von jedem ausgeführt werden, vorausgesetzt, dass die Öffnungen symmetrisch um den Zylinderumfang angeordnet sind, dass jede Reihe von Öffnungen den gleichen Durchmesser aufweist und dass der Fluss durch jede Öffnung der gleiche ist.
  • Im Prinzip können die Abmessungen, d, l, Ds und Da, jeden geeigneten Wert aufweisen, der zum Erreichen der geforderten Fließgeschwindigkeiten und Mikrovermischungsturbulenz übereinstimmt. Wir haben gefunden, dass relativ kleine Abmessungen die besten Ergebnisse ergeben, und dass es besser ist, die Produktion durch Erhöhen der Anzahl an Mikroausfällungseinheiten, anstatt in ihrer Größe, aufwärts zu skalieren. Der Durchmesser D ist vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm, bevorzugter 0,2 bis 1 mm und besonders bevorzugt rund 0,5 mm. Die Länge l ist weniger kritisch und kann typischerweise zwischen 0,5 und 10 mm, vorzugsweise etwa 0,7 mm, liegen. Ds liegt vorzugsweise zwischen 50 und 200 μm, bevorzugter zwischen 80 und ist 150 μm und ist besonders bevorzugt rund 100 μm. Da liegt vorzugsweise zwischen 100 und 500 μm, bevorzugter zwischen 200 und 400 μm und ist besonders bevorzugt rund 300 μm.
  • Der Bereich an Fließgeschwindigkeiten von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel hängt von den Abmessungen der angewendeten Vorrichtung ab. Für die vorstehend angegebenen Abmessungen ist die Fließgeschwindigkeit der Arzneimittellösung vorzugsweise zwischen 2 und 40 ml/min, bevorzugter zwischen 5 und 30 ml/min und besonders bevorzugt 10 bis 20 ml/min. Die Fließgeschwindigkeit von Antilösungsmittel ist vorzugsweise zwischen 4 und 1000 ml/min, bevorzugter zwischen 10 und 600 ml/min und besonders bevorzugt zwischen 100 und 400 ml/min. Wie vorstehend beschrieben, wird ein Überschuss an Antilösungsmittel benötigt, und das Verhältnis von Fließgeschwindigkeit von Antilösungsmittel zu Arzneimittellösung muss größer als 2:1, vorzugsweise größer als 10:1 sein und bevorzugter zwischen 15:1 und 30:1 liegen.
  • Die hergestellten Strömungsgeschwindigkeiten hängen von der Kombination von Fließgeschwindigkeit und angewendetem Öffnungsdurchmesser ab. Die minimale relative Strömungsgeschwindigkeit (d.h. die Summe der Vektoren der Geschwindigkeit von Lösung und Antilösungsmittel, die einander entgegengesetzt sind), die erforderlich ist, um wirksam zu sein, ist 50 m/s. Vorzugsweise sollte die relative Strömungsgeschwindigkeit zwischen 70 und 200 m/s liegen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf beliebiges Arzneimittel angewendet werden, für das geeignete Lösungsmit tel und Antilösungsmittel verfügbar sind. Es ist besonders anwendbar auf Steroide, wie Triamcinolonacetonid (TAA).
  • Beispiel 1
  • Eine Mikroausfällungszelle mit einem Durchmesser von 0,5 mm wurde verwendet. TAA wurde in Dimethylformamid (DMF) bei einer Konzentration von 250 g/l gelöst. Das Antilösungsmittel war Wasser. Das Verfahren wurde bei Raumtemperatur ausgeführt. Die TAA-Lösung wurde durch eine Öffnung von 100 Mikrometern durch eine Pumpe mit einer impulsdämpfenden Vorrichtung mit einer Geschwindigkeit von 14 ml/min gedrückt, was eine Strömungsgeschwindigkeit von 30 m/s ergibt. Wasser wurde durch eine Öffnung von 300 Mikrometern durch eine ähnliche Pumpe gedrückt, um eine Fließgeschwindigkeit von 333 ml/min und eine Strömungsgeschwindigkeit von 79 m/s zu ergeben. Das Verfahren wurde für ungefähr eine Stunde fortgesetzt, um 200 g Trockengewicht des Produkts bereitzustellen.
  • Die erhaltene Aufschlämmung wurde 4 Stunden in einem Haltegefäß bewegt, bevor sie vakuumfiltriert, gewaschen und gefriergetrocknet wurde. Die mittlere Teilchengröße des Pulvers war 1,9 μm, wie durch Malvern Teilchengrößenmesser gemessen. 80% der Teilchen waren innerhalb des Größenbereichs von 0,8 bis 4,4 Mikrometer. Das hergestellte Pulver wurde mit Laktoseträger vermischt, zu einer Arzneimittelnverdichtung verdichtet und in einen Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator Ultrahaler® gefüllt. Die respirable Fraktion, die aus dem Ultrahaler® erzeugt wurde, war 44%.
  • Vergleichsbeispiel
  • Der vorstehend beschriebene Versuch wurde unter Anwendung der gleichen Vorrichtung und Bestandteile wiederholt, jedoch mit einer Fließgeschwindigkeit von 7,5 m/s für TAA-Lösung und 20 m/s für Wasser. Ungefähr 50 g Trockengewicht des Produkts wurden hergestellt. Die Pumpen waren nicht mit impulsdämpfenden Vorrichtungen ausgestattet. Die mittlere Teilchengröße des Pulvers war 3,3 μm, wobei 80% der Teilchen innerhalb des Größenbereichs von 0,8 bis 7,2 Mikrometern lagen. Die respirable Fraktion, die durch den Ultrahaler® bereitgestellt wurde, war 27%.
  • Beispiel 2
  • Eine Mikroausfällungszelle mit einem Durchmesser von 0,4 mm wurde verwendet. Die Lösungsöffnung war 100 Mikrometer im Durchmesser und die Antilösungsmittelöffnung war 300 Mikrometer im Durchmesser. TAA wurde in Dimethylformamid (DMF) mit einer Konzentration von 250 g/l gelöst. Das Antilösungsmittel war Wasser. Das Verfahren wurde bei Raumtemperatur ausgeführt. Vier Versuche wurden mit hohen und niedrigen Fließgeschwindigkeiten und mit und ohne impulsdämpfende, angepasste Vorrichtung ausgeführt. Das Verfahren wurde ungefähr eine Stunde fortgesetzt, um 200 g Trockengewicht des Produkts bereitzustellen.
  • Die erhaltene Aufschlämmung wurde 4 Stunden in einem Haltegefäß, bevor vakuumfiltriert, gewaschen und gefriergetrocknet wurde, bewegt. Die mittlere Teilchengröße des Pulvers wurde durch Malvern Teilchengrößenmesser gemessen. Das hergestellte Pulver wurde mit Laktoseträger vermischt, zu einem Arzneimittelpressling verdichtet und in einen Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator Ultrahaler® gefüllt. Der Ultrahaler® ist ein Trockenpulverinhalator, dessen Grundvorgang in EP 407 028 beschrieben wird. Die respirable Fraktion, die aus dem Ultrahaler® erzeugt wurde, wurde gemessen.
  • Figure 00120001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Anwenden einer impulsdämpfenden Vorrichtung zum Erreichen einer gleichförmigen Strömungsgeschwindigkeit, eine kleinere mittlere Teilchengröße, eine höhere respirable Fraktion aus einem Standardtrockenpulverinhalator und verminderte zurückbleibende Lösungsmittelanteile erzeugt. Es wurde auch beobachtet, dass die Teilchengrößenverteilung enger war, wenn eine impulsdämpfende Vorrichtung verwendet wurde. Dieser Effekt war bei höheren relativen Strömungsgeschwindigkeiten besonders stark.

Claims (15)

  1. Verfahren zum Herstellen von Arzneimittelteilchen, umfassend Auflösen des Arzneimittels in einem Lösungsmittel, Herstellen von einem oder mehreren Strömen von Arzneimittellösung und In-Kontakt-Bringen dieser Ströme mit einem oder mehreren Strömen von Antilösungsmittel, um einen Bereich von turbulentem Vermischen zu erzeugen, worin schnelle Ausfällung von Arzneimittelkristallen stattfindet, wobei die Geschwindigkeit von jedem Strom gesteuert wird, um zyklische Änderungen im Wesentlichen zu beseitigen und das Verhältnis von dem Volumenstrom von Antilösungsmittel zum Volumenstrom von Arzneimittellösung 2:1 übersteigt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die relative Geschwindigkeit der Ströme 50 m/s übersteigt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Winkel zwischen den Strömen von Lösung und Antilösungsmittel weniger als 20° ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Ströme von Lösung und Antilösungsmittel im Wesentlichen direkt entgegengesetzt sind.
  5. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die relative Geschwindigkeit der Ströme zwischen 70 und 200 m/s ist.
  6. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei das Verhältnis von Volumenstrom von Antilösungsmittel zu Arzneimittellösung größer als 10:1 ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verhältnis von Volumenstrom von Antilösungsmittel zu Arzneimittellösung zwischen 15:1 und 30:1 ist.
  8. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei das Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
  9. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei das Antilösungsmittel Wasser ist.
  10. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei das Arzneimittel Triamcinolonacetonid ist.
  11. Vorrichtung zum Ausführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend einen Zylinder mit zwei oder mehreren Öffnungen (3, 4), die in die Zylinderwände eingebracht sind, durch die Ströme von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel erzeugt werden, welche aufeinander treffen, und Pumpen, die die Ströme von Arzneimittellösung und Antilösungsmittel erzeugen, und wobei die Vorrichtung Mittel zum Vermindern von zyklischen Änderungen von Stromgeschwindigkeiten umfasst.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die zwei oder mehreren Öffnungen (3, 4) derart angeordnet sind, dass der Winkel zwischen den Strömen von Lösung und Antilösungsmittel weniger als 20° ist.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die zwei oder mehreren Öffnungen (3, 4) derart angeordnet sind, dass die Ströme von Lösung und Antilösungsmittel im Wesentlichen direkt entgegengesetzt sind.
  14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei der Zylinder einen Innendurchmesser zwischen 0,2 und 1,0 mm aufweist.
  15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Öffnung (3), die zum Erzeugen des Arzneimittellösungsstroms verwendet wird, einen Durchmesser zwischen 50 und 200 Mikrometern aufweist, und die Öffnung (4), die zum Erzeugen des Antilösungsmittelstroms verwendet wird, einen Durchmesser zwischen 100 und 500 Mikrometern aufweist.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10119718A1 (de) * 2001-04-21 2002-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung inhalierfähiger Arzneistoffe, Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und nach diesem Verfahren hergestellter Arzneistoff
SG126676A1 (en) * 2001-05-09 2007-01-30 Nanomaterials Tech Pte Ltd Process for the controlled production of organic particles
DE10124952A1 (de) * 2001-05-21 2002-12-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
WO2003032951A1 (en) * 2001-08-29 2003-04-24 Dow Global Technologies Inc. A process for preparing crystalline drug particles by means of precipitation
DE60210794T2 (de) * 2001-10-17 2007-05-10 E.I. Dupont De Nemours And Co., Wilmington Rotor-stator apparat und verfahren zur bildung von partikeln
DE10214031A1 (de) * 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
JP5172075B2 (ja) * 2002-10-17 2013-03-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入可能な薬物の粉末を製造するための方法及びリアクター
GB0300339D0 (en) * 2003-01-08 2003-02-05 Bradford Particle Design Ltd Particle formation
EP2165745A1 (de) 2003-03-04 2010-03-24 Five Star Technologies, Inc. Hydrodynamische Kavitationskristallisierungsvorrichtung
JP2008533055A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ナノマテリアルズ テクノロジー ピーティーイー リミテッド 吸入剤
JP5243247B2 (ja) * 2005-07-28 2013-07-24 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
EP2125938A2 (de) * 2007-01-26 2009-12-02 Isp Investments Inc. Verfahren zur herstellung einer formulierung für sprühgetrocknete produkte
GB0705159D0 (en) 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
EP2229233B1 (de) * 2007-12-07 2019-10-09 XSpray Pharma AB (publ) Verfahren zur partikelherstellung
DE102008037025C5 (de) * 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
ES2359708B1 (es) * 2009-11-16 2012-03-30 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación de la (11beta,16alfa)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona.
DE102012221219B4 (de) * 2012-11-20 2014-05-28 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel
CA2897670C (en) * 2013-01-07 2021-04-06 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
EP4393473A1 (de) * 2022-12-30 2024-07-03 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Herstellungsverfahren für medikamente

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US741756A (en) * 1903-03-02 1903-10-20 Werner P Arntz Journal-bearing.
US2334812A (en) * 1940-02-23 1943-11-23 Du Pont Process for the preparation of organic pigments
GB741756A (en) * 1953-02-24 1955-12-14 Secr Defence Brit Method for producing fine crystals of controlled particle size
US3299001A (en) * 1964-07-27 1967-01-17 Gen Dynamics Corp Isolation and purification of phosphonitrilic chloride adducts
US3622496A (en) * 1969-12-04 1971-11-23 Exxon Research Engineering Co Low-pour dewaxing process utilizing dual solvents
US3897779A (en) * 1973-06-27 1975-08-05 American Cyanamid Co Triamcinolone acetonide inhalation therapy
GB2121203B (en) * 1982-04-06 1985-10-16 Canon Kk Making toner particles
US4567912A (en) * 1984-07-30 1986-02-04 Acheson Industries, Inc. Multiple spray nozzles
US4767074A (en) * 1984-09-17 1988-08-30 Bower Glenister B Dispensing holder
US4663433A (en) * 1985-12-23 1987-05-05 General Electric Company Separation of cyclic oligomeric carbonate from high molecular weight polycarbonate
JPS62289257A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Ikeuchi:Kk 超微霧噴射ノズル
US4915302A (en) * 1988-03-30 1990-04-10 Kraus Robert A Device for making artificial snow
US4952224A (en) * 1989-04-17 1990-08-28 Canadian Oxygen Limited Method and apparatus for cryogenic crystallization of fats
US5011293A (en) * 1989-10-12 1991-04-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Emulsifier mixing cell
IE67187B1 (en) * 1990-06-15 1996-03-06 Merck & Co Inc A crystallization method to improve crystal structure and size
US5074671A (en) * 1990-11-13 1991-12-24 Dew Engineering And Development Limited Mixing apparatus
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
ES2034891B1 (es) * 1991-08-08 1993-12-16 Cusi Lab Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas.
CA2143116A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Richard Dauer Dual jet crystallizer apparatus
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5716642A (en) * 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9905512D0 (en) * 1999-03-10 1999-05-05 Smithkline Beecham Plc Process

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Publication number Publication date
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CA2376269A1 (en) 2001-03-01
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