DE60211004T2 - Pulververarbeitung mit unter druck stehenden gasförmigen fluids - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung bezieht sich im Allgemeinen auf ein Verfahren, das ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid zur Verarbeitung von Partikeln eines festen oder halbfesten Materials aus einer Lösung für gleichzeitiges Zurückhalten und Dispergieren dieser verarbeiteten Partikel in einem Trägermaterial einsetzt. Diese Technik kann vorteilhafterweise in pharmazeutischer und chemischer Verarbeitung verwendet werden, um eine Mischung der festen oder halbfesten Materialpartikel und des Trägermaterials, eine Granulierung der festen oder halbfesten Materialpartikel mit Trägermaterial, ein Trägermaterial, das teilweise oder vollständig mit den festen oder halbfesten Materialpartikeln beschichtet ist, oder Mischungen hiervon herzustellen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Feste Dosierungsformen für Pharmazeutika, wie Tabletten und Kapseln, erfordern die Verwendung von feinen Pulvern von Arzneistoffsubstanzmaterial, um gleichmäßige Verteilung des pharmakologischen Wirkstoffs in diesen Formulierungen auf Pulverbasis zu erreichen. Zusätzlich müssen oft Arzneimittelsubstanzen mit sehr niedriger Löslichkeit und sehr niedrigen Auflösungsraten hinsichtlich der Größe auf ein Niveau in der Größenordnung von 10 μm oder weniger reduziert werden, um befriedigende Bioverfügbarkeit zu erreichen. In einigen Fällen sind Partikel < 1 μm für Arzneistoffe mit außerordentlich geringer Löslichkeit in Wasser notwendig.
  • Herkömmliche Techniken für die Verarbeitung von Arzneimittelsubstanzpartikeln aus Lösungsmitteln unterliegen vielen Nachteilen. Umkristallisation, Gefriertrocknen und Sprühtrocknen erfordern eine Lösungsmittelverdampfung. Trocknungstechniken können Restmengen an Lösungsmittel zurücklassen und die Verwendung von Hitze, um das Trocknen zu unterstützen, kann thermischen Abbau der Arzneistoffsubstanz hervorrufen. Mechanisches Mahlen, um die Partikelgröße zu verringern, kann ebenfalls einen thermischen Abbau hervorrufen. Sämtliche dieser Techniken können in einer Partikalgrößenvariabilität resultieren.
  • Verbesserte Verfahren zur Erzeugung von mikron- und submikron-großen Partikeln mit enger Partikelgrößenverteilung unter Verwendung superkritischer Fluide (SCFs), wie CO2, wurden offenbart (siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 5 833 891 und H. S. Tan und S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861–872). Die Verfahren umfassen superkritische Fluidextraktion (SFE), schnelle Expansion von superkritischen Lösungen (Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS)), Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisation (GAS) genauso wie superkritische Fluid-Antilösungsmittel (Supercritical fluid Antisolvent (SAS)).
  • Ein superkritisches Fluid (SCF) ist eine Substanz oberhalb ihrer kritischen Temperatur und ihres kritischen Drucks (31°C, 1,070 psi für CO2). Ein SCF, wie CO2, ist im wesentlichen ein komprimiertes, hochdiffusives und hochdichtes Fluid bei milder Temperatur. Dieses ist relativ unschädlich, kostengünstig und unreaktiv. SFE wird häufig verwendet, um selektiv eine Vielzahl von Verbindungen zu extrahieren. Nach einer Extraktion wird die SCF-Mischung in ein bei einem niederen Druck gehaltenen Sammelgefäß expandiert. Aufgrund der niedrigen Lösungsmittelkraft des Niederdruckgases fällt die Verbindung aus und wird in einem Gefäß gesammelt. Das abfließende Niederdruckgas wird abgelassen oder im Verfahren recycelt. Eine Fülle an Informationen über die Eigenschaften von SCFs ist in der technischen Literatur erhältlich (McHugh, M. und Krukonis, V., Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2. Ausgabe, Butterworth-Heinemann, Boston, 1993).
  • Im Kern jeder Partikelbildungstechnik unter Verwendung von SCFs liegt deren Fähigkeit, sich in einem partikelförmigen Lösungsmittel oder einer Substanz zu lösen oder es zu solubilisieren. Obwohl SFE verwendet wurde, um pharmazeutische Pulver herzustellen (Larson, K. A. et al., Biotechnology Progress 2 (2), Juni 1986, S. 73–82), wird dieses normalerweise für eine selektive Extraktion von SCF-löslichem Material aus rohen Substraten eingesetzt, wo die Partikelgröße des extrahierten Materials, gefolgt von einer Druckherabsetzung, im allgemeinen keinen Aspekt des Verfahrens darstellt. Eine Besonderheit von SFE ist, dass es verwendet werden kann, um erwünschte Materialien, genauso wie Verunreinigungen, in jeglicher physikalischer Form, flüssig, fest oder halbfest, zu extrahieren.
  • Das Konzept, dass Material, das in einem SCF gelöst ist, durch rasche Reduktion des Drucks ausgefällt werden kann, ist seit über einem Jahrhundert bekannt (J. B. Hannay und J. Hogarth, "On the solubility of solids in gasess", Proceedings of the Roy. Soc. London, 29, 324–326, 1879). Das RESS-Verfahren (US-Patent 4 582 731) zieht Nutzen aus dieser Eigenschaft der SCFs, um gewünschte Feststoffsubstanzen zu kristallisieren, für die Partikelgröße und möglicherweise andere physikalische und Schüttcharakteristika eine hauptsächliche Bedeutung haben.
  • Im RESS-Verfahren, ähnlich zum SFE, wird eine lösliche Substanz in ein Hochdruckgefäß gegeben. Ein SCF wird dann durch das Gefäß gepumpt, um die Substanz zu lösen, und eine Lösung der Substanz im SCF zu bilden. Die Fluidmischung wird dann durch eine Düse in ein Gefäß expandiert, das bei im Wesentlichen niedrigerem subkritischen Druck gehalten wird, wo das Fluid jetzt ein niederdichtes Gas darstellt. Aufgrund der geringen Lösungsmittelkraft des Niederdruckgases fällt die Substanz aus und wird im Gefäß gesammelt. Die große Druckdifferenz quer durch die Düse verursacht, dass die Expansion bei Ultraschallgeschwindigkeit stattfindet und die Übersättigung schnell zunimmt. Die rasche Expansion setzt sich in eine schnelle Änderung bei der Dichte und Lösungsmittelkraft des Fluids um, und daher in schnelle Kristallisationsraten, was in der Bildung von kleinen Mikropartikeln und Nanopartikeln der Substanz resultiert. Abgas wird durch einen Mikrofilter geführt und dann abgelassen oder recycliert. Ein alternativer Weg, die Lösungsmittelkraft des SCF ohne irgendwelche wesentliche Änderung hinsichtlich des Drucks schnell zu reduzieren, besteht im Kontaktieren der SCF-Lösung mit einem inerten Gas, wie Stickstoff oder Helium, wo die lösliche Substanz im wesentlichen unlöslich ist. Das inerte Gas kann bei einem Druck ähnlich zu demjenigen der SCF-Lösung gehalten werden. Das inerte Gas mischt sich schnell mit dem SCF, um zu bewirken, dass sich dessen Lösungsmittelkraft herabsetzt und der lösliche Stoff ausfällt.
  • Für Material, das geringe Löslichkeit in einem SCF der Wahl aufweist, kann das SCF als ein Antilösungsmittel verwendet werden. Das GAS-Verfahren (US-Patent 5 360 478; US-Patent 5 389 263) wurde zuerst bei einem internen Treffen des American Institute of Chemical Engineers berichtet (Papier 48c beim AIChE Meeting, 29. November 1988) und später von Gallagher, P. M. et al. (Kap. 22, Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symposium Series, 406, Washington, DC, K. P. Johnston, J. M. L. Penninger, Hg., ACS Publishing, 1989). Im GAS wird ein SCF als Antilösungsmittel verwendet, um einen SCF-unlöslichen Stoff aus einer vorgemischten Charge an organischer Lösung des löslichen Stoffs durch Zugabe eines SCF in die Lösung zu verarbeiten. Die Zugabe des SCF bewirkt eine Zunahme dessen Konzentration in Lösung, und die Lösung expandiert. Ein Ausfällen des löslichen Stoffs findet statt, wenn die Lösung übersättigt wird.
  • Das chargenweise GAS-Verfahren ist begrenzt auf dessen Möglichkeit, große Mengen an Material zu verarbeiten. Im SAS-Verfahren wird die organische Lösung des gelösten Stoffs kontinuierlich zu kontinuierlich fließendem SCF-Antilösungsmittel zugegeben. Das organische Lösungsmittel mischt sich schnell und löst sich im SCF, um eine homogene Hochdruck-Fluidmischung zu bilden. Da der gelöste Stoff im wesentlichen im SCF unlöslich ist, und das SCF und das organische Lösungsmittel mischbar sind, resultiert dies in dessen Ausfällung im Hochdruckgefäß. Die organische SCF-Lösungsmittelmischung wird durch einen Mikrofilter geführt und dann in ein Niederdruckgefäß expandiert, wo sich das SCF vom organischen Lösungsmittel abtrennt.
  • Aufgrund der relativ niedrigen Verarbeitungstemperatur ist das SAS-Verfahren für die Verarbeitung thermisch labiler Substanzen geeignet. Anders als andere Verfahren, wie ein herkömmliches Sprühtrocknen, wo die Rate an Lösungsmittelentfernung von Tropfenoberflächen relativ langsam ist und in einem großen Maße von der Verarbeitungstemperatur abhängt, hängt in diesem Verfahren eine derartige Rate in erster Linie von der Dichte und Flussgeschwindigkeit des SCFs ab. Beide Parameter können ohne weiteres über einen großen Bereich bei einer relativ niedrigen Temperatur kontrolliert werden, um die Rate der Lösungsmittelentfernung über einen ebenso weiten Bereich zu kontrollieren. Mehrere Varianten des SAS-Verfahrens wurden entwickelt. Coenen et al. (US-Patent 4 828 702) berichten über ein Gegenstromverfahren, wobei eine flüssige Lösung eines festen gelösten Stoffes in ein SCF-Antilösungsmittel, wie CO2, gesprüht wird, um das Feststoffmaterial als Pulver wiederzugewinnen. Fisher und Muller (US-Patent 5 043 280) berichten über ein Verfahren, wobei eine flüssige Lösung einer aktiven Substanz als feiner Nebel in eine SCF-Lösung eines Trägermaterials gesprüht wird, um sterile Mikropartikel einer aktiven Substanz, eingebettet in ein Trägermaterial, herzustellen. Yeo et al. (Biotechnology and Bioengineering, 1993, Bd. 41, S. 341) und Debenedetti (US-Patent 6 063 910) beschreiben ebenfalls ein Verfahren, wobei die Lösung als ein feiner Nebel durch eine Düse in ein Hochdruckgefäß, enthaltend ein SCF, gesprüht wird, um feine Pulver der gelösten Substanz herzustellen. Schmidt (US-Patent 5 707 634) berichtet über ein Verfahren, wobei ein nicht-steriler gelöster Stoff aus einer Lösung wiedergewonnen wird, die in ein Hochdruckgefäß, das ein SCF-Antilösungsmittel enthält, injiziert wird. Subramaniam et al. (US-Patent 5 833 891) beschreiben ein Verfahren, wobei eine Ultraschalldüse verwendet wird, um die Atomisierung des flüssigen Lösungssprays zu verstärken, welches die Herstellung von fein verteilten Mikropartikeln und Nanopartikeln eines aktiven Materials unterstützt.
  • Das SAS-Verfahren wurde ebenfalls in der Literatur als "Aerosol-Lösungsmittel-Extraktionssysteme" (Aerosol Solvent Extraction Systems, ASES) angegeben, und eine Variante hiervon wurde angegeben als "Lösung-verstärkende Dispersion durch SCFs" (Solution Enhanced Dispersion by SCFs, SEDS). Siehe Tan und S. Borsadia, Expert Opinion on therapeutic Patents, 2001, 11, 861–872).
  • SEDS (US-Patente 5 851 453 und 6 063 138) umfasst die Verwendung einer koaxialen Nicht-Utraschalldüse. Hohe Massenübertragungsraten werden mit einem hohen Verhältnis an superkritischem Fluid zu Lösungsmittel erreicht, und die hohen Geschwindigkeiten des SCF erleichtern die Atomisierung der Lösung.
  • Partikel, erzeugt unter Verwendung von SCFs, wurden ebenfalls verwendet, um Substrate zu beschichten. Subramaniam et al. (US-Patent 5 833 891) beschreiben ein Verfahren, wobei Partikel aus einer flüssigen Lösung kristallisiert werden und zu einem Bett von fluidisierten Kernpartikeln geführt werden, um eine Beschichtung zu bilden. In diesem Verfahren wird das SCF sowohl zum Fluidisieren der Kernpartikel als auch zum Bewirken der Kristallisation der beschichteten Substanz aus der Lösung eingesetzt. Das Verfahren kann in einer Weise ähnlich zum klassischen Wurster-Beschichtungsverfahren eingesetzt werden. Benoit et al. (US-Patent 6 087 003) beschreiben ein chargenweises Verfahren, wobei eine aktive Substanz in einem Hochdruckgefäß, enthaltend ein SCF, gerührt wird, und ein Beschichtungsmaterial darin gelöst vorliegt. Die Temperatur des SCF wird dann allmählich auf einen Punkt abgesenkt, wo dieses sich in eine Gas- und eine flüssige Phase trennt, wo die Kernpartikel in Suspension vorliegen, und das Beschichtungsmaterial sich in Lösung befindet. Kontinuierliche Entfernung der Gasphase bewirkt, dass die Konzentration des Beschichtungsmaterials in der flüssigen Phase zunimmt und dessen Löslichkeit abnimmt. Dies resultiert schließlich im Niederschlag des Beschichtungsmaterials auf dem aktiven Substrat. Aufgrund der möglicherweise begrenzten Löslichkeit des Beschichtungsmaterials in einer Charge von SCF kann das Verfahren unter Verwendung von vorher beladenem Beschichtungsmaterial, das am Schaft der Rührvorrichtung anhaftet, wiederholt werden. Smith (US-Patent 4 582 731) diskutiert ein Verfahren, wobei durch RESS gebildete Partikel in Richtung von Feststoffoberflächen, wie Glas, Quarzglas und Platin, geführt werden und daran haften, um eine Dünnfilmbeschichtung zu bilden.
  • Die oben beschriebenen Verfahren wurden entwickelt, um entweder beschichtete Substrate oder Mikropartikel oder Mikrokapseln einer bestimmten Substanz zu beschichten. Eine Voraussetzung für die vorliegende Erfindung ist, dass die pharmazeutische Industrie feine Arzneistoffpulver selten als endgültige Formulierungen im festen Zustand verwendet, da Sammeln, Handhabung, Fluss und/oder Kompression von Pulvern aus Mikropartikeln und Nanopartikeln sehr anspruchsvoll sein können. Ein Mikropulver einer bestimmten Arzneistoffsubstanz wird daher selten ohne weitere Verarbeitung verwendet. Wenn man eine pharmazeutische Feststoffformulierung einer Arzneistoffsubstanz herstellen möchte, ist es im allgemeinen notwendig, die Arzneistoffmikropartikel oder -nanopartikel mit Partikeln von Trägersubstanz(en) zu mischen. Derartige Träger, wie Lactose, zeigen gute Handhabungs-, Fluss- und Kompressionseigenschaften. Nach Mischen mit einem Träger wird in der pharmazeutischen Industrie häufig eine Granulation verwendet, um frei fließende, staubarme Granulate aus feinen Pulvern herzustellen, und die Gleichmäßigkeit der Arzneistoffverteilung im Produkt zu verbessern (Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Marcel Dekker, N. Y., Dilip, M. P. Herausgeber, Bd. 81, 1997). Die gängigen Verfahren unter Verwendung von SCFs, um feine Pulver zu verarbeiten, beschäftigen sich nicht mit diesen Problemen. Die folgenden sind einige Beschränkungen gängiger Verfahren:
    • 1. Gängige Verfahren beschäftigen sich nicht mit der Schwierigkeit, feine Partikel bei ihrer Bildung abzufangen. Sie sind bereitgestellt, um einzelne kleine Mikropartikel und Nanopartikel abzuscheiden, die üblicherweise in einem Verarbeitungsgefäß schwierig abzufangen sind. Ein Zurückhalten derartiger Partikel auf Filtern ist schwierig und kann in Filterverstopfen und/oder einer Verringerung im Durchsatz resultieren.
    • 2. Gängige Verfahren beschäftigen sich nicht mit den Problemen im Zusammenhang mit der Tendenz von feinen Pulvern, zu agglomerieren. Im SAS-Verfahren, wo Partikel schnell kristallisieren, können nasse Partikel miteinander in engen Kontakt kommen und sich vereinigen oder agglomerieren. In ähnlicher Weise können im RESS halbfeste oder adhäsive Partikel nicht in befriedigender Weise verarbeitet werden, weil sie schnell agglomerieren würden. Ungeachtet der physikalischen Charakteristika des Materials neigen Mikropartikel und Nanopartikel des Materials, die hohe freie Oberflächenenergie zeigen, dazu zu agglomerieren und sich zu vereinigen, um große Partikel zu bilden, wenn sie in engem Kontakt sind. Bei Verarbeitung von Arzneistoffsubstanzen kann eine Agglomeration die effektive Partikelgröße erhöhen und in einer niederen Arzneistoffauflösungsrate und Bioverfügbarkeit resultieren. Eine Agglomeration von kristallisiertem Material begrenzt dessen Wirksamkeit zur Beschichtung kleiner Mikro- und Nanometer großer Partikel. Die Verwendbarkeit von gängigen Verfahren ist daher in dieser Hinsicht begrenzt.
    • 3. Gängige Verfahren, die entwickelt wurden, um Kernpartikel mit ausgefällten feinen Pulvern in einem Fließbett zu beschichten, sind schwierig zu kontrollieren. Derartige Verfahren beschäftigen sich nicht mit dem Zurückhalten von feinen Partikeln oder der Fähigkeit, feine Pulver zu beschichten, die üblicherweise schwierig zu fluidisieren sind. Fließbetten erfordern spezielle Ausrüstung und Kontrollen, die nicht ohne weiteres für die Verwendung mit SCFs zugänglich sind. Der Zweck des Fluidisierens der Kernpartikel ist es, diese zu suspendieren, so dass sie bevorzugt, bevor sie in Kontakt mit anderen Kernpartikeln kommen, beschichtet und getrocknet werden können, wodurch Agglomeration minimiert wird. Eine Beschichtung von Kernpartikeln durch dieses Verfahren kann für viele Pulver erreicht werden, aber kann normalerweise einen großen Teil an Verfahrenskontrolle erfordern. Spezialisierte Fluidisierungsausstattung erlaubt normalerweise kein Rühren, aber liefert ein sorgfältig kontrolliertes Druckdifferential im Gefäß, um eine Fluidisierung von Partikeln, gleichmäßige Verteilung des Fluidisierungsgases, Kontrolle der Bettexpansion und Sammeln von feinen Bestandteilen zu bewirken. Die Oberflächengeschwindigkeit von suspendierendem Fluid ist kritisch; eine zu hohe Geschwindigkeit verursacht, dass die Kernpartikel vom Filter mitgerissen werden; eine zu niedrige Geschwindigkeit kann in einer unvollständigen Expansion/Fluidisierung des Betts resultieren. Da eine Ausfällung und Trocknung in der SCF-Verarbeitung sehr schnell erfolgt, können die Tropfen vor dem Kontakt mit den Kernpartikeln getrocknet werden, und sehr kleine Kristalle, die hergestellt werden, können ohne weiteres im suspendierten Fluid mitgerissen werden. Daher kann eine Ausfällung mit Adhäsion an die Kernpartikel nicht konsistent auftreten, und einige ausgefällte Partikel können aus dem Bett der Kernpartikel abgetrennt werden. Die Expansion und Fluidisierung eines Pulverbetts erfordert ebenfalls längere und größere Verarbeitungsgefäße, ein Hauptproblem bei einer Hochdruckausstattung. Einige Pulver können noch schwieriger fluidisiert werden, wegen der enormen Anzahl möglicher Partikel-Partikel-Wechselwirkungen und Veränderungen der Betteigenschaften, wie z.B. der Partikelgrößenverteilung, da Partikel gebildet werden und andere beschichtet werden. Kernpartikel, kleiner als 10 μm, bilden oft instabile Fließbetten. Kleine Partikel können agieren wie ein Damm, der Agglomerate oder Risse bildet, die in einem Herausspritzen resultieren. Derartige Verarbeitungsschwierigkeiten sind zumindest teilweise verantwortlich für die begrenzte Verwendung, die die Fließbettverarbeitung in der pharmazeutischen Verarbeitung gefunden hat. Die technische Literatur liefert eine vollständige Aufstellung der Probleme, die mit der Fließbettverarbeitung von kleinen Partikeln im Zusammenhang stehen.
  • Ein Nachteil von RESS-, GAS- und SAS-Verfahren ist die Schwierigkeit, feine Pulver von Mikropartikeln und Nanopartikeln einzufangen, zu sammeln und zu handhaben. In diesen Verfahren verwendete Filter sind im allgemeinen nicht in der Lage, die hergestellten Mikropartikel und Nanopartikel effektiv zurückzuhalten. Wenn Filterporen klein genug sind, um derartige Partikel zurückzuhalten, kann der Filter durch die Partikel schnell verstopft werden. Dies kann den Fluss durch das Kristallisationsgefäß ernsthaft beschränken und häufige Unterbrechungen, um Filter zu reinigen oder zu ersetzen, können notwendig werden. Im Falle von RESS verursacht ein Widerstand gegenüber einem Fließen im Gefäß Druck, der zusehends ansteigt, und der Druckabfall quer durch die Düse nimmt ab. Ab einem Punkt verschwindet der Druckabfall vollständig und das Verfahren müsste gestoppt werden. Im Falle von SAS könnte ein Widerstand gegenüber einem Fließen ebenfalls Druck im Gefäß hervorrufen, der kontinuierlich über das Verfahren ansteigt. Selbst wenn Mikropartikel durch derartige Vorrichtungen wie Zyklone zurückgehalten werden können, zeigen diese Handhabungsschwierigkeiten. Fließcharakteristika von Pulvern, enthaltend Mikropartikel und/oder Nanopartikel, sind im Allgemeinen schlecht. Derartige Pulver können daher in Stromabwärts-Verfahren schwierig zu entnehmen und zu verwenden sein. Weitere Verarbeitung durch derartige Verfahren, wie Mischen mit Trägermaterial und Granulation, können daher nach wie vor vor der Einbeziehung in eine Formulierung notwendig sein. Pulver mit schlechten Fließcharakteristika sind schwierig in Trägermaterialien einzubeziehen und erfordern normalerweise spezielle Mischprozeduren oder Techniken, um die erforderliche Mischgleichmäßigkeit zu erhalten. Feine Pulver sind aufgrund ihrer Staubneigung ebenfalls schwierig zu handhaben. Spezieller Anwenderschutz ist erforderlich und sehr spezifische Prozeduren sind für wirksame Arzneistoffe oder Toxine erforderlich.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist im allgemeinen auf ein Verfahren für Ausfällung, Retention und Dispersion gelöster Stoffpartikel in einem Trägermaterial gerichtet, durch Ausnutzung der einzigartigen Eigenschaften von unter Druck stehenden gasförmigen (z.B. superkritischen) Fluiden, um lösliche Stoffpartikel aus Lösung auszufällen und durch effektives Zurückhalten und Dispergieren der ausgefällten Partikel in einem Trägermaterial mit guten Fließ- und Handhabungseigenschaften. Ein löslicher Stoff kann entweder aus einem flüssigen Lösungsmittel oder einer unter Druck stehenden gasförmigen Fluidlösung ausgefällt werden. Wie hier beschrieben, hat dieses Verfahren eine breite Anwendbarkeit in der pharmazeutischen Industrie.
  • Im allgemeinen umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
    • (a)(1) Auflösen eines festen oder halbfesten Materials in einem unter Druck stehenden gasförmigen Fluid, wodurch eine Lösung gebildet wird, umfassend ein gasförmiges Fluidlösungsmittel und einen gelösten Stoff aus festem oder halbfestem Material, oder
    • (a)(2) Auflösen eines festen oder halbfesten Materials in einem flüssigen Lösungsmittel, wodurch eine flüssige Lösung gebildet wird, umfassend ein flüssiges Lösungsmittel und einen gelösten Stoff aus festem oder halbfestem Material;
    • (b)(1) Ausfällen von Partikeln des festen oder halbfesten Materials aus der in Schritt (a)(1) hergestellten gasförmigen Fluidlösung durch Einbringen der Lösung in einen Bereich niederen Drucks oder in einen inertgashaltigen Bereich, oder
    • (b)(2) Ausfällen von Partikeln des festen oder halbfesten Materials aus der in Schritt (a)(2) hergestellten flüssigen Lösung durch Einbringen der Lösung entweder in: (1) einen unter Druck stehendes gasförmiges Fluid enthaltenden Bereich, worin das flüssige Lösungsmittel im wesentlichen löslich ist, aber das feste oder halbfeste Material im wesentlichen unlöslich ist, oder (2) einen Bereich, in den das unter Druck stehende gasförmige Fluid anschließend eingebracht wird, um die Solubilisierung des flüssigen Lösungsmittels in das unter Druck stehende gasförmige Fluid und die Ausfällung der Partikel des festen oder halbfesten Materials zu bewirken;
    • (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b)(1) oder (b)(2) hergestellten ausgefällten Partikel auf oder in ein gemischtes Bett aus Trägermaterial; und
    • (d) Zurückhalten und Dispergieren zumindest eines Teils der ausgefällten Partikel im Trägermaterial, um eine Mischung der festen oder halbfesten Materialpartikel und des Trägermaterials, einer Granulierung der festen oder halbfesten Materialpartikel mit Trägermaterial, des teilweise oder vollständig mit den festen oder halbfesten Materialpartikeln beschichteten Trägermaterials oder Mischungen hiervon herzustellen.
  • Das vorliegende Verfahren ist auf die Ausfällung (oder Kristallisation) einer großen Vielzahl von festen und halbfesten Materialien anwendbar, z.B. physiologisch aktive Materialien, Einkapselungsmaterialien, Feuchtigkeitsschutzmaterialien, Lichtschutzmaterialien, Gasschutzmaterialien, Diffusionssperrmaterialien und lösungs- oder dispersionssteigernde Materialien, und die Retention und die Dispersion hiervon unter Verwendung einer großen Vielzahl von Trägermaterialien, z.B. pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Träger, Hilfsstoff- oder Arzneistoffträger oder physiologisch aktive Materialien oder Mischungen hiervon. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere für die Ausfällung, Retention und Dispersion von Mikropartikeln und Nanopartikeln von festem oder halbfestem Material mit einem Trägermaterial vorteilhaft.
  • Die Mischungen, Granulationen und teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterialien oder Mischungen hiervon, die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind insbesondere für pharmazeutische Verarbeitung in verschiedenartigen pharmazeutischen Formulierungen und Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, geeignet. Ein Trägermaterial mit guten Fließcharakteristika wird im Allgemeinen bei der Formulierung der meisten Feststoff-Dosierungsformen eingesetzt. Dessen Gegenwart in Mischungen mit dem Arzneistoff ist daher ein Vorteil. Mischungsgleichmäßigkeit kann sogar erreicht werden, wenn der Arzneistoffgehalt sehr klein ist, weil das Arzneistoffpulver nicht getrennt von den Arzneistoffträgern gehandhabt werden kann, und an Arzneistoffträgerpartikel während deren Herstellung anhaften kann.
  • Andere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen die folgenden:
    • 1. Wenn die Arzneistoffbeladung im Trägermaterial nicht zu hoch ist, kann die Partikelgrößenverteilung des verarbeiteten Pulvers nahe an derjenigen des Trägermaterials an sich vor der Verarbeitung sein. Die Fließcharakteristika des verarbeiteten Pulvers können daher so gut wie jene des Trägers an sich sein. Dies verringert Schwierigkeiten hinsichtlich dem Ablassen und Handhaben des Pulvers in stromabwärts verlaufender Verarbeitung.
    • 2. Der Träger kann mit einer Arzneistoffsubstanz beschichtet sein, gefolgt von Beschichten mit einem Einkapselungsmaterial. Die Prozedur kann wiederholt werden, um die Arzneistoffbeladung zu erhöhen, bevorzugt, ohne wesentliche Agglomeration zwischen Arzneistoffpartikeln hervorzurufen. Die Beschichtungen könnten ebenfalls von einem Typ sein, der Feuchtigkeits-, Licht- oder Gasbarrieren für die Arzneistoffe bereitstellt, die gegenüber Wasser oder Sauerstoff chemisch empfindlich oder photosensitiv sind. Die Beschichtungen könnten ebenfalls von dem Typ sein, der als Diffusionssperre dient, um die Freisetzung der Arzneistoffsubstanz aus dem Substrat zu kontrollieren oder als lösungs- oder löslichkeitssteigerndes Mittel.
    • 3. Diese Erfindung ist nicht auf Pulver beschränkt. Sie kann auch beispielsweise beim Vermischen von kristallisierten Mikropartikeln und Nanopartikeln mit größerem Material oder zum Beschichten von Granulaten, Pellets, Nonpareills, Tabletten, Kapseln oder anderem gemischten Material angewendet werden. Das Verfahren kann in gleicher Weise verwendet werden, um eine Granulation der festen oder halbfesten Materialpartikel mit dem Trägermaterial zu bilden.
  • Die Erfindung kann in verschiedenen Arten und Weisen verwendet werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf
    • 1. Herstellen einer gleichmäßigen Mischung von einzelnen oder lose anhaftenden Arzneistoff-Mikropartikeln und -Nanopartikeln und Trägermaterial.
    • 2. Herstellen einer gleichmäßigen Mischung von einzelnen oder lose anhaftenden Trägerpartikeln und Arzneistoffmaterial.
    • 3. Herstellen einer Granulation von Arzneistoff-Mikropartikeln und -Nanopartikeln mit Trägermaterial. Ein Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) kam entweder in Mischung mit einer Arzneistoffsubstanz in der flüssigen oder gasförmigen Fluidlösung oder in Mischung mit dem Trägerpulverbett vorliegen.
    • 4. Beschichten einer Arzneistoffsubstanz mit einem Beschichtungsmaterial. Die Beschichtungen könnten ebenfalls von einem Typ sein, der Feuchtigkeits-, Licht- oder Gasbarrieren für Arzneistoffe bereitstellt, die gegenüber Wasser oder Sauerstoff chemisch empfindlich oder photosensitiv sind. Die Beschichtungen könnten ebenfalls von dem Typ sein, der als Diffusionssperre dient, um die Freisetzung der Arzneistoffsubstanz aus dem Substrat zu kontrollieren oder deren Freisetzung zu verstärken.
    • 5. Beschichten eines Trägers mit einer Arzneistoffsubstanz, gefolgt von Beschichten mit einem Einkapselungsmaterial. Die Prozedur kann wiederholt werden, um die Arzneistoffbeladung zu erhöhen, bevorzugt, ohne substantielle Agglomeration zwischen Arzneistoffpartikeln hervorzurufen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt vereinfachte Flussdiagramme, die zwei spezifische Ausführungsformen von Ausführungsform 1 und 2 der vorliegenden Erfindung zeigen.
  • 2 ist ein Lichtmikroskopbild einer Polystyroldivinylbenzol-Mikrokugel, die superkritischem CO2 bei 50°C und 1.000 psig unterworfen wurde.
  • 3 ist ein Lichtmikroskopbild einer Polystyroldivinylbenzol-Mikrokugel, auf der umkristallisierte Arzneistoffsubstanz unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung abgeschieden wurde, worin die Arzneistoffsubstanz aus einer superkritischen CO2-Lösung umkristallisiert wurde.
  • 4 zeigt die Hellfeldbeleuchtung (Wolfram) einer Gruppe von Lactosepartikeln, auf denen umkristallisierte Arzneistoffsubstanz unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung abgeschieden wurde, worin die Arzneistoffsubstanz aus einer superkritischen CO2-Lösung umkristallisiert wurde.
  • 5 zeigt die UV-Beleuchtung (Hochdruck-Quecksilberlampe) einer Gruppe von Lactosepartikeln, auf die umkristallisierte Arzneistoffsubstanz unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung abgeschieden wurde, worin die Arzneistoffsubstanz aus einer superkritischen CO2-Lösung umkristallisiert wurde.
  • 6 zeigt das Auflösungsprofil einer Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten durch superkritische CO2-Verarbeitung der Arzneistoffsubstanz unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, verglichen mit dem Auflösungsprofil einer Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten durch herkömmliches physikalisches Mischen des Arzneistoffs und der Lactose.
  • Die 7A bis 7C sind REM(Rasterelektronenmikroskop)-Mikrophotographien von dem Arzneistoffträger Lactose vor Verarbeitung gemäß der vorliegenden Erfindung. 7A ist bei 40-facher Vergrößerung; 7B ist bei 200-facher Vergrößerung und 7C ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • Die 8A bis 8C sind REM-Mikrophotographien von gelöstem Arzneistoff, abgeschieden durch Verarbeiten aus Lösung ohne Verwendung eines Trägermaterials und ohne Mischen. 8A ist bei 40-facher Vergrößerung; 8B ist bei 200-facher Vergrößerung und 8C ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • Die 9A bis 9C sind REM-Mikrophotographien einer Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, worin die Arzneistoffsubstanz aus einer gesprühten organischen Lösung abgeschieden und in Lactose gemischt und/oder auf Lactose beschichtet wurde. In diesem Beispiel wurde die organische Lösung durch eine Düse mit einem Abstand von etwa 1 Zoll oberhalb des Lactose pulverbetts versprüht. 9A ist bei 40-facher Vergrößerung; 9B ist bei 500-facher Vergrößerung und 9C ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • Die 10A bis 10C sind REM-Mikrophotographien einer Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, worin die Arzneistoffsubstanz aus einer nicht-versprühten organischen Lösung abgeschieden wurde, gefolgt vom Einführen von unter Druck stehendem Kohlendioxid und Vermischen in der Lactose und/oder Beschichten auf die Lactose. 10A ist bei 40-facher Vergrößerung; 10B ist bei 200-facher Vergrößerung und 10C ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • 11 ist eine Mikrophotographie von Lactose vor erfindungsgemäßer Verarbeitung.
  • Die 12 bis 15 sind REM-Mikrophotographien einer Arzneistoff/Bindemittel/Lactose-Mischung, erhalten unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, worin die Arzneistoffsubstanz und das Bindemittel aus einer versprühten organischen Lösung abgeschieden und in die Lactose gemischt und/oder auf die Lactose beschichtet wurden. In diesem Beispiel wurde die organische Lösung mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min durch eine Düse, angeordnet 1 Zoll oberhalb des Lactosepulverbetts, versprüht, und es wurde mit 1000 UpM gemischt. 12 ist bei 40-facher Vergrößerung; 13 ist bei 500-facher Vergrößerung; 14 ist bei 2.000-facher Vergrößerung und 15 ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • 16 ist eine REM-Mikrophotographie einer Arzneistoff/Bindemittel/Lactose-Mischung, erhalten unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, worin die Arzneistoffsubstanz und das Bindemittel aus einer versprühten organischen Lösung abgeschieden und in die Lactose gemischt und/oder auf diese beschichtet wurden. In diesem Fall wurde die organische Lösung mit einer Geschwindigkeit von 3 ml/min durch eine Düse, angeordnet 1 Zoll oberhalb des Lactosepulverbetts, versprüht, und es wurde mit 1000 UpM gemischt. 16 ist bei 5.000-facher Vergrößerung.
  • Die 17 bis 19 sind REM-Mikrophotographien einer Arzneistoff/Bindemittel/Lactose-Mischung, erhalten unter Verwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung, worin die Arzneistoffsubstanz und das Bindemittel aus einer versprühten organischen Lösung abgeschieden und in die Lactose gemischt und/oder auf die Lactose beschichtet wurden. In diesem Beispiel wurde die organische Lösung mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/min durch eine Düse, angeordnet 1 Zoll oberhalb des Lactosepulverbetts, versprüht, und es wurde mit 300 UpM gemischt. 17 ist bei 500-facher Vergrößerung; 18 ist bei 5.000-facher Vergrößerung und 19 ist bei 10.000-facher Vergrößerung.
  • 20 ist eine Darstellung, die die Auflösungsprofile von Tabletten zeigt, die unter Verwendung einer Arzneistoff/Lactose-Mischung hergestellt wurden, erhalten gemäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung, verglichen mit herkömmlichen verarbeiteten Tabletten bei der Zeit Null und bei 12 Wochen unter Standard-Lagerbedingungen von 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit.
  • 21 ist eine Darstellung, die die Auflösungsprofile von Tabletten zeigt, die unter Verwendung von Arzneistoff/Lactose-Mischungen hergestellt wurden, erhalten gemäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung bei drei verschiedenen Arzneistoff-Abscheidungsraten (d.h. drei verschiedenen Arzneistoff-Lösungssprühraten).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Alle Begriffe, wie sie hier in dieser Anmeldung verwendet werden, außer dies ist anders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Andere noch spezifischere Definitionen für bestimmte Begriffe, wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, sind nachfolgend dargestellt:
    Mit dem Begriff "etwa" bezüglich eines zitierten Wertes ist gemeint: ±20% des zitierten Wertes, bevorzugt ±10%, noch bevorzugter ±5%, noch mehr bevorzugt ±1%. Wenn der Begriff "etwa" in Bezug auf einen Bereich von Werten verwendet wird, soll der Begriff "etwa" sich auf jeden zitierten Endpunkt des Bereiches beziehen. Beispielsweise ist die Phrase "etwa 0,8 bis 1,6 Tc" äquivalent mit "etwa 0,8 bis etwa 1,6 Tc".
    Mit dem Begriff "Mischung" ist eine gleichmäßige oder nicht gleichmäßige Mischung gemeint.
    Mit "unter Druck stehendes gasförmiges Fluid" oder "superkritisches Fluid" sind gemeint (1) ein Fluid oder eine Mischung von Fluiden, die unter atmosphärischen Bedingungen gasförmig sind, und die eine mittlere kritische Temperatur (d.h. ≤ 200°C) aufweisen, oder (2) ein Fluid, das bisher als superkritisches Fluid Verwendung gefunden hat. Beispiele von gasförmigen Fluids umfassen Kohlendioxid, Stickoxid, Trifluormethan, Ethan, Ethylen, Propan, Schwefelhexafluorid, Propylen, Butan, Isobutan, Pentan und Mischungen hiervon. Wenn nicht explizit angegeben, kann die Temperatur und der Druck des gasförmigen oder superkritischen Fluids irgendwo in der Nähe der kritischen bis zur superkritischen Region liegen, z.B. im Bereich von etwa 0,8 bis 1,6 Tc und etwa 0,8 bis 15 Pc, worin Tc und Pc jeweils die kritische Temperatur in K und den kritischen Druck des Fluids darstellen.
    Unter "Mikropartikel" sind Partikel mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser im Bereich von etwa 1 bis 500 μm, bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis 10 μm, gemeint.
    Mit "Nanopartikel" sind Partikel mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser im Bereich von etwa 0,001 bis 1 μm, bevorzugt im Bereich von etwa 0,05 bis 0,5 μm, gemeint.
    Unter "Mischbett" im Hinblick auf das Trägermaterial ist eine nicht-fluidisierte Mischung von Trägermaterial in Abwesenheit oder Gegenwart von ausgefällten Partikeln des festen oder halbfesten Materials gemeint. Ein Mischbett von Trägermaterial kann beispielsweise durch Bewegen oder Rühren des Trägermaterials in Abwesenheit oder Gegenwart von ausgefällten Partikeln des festen oder halbfesten Materials gebildet werden.
    Durch "nicht-fluidisiert" im Hinblick auf das Trägermaterial ist gemeint, dass das Trägermaterial im gemischten Bett sich nicht in einem gasunterstützten fluidisierten Zustand befindet. Beispielsweise kann das reine Rühren oder Bewegen des Trägermaterials im Bett während des Verfahrens der vorliegenden Erfindung eine Expansionswirkung mindestens eines Teils des Trägermaterial im Bett haben, aber dies ist keine gassuspendierte Fluidisierung des Trägermaterials.
    Die Begriffe "Ausfällung" oder "Ausfällen" bedeuten das Verfahren des Bildens von kristallinen oder amorphen Partikeln von löslichen Stoffen oder Mischungen hiervon aus einer Lösung. Somit sollen diese Begriffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Konzept der Kristallisation von gelösten Stoffen aus einer Lösung umfassen. Wenn eine Mischung von gelösten Stoffen (z.B. feste oder halbfeste Materialien) in Lösung gelöst werden, umfasst das Konzept der „Ausfällung" oder des „Ausfällens" von Partikeln des Materials im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Möglichkeiten, dass nicht sämtliche der gelösten Stoffe ausgefällt werden und/oder dass ein gelöster Stoff nur teilweise aus der Lösung ausfällen kann. Somit kann das Ausfällungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um bestimmte feste oder halbfeste Materialien abzutrennen.
    Mit "RESS" ist ein Verfahren gemeint, wobei lösliche Partikel aus einer gasförmigen Fluidlösung des gelösten Stoffs entweder durch Expandieren der Lösung in einem Niederdruckbereich oder Kontaktieren der Lösung mit einem Inertgas bei demselben Druck wie dem gasförmigen Fluid oder bei niedrigerem Druck ausgefällt wird.
    Unter "halbfest" ist ein festes Material gemeint, das mindestens einige physikalische Charakteristika des flüssigen Typs besitzt. Beispiele von halbfesten Materialien umfassen: Gele, viskose Flüssigkeiten, Öle, oberflächenaktive Mittel, Polymere, Wachse und Fettsäuren.
    Unter dem Begriff "halbfestes Material" sind ein oder mehrere Substanzen gemeint, die bei Umgebungs- oder Verfahrensbedingungen halbfest sind. Somit soll der Begriff "ein halbfestes Material" die Möglichkeit umfassen, dass das halbfeste Material eine Mischung von verschiedenen halbfesten Materialien darstellt.
    Unter dem Begriff "festes Material" werden eine oder mehrere Substanzen verstanden, die bei Umgebungs- oder Verfahrensbedingungen fest sind. Somit soll der Begriff "ein festes Material" die Möglichkeit umfassen, dass das feste Material eine Mischung von verschiedenen festen Materialien darstellt.
    Unter dem Begriff "Verfahrensbedingungen" werden die spezifischen Bedingungen verstanden, unter denen das Verfahren der vorliegenden Erfindung abläuft.
    Unter dem Begriff "im wesentlichen löslich", z.B. im Hinblick auf die Löslichkeit des flüssigen Lösungsmittels im gasförmigen Fluid, wird verstanden, dass unter ausgewählten Verfahrensbedingungen das flüssige Lösungsmittel durch das gasförmige Fluid vollständig gelöst werden kann, mit Ausnahme von restlicher flüssiger Lösungsmittelkontamination, die auf den Trägermaterialpartikeln vorhanden sein kann. Quantitativ ist es bevorzugt, dass mindestens etwa 95%, noch bevorzugter mindestens etwa 99%, des flüssigen Lösungsmittels im gasförmigen Fluid gelöst sind.
    Unter dem Begriff "im wesentlichen unlöslich", z.B. im Hinblick auf die Löslichkeit des festen oder halbfesten Materials im gasförmigen Fluid in Ausführungsform 2, wird verstanden, dass unter ausgewählten Verfahrensbedingungen das feste oder halbfeste Material nicht mehr als etwa zu 50 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als etwa 25 Gew.-%, noch bevorzugter nicht mehr als etwa 5 Gew.-%, im gasförmigen Fluid löslich sein sollte. Es ist bevorzugt, dass das feste oder halbfeste Material unter den ausgewählten Verfahrensbedingungen im gasförmigen Fluid im Wesentlichen vollständig unlöslich ist.
    Unter dem Begriff "Ausführungsform 1" wird ein erfindungsgemäßes Verfahren unter Verwendung der Schritte (a)(1) und (b)(1), die oben beschrieben sind, verstanden, worin ein festes oder halbfestes Material aus einer gasförmigen Fluidlösung ausgefällt wird.
    Unter dem Begriff "Ausführungsform 2" wird ein erfindungsgemäßes Verfahren unter Verwendung der Schritte (a)(2) und (b)(2), die oben beschrieben sind, verstanden, worin ein festes oder halbfestes Material aus einer flüssigen Lösung ausgefällt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird die superkritische oder organische Lösung als Spray oder Strahl direkt in ein Mischbett eines Trägermaterials eingeführt, z.B. eine Arzneistoffsubstanz oder ein Trägermaterial, wie Lactose, Stärke oder Dicalciumphosphat. Die Öffnung, die das Spray oder den Strahl erzeugt, ist in oder nahe dem Bett der Trägerpartikel angeordnet, so dass dieses die Trägerpartikel schnell kontaktiert. Obwohl nicht erforderlich, ist ein mechanisches Mischen des Trägermaterials bevorzugt, weil es bewirkt, dass das Spray mit verschiedenen Trägerpartikeln kontinuierlich in Kontakt kommt, wodurch eine gleichmäßige Verteilung des ausgefällten löslichen Stoffs über das gemischte Pulver und eine Minimierung des Kontakts zwischen löslichen Partikeln vorliegt. Mechanisches Mischen fuhrt zu einer Scherung der Partikel, was zu einer Unterstützung der Verteilung der Sprühtropfen oder gebildeten Partikel über die Oberfläche des Trägermaterials führt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin ein gelöstes Material aus einer flüssigen Lösung ausgefällt wird (hier bezeichnet als "Ausführungsform 2"), wird das Trägermaterial während des Verfahrens mechanisch gemischt. Eine Agglomeration kann durch mechanisches Bewegen bzw. Rühren und Vermischen mit Trägermaterial verringert werden, was zu einer gewissen Scherung führt, die dazu dient, die Partikel zu deagglomerieren und höhere Massenübertragungsraten des flüssigen Lösungsmittels zur Fluidphase zu bewirken, die die Kontaktzeit zwischen nassen Partikeln verringert. Die Anmelder haben unerwarteterweise festgestellt, dass Pulver von Trägermaterialien mit guten Fluss-, Handhabungs- und Kompressionseigenschaften eingesetzt werden können, um ausgefällte gelöste bzw. lösliche Materialien unter Verwendung von SCF abzufangen (z.B. umzukristallisieren), und Pulver mit ähnlich guten Eigenschaften herzustellen. Die Fähigkeit von Trägermaterial, umkristallisiertes Material zurückzuhalten, kann hauptsächliche Schwierigkeiten bei der SCF-Verarbeitung überwinden. Weil sich Trägerpartikel in einem gemischten Bett sich in großer Nähe zueinander befinden, nimmt man an, dass die Ausfällung nahe bei oder auf den Trägerpartikeln auftritt; die Wahrscheinlichkeit, dass ausgefällte Mikropartikel und Nanopartikel, die an den Trägerpartikeln anhaften, wird vergrößert, und die Wahrscheinlichkeit des Anhaltens an andere Partikelähnliche wird verringert; die umkristallisierten Partikel wechselwirken schnell mit den Trägerpartikeln und werden durch das kontinuierlich fließende SCF nicht weggetragen, das derartige kleine Partikel mitreißen würde. Dies resultiert in einer hohen Arzneistoffgewinnung. Der Träger kann daher als Medium zum Anhaften von umkristallisierten Partikeln dienen, als ein Medium zum Filtern umkristallisierter Partikel aus der Fluidmischung und als ein Medium zum Dispergieren der umkristallisierten Partikel. Ein hoher Durchsatz wird ebenfalls erreicht, weil der Bedarf für einen den Fluss beschränkenden Filter herabgesetzt wird, da die meisten feinen Mikropartikel und Nanopartikel im Trägermaterial zurückgehalten werden. Ein weiterer besonderer Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, dass dieses verwendet werden kann, um entweder feste oder halbfeste gelöste Materialien von entweder flüssigen oder superkritischen Lösungen zu verarbeiten. Feste oder halbfeste gelöste Partikel werden im Trägermaterial schnell dispergiert, wenn sie gebildet werden, wodurch ihre Agglomeration mit ähnlichen gelösten Partikeln minimiert wird. Es sollte festgehalten werden, dass, obwohl mechanisches Mischen eine Scherung einführt, um eine Verteilung und Deagglomeration von gelösten Stoffen zu erleichtern, eine Agglomeration ebenfalls verstärkt werden kann, wenn gewünscht, durch Kontrollieren von Verfahrensparametern, wie die Zugaberate einer Bindemittellösung in das unter Druck stehende gasförmige Fluid.
  • Daher kann das Verfahren eingesetzt werden, um ein Anhaften von umkristallisierten Partikeln an Trägerpartikeln zu bewirken, derartige Partikel zu granulieren oder ihre Fließeigenschaften zu verbessern.
  • I. Ausführungsform 1
  • Die Schritte (a)(1) und (b)(1) des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens sind analog zur RESS-Technik des Ausfällens von in gasförmigem Fluid (z.B. SCF) löslichem Material aus einer unter Druck stehenden gasförmige Fluidlösung durch Einführen der Lösung in einen Bereich niederen Drucks oder einen Bereich, der ein Inertgas enthält. Derartige Techniken sind beispielsweise in den folgenden US-Patenten beschrieben, von denen jedes in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme hiermit einbezogen ist: US-Patent 4 582 731 und US-Patent 4 734 451. Basierend auf der im Stand der Technik bekannten RESS-Technik kann ein Fachmann im Stand der Technik ohne weiteres das RESS-Verfahren auf das Verfahren der vorliegenden Erfindung anpassen und einsetzen.
  • Im allgemeinen kann jede der herkömmlichen Bedingungen (d.h. Temperatur, Druck, Ausfällgefäße, Düsenvariationen etc.), die üblicherweise im Stand der Technik für die RESS-Technik eingesetzt werden, in den Schritten (a)(1) und (b)(1) des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.
  • Diese Verfahrensbedingungen können natürlich vom fachmännisch geschulten Techniker über weite Bereiche eingestellt werden, um die gewünschte optimale Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind wie folgt: Die Lösungstemperatur des unter Druck stehenden gasförmigen Fluids liegt bevorzugt höher als Tc des gasförmigen Fluids, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 1,6 × Tc; der Druck der unter Druck stehenden gasförmigen Fluidlösung liegt bevorzugt höher als Pc, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 15 × Pc; Druck und Temperatur im Partikelsammelgefäß oder -bereich sind bevorzugt Umgebungs- oder nahe Umgebungsbedingungen. Das gasförmige Fluid ist bevorzugt CO2, Stickoxid, Ethan, Ethylen oder Propan, noch bevorzugter CO2. Gasförmige Fluide können für das Verfahren recycelt werden, wenn gewünscht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine unter Druck stehende gasförmige Fluidlösung eines gelösten Stoffs auf oder in ein Mischbett von Trägerpartikeln in einem bei niederem Druck gehaltenen Partikelsammelgefäß expandiert. Das gasförmige Fluid tritt von einer Stelle im Trägerbett oder geringfügig oberhalb der oberen Oberfläche oder von unterhalb des Trägerpartikelbetts in das Gefäß ein und verlässt das Gefäß durch eine alternierende Öffnung am Boden, der Seite oder dem oberen Teil des Gefäßes. Das gasförmige Fluid tritt bevorzugt in das Gefäß von einer Stelle geringfügig oberhalb der oberen Oberfläche des Trägerpartikelbetts ein und verlässt es durch eine Öffnung am Boden des Gefäßes. Dies hilft, sicherzustellen, dass die ausgefällten Partikel die Trägerpartikel vor dem Verlassen des Partikelsammelgefäßes innig kontaktieren. Das Bett der Trägerpartikel wird bevorzugt unter Verwendung ein oder mehrerer rotierender Mischvorrichtungen bewegt. Geschwindigkeiten im Bereich von 0 bis 5.000 UpM, bevorzugt 50 bis 3.000 UpM, können eingesetzt werden.
  • II. Ausführungsform 2
  • Die Schritte (a)(2) und (b)(2) des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens sind ähnlich zu SAS- und GAS-Techniken zur Ausfällung von in gasförmigem Fluid unlöslichem Material aus einer Lösung des Materials in einem flüssigen Lösungsmittel (z.B. einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser) durch entweder Einführen der Lösung in einen Bereich, enthaltend ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid, in dem das flüssige Lösungsmittel löslich ist, aber der gelöste Stoff im wesentlichen unlöslich ist, oder durch Einführen der Lösung in einen Bereich, in dem das unter Druck stehende gasförmige Fluid anschließend zugegeben wird, um die Ausfällung des im gasförmigen Fluid unlöslichen Materials zu bewirken. Derartige Techniken, die GAS-, SAS-, ASES- und SEDS-Variationen hiervon umfassen, sind beispielsweise in den folgenden US-Patenten beschrieben, von denen jedes in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme hiermit einbezogen ist: US 5 360 478 ; US 5 389 263 ; US 4 828 702 ; US 5 833 891 ; US 5 874 029 ; US 5 707 634 ; US 6 063 910 ; US 5 851 453 ; US 6 063 138 ; US 5 795 594 ; US 5 770 559 und US 5 803 966 . Basierend auf den im Stand der Technik bekannten SAS-Techniken kann ein Fachmann im Stand der Technik das SAS-Verfahren ohne weiteres auf das Verfahren der vorliegenden Erfindung anpassen und einsetzen.
  • Wenn im allgemeinen die Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung verwendet wird, indem die Lösung in ein Gefäß, enthaltend ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid, eingeführt wird, kann jede der herkömmlichen Bedingungen (d.h. Temperatur, Druck, Fluidfließraten, Abscheidungsgefäße, Düsenvariationen etc.), die herkömmlicherweise im Stand der Technik für SAS eingesetzt wird, in den Schritten (a)(2) und (b)(2) des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden. Wenn die Ausführungsform 2 der Erfindung verwendet wird, indem die Lösung in ein Gefäß eingeführt und daraufhin das unter Druck stehende gasförmige Fluid dem Gefäß zugegeben wird, kann jede der herkömmlichen Bedingungen (d.h. Temperatur, Druck, Fluidfließrate, Ausfällungsgefäße, Düsenvariationen etc.), die im Stand der Technik üblicherweise für GAS verwendet werden, in den Schritten (a)(2) und (b)(2) des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden. Diese Verarbeitungsbedingungen können selbstverständlich durch den fachmännisch geschulten Techniker über weite Bereiche eingestellt werden, um die gewünschte optimale Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten.
  • Bevorzugte Bedingungen sind wie folgt: Die Temperatur im Ausfällungsgefäß liegt bevorzugt höher als die kritische Temperatur des gasförmigen Fluids, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 1,6 × Tc; und der Druck im Ausfällungsgefäß liegt bevorzugt höher als der kritische Druck des gasförmigen Fluids, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 15 × Pc. Das Verhältnis von flüssiger Lösungsfließrate zur gasförmigen Fluidfließrate sollte bevorzugt im Bereich von etwa 0,001 bis 0,1, noch bevorzugter im Bereich von etwa 0,01 bis 0,05 liegen. Druck, Temperatur, gasförmige Fluidfließrate und flüssige Lösungsfließrate sollten bevorzugt derart sein, dass die Fluidmischung im Ausfällungsgefäß homogen ist. Das Bett an Trägerpartikeln wird bevorzugt unter Verwendung von einer oder mehreren Rotationsmischvorrichtungen bewegt. Geschwindigkeiten im Bereich von 50 bis 3.000 UpM sind bevorzugt.
  • Die Düse, durch die die flüssige Lösung in das Ausfällungsgefäß eingeführt wird, kann beispielsweise eine Auslassöffnungsdüse, eine Kapillardüse, eine Ultraschalldüse oder eine Koxialdüse, z.B. von dem Typ, der für ein SEDS-Verfahren eingesetzt wird, wie zuvor diskutiert, sein. Die flüssige Lösung kann alternativ durch eine reguläre Fließleitung oder Öffnung mit einer Sprühatomisierungsfähigkeit eingeführt werden. In einer Ausführungsform kann die Lösung sehr schnell zugegeben oder mit Trägermaterial gemischt werden, vor dem Verschluss und unter Druck setzen des Gefäßes, und bevor der Fluss des gasförmigen Fluids beginnt.
  • Das unter Druck stehende gasförmige Fluid wird bevorzugt von oberhalb der oberen Oberfläche in das Gefäß gepumpt, wo sich das Trägerpulverbett in Ruhe befindet. Die flüssige Lösung wird bevorzugt unterhalb oder geringfügig oberhalb der oberen Oberfläche des Trägerpulverbetts in Ruhe in das Gefäß eingeführt. Da die Flüssigkeit direkt auf oder in das Pulverbett gesprüht wird, wird angenommen, dass mindestens ein Teil der Partikelbildung durch SFE des Lösungsmittels aus Tropfen von Lösung auf den Trägerpartikeln stattfindet. Speziell können Tropfen der flüssigen Lösung mit dem Trägermaterial in Kontakt kommen und daran haften, und eine Ausfällung des festen und halbfesten Materials würde dann aus der Extraktion des flüssigen Lösungsmittels aus den Tropfen in das gasförmige Fluid erfolgen. Wenn dies auftritt, würden die ausgefällten Partikel aus einem Tropfen von Lösung, der am Trägerpartikel haftet, gebildet werden und können in der Bildung einer dünnen Beschichtung des ausgefällten Materials auf dem Trägerpartikel resultieren. Die Auswahl eines gut benetzenden Lösungsmittels würde daher dazu dienen, die Anhaftung und Oberflächenverteilung des gelösten Stoffs auf den Trägerpartikeln zu verbessern. Im Falle, wo die flüssige Lösung zuerst zum Träger zugegeben wird, bevor mit dem gasförmigen Fluid unter Druck gesetzt wird, kann das gasförmige Fluid dazu dienen, sich in der flüssigen Lösung zu lösen und zu expandieren, in einem Maß, wo das feste oder halbfeste Material nicht länger in der Mischung von gasförmigem Fluid-flüssigem Lösungsmittel löslich ist, wodurch die Ausfällung bewirkt wird.
  • Abhängig von den Betriebsbedingungen von Druck, Temperatur, Fluidfließraten und Bewegungsintensität können von den Tropfen ausgefällte Partikel entweder an Trägerpartikel lose anhaftende Partikel, eine Beschichtung auf den Trägerpartikeln oder eine Granulation oder Mischungen hiervon bilden. Zur Beschichtung von Trägerpartikeln kann der Bedarf nach Benetzung der Oberfläche der Trägerpartikel, um eine starke Beschichtung zu erhalten, daher mit dieser Erfindung befriedigt werden. Eine Änderung der Anordnung der Öffnung oder Mündung, die das Spray erzeugt, kann verwendet werden, um die Charakteristika des resultierenden Pulvers zu ändern. Je näher die Mündung bzw. Öffnung am Pulverbett liegt, je benetzter werden die Trägerpartikel, und je größer ist das Potential des Beschichtens oder Granulierens der Pulvermischung. Dieses Verfahren der Erfindung ist idealerweise geeignet für schnelle Granulation von pharmazeutischen Formulierungen. In situ-Partikelbildung und -Granulation oder -Beschichtung kann mehrere stromabwärts gerichtete Handhabungs- und Verfahrensschritte eliminieren und daher Gesundheitsrisiken und Herstellungskosten verringern.
  • III. Retention und Dispersion von ausgefällten Partikeln im Träger
  • In den Schritten (c) und (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die eingeführte Lösung und die resultierenden ausgefällten Partikel, die gemäß Ausführungsform 1 (Schritte (a)(1) und (b)(1)) oder Ausführungsform 2 (Schritte (a)(2) und (b)(2)), die zuvor diskutiert wurden, hergestellt werden, auf oder in das Trägermaterialbett derart gerichtet, dass eine Retention der ausgefällten Partikel im Trägermaterial vorliegt. Dies wird durch Einführen der gasförmigen Fluidlösung oder flüssigen Lösungsmittellösung von (a)(1) oder (a)(2) in den geeigneten Bereich, wie in den Schritten (b)(1) oder (b)(2) spezifiziert, und auf oder in das gemischte Bett von Trägermaterial derart, dass mindestens ein Teil der Partikel, die aus dem gasförmigen Fluid oder der flüssigen Lösungsmittellösung ausfallen, durch das Trägermaterial zurückgehalten wird. Abhängig von den Verarbeitungsparametern kann dies in der Herstellung einer Mischung des festen oder halbfesten ausgefällten Materials mit Trägermaterial, einer Granulierung des festen oder halbfesten ausgefällten Materials mit Trägermaterial oder Trägermaterial, teilweise oder vollständig beschichtet mit Trägermaterial, oder Mischungen hiervon resultieren.
  • Sowohl in Ausführungsform 1 als auch Ausführungsform 2 kann das Ausfällungsgefäß teilweise oder vollständig mit Trägermaterial beladen werden. Die Verfahrensbedingungen im Ausfällungsgefäß an sich (z.B. Temperatur, Druck, Fluidfließraten) können in einen weiten Bereich fallen und können ohne weiteres durch den Fachmann im Stand der Technik eingestellt werden, um die gewünschte optimale Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten. Wenn Ausführungsform 1 eingesetzt wird, sind die bevorzugten Verarbeitungsbedingungen wie folgt: Druck und Temperatur des Ausfällungsgefäßes oder -bereichs sind bevorzugt Umgebungs- oder nahe Umgebungsbedingungen. Das Bett der Trägerpartikel wird bevorzugt unter Verwendung von einer oder mehrerer Rotationsmischungsvorrichtungen bewegt. Geschwindigkeiten im Bereich von 0 bis 5.000 UpM, z.B. 50 bis 3.000 UpM, sind bevorzugt. Wenn Ausführungsform 2 eingesetzt wird, sind die bevorzugten Verarbeitungsbedingungen: die Temperatur im Ausfällungsgefäß oder -bereich liegt bevorzugt höher als die kritische Temperatur des gasförmigen Fluids, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 1,6 × Tc, und der Druck liegt bevorzugt höher als der kritische Druck des gasförmigen Fluids, noch bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 15 × Pc. Das Verhältnis von flüssiger Lösungsfließrate zu gasförmiger Fluidfließrate sollte bevorzugt im Bereich von etwa 0,001 bis 0,1 liegen, noch bevorzugter im Bereich von etwa 0,01 bis 0,05. Druck, Temperatur, gasförmige Fluidfließrate und flüssige Lösungsfließrate sollten bevorzugt derart sein, dass die Fluidmischung im Gefäß homogen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Trägermaterial in einem gemischten Zustand (z.B. durch kontinuierliches Bewegen, Rühren oder Mischen durch irgendein anderes Mittel) während des Ausfällens des festen oder halbfesten Materials gehalten, um dieses über das Bett des Trägermaterials zu dispergieren. Speziell in dieser Ausführungsform wird das Trägerbett in einem gemischten Zustand mindestens während der Schritte (c) und (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens gehalten. Bewegen eines Trägermaterialpulvers kann ohne weiteres durchgeführt werden, unabhängig von der Partikelgrößenverteilung und deren Änderung während des Verfahrens. In dieser bevorzugten Ausführungsform, aufgrund der Nähe des Sprays zum Trägermaterialbett, dem Bewegen, das kontinuierlich Trägerpulverpartikel durch das Spray rezirkuliert, und der Nähe der Trägerpartikel zu einander, werden umkristallisierte gelöste Partikel schnell in das Bett der Trägerpartikel einbezogen, bevorzugt bevor eine wesentliche Agglomeration unter den gelösten Partikeln stattfindet. Wechselwirkung zwischen gelöstem Stoff und gelöstem Stoff, die zur Agglomeration führt, wird hierdurch minimiert. In Ausführungsform 2 kann beispielsweise heftiges Bewegen das Erfordernis nach fein-atomisierten Sprays von organischen Lösungen herabsetzen, um feine Mikropartikel und Nanopartikel von ausgefälltem Material herzustellen. Mechanisches Bewegen kann unter Verwendung irgendeiner Anzahl von Mischvorrich tungs-Designs, einschließlich spitzen, abgerundeten oder flachen Blattturbinen, Ankern, Flügelrädern, Propellern, Dispersern, Homogenisatoren und schraubenförmigen Bändern, durchgeführt werden. Das Bett der Trägerpartikel wird bevorzugt unter Verwendung von einer oder mehreren Rotationsmischvorrichtungen bewegt. Geschwindigkeiten im Bereich von 50 bis 3.000 UpM sind bevorzugt.
  • Wie zuvor diskutiert, beeinflusst der Abstand zwischen dem gemischten Bett des Trägermaterials und der Öffnung oder Mündung, durch die die gasförmige Fluidlösung oder flüssige Fluidlösung in die Ausfällungskammer eingeführt wird, die Charakteristika und Qualität der erhaltenen Mischung. Ein Fachmann im Stand der Technik kann ohne weiteres diesen Abstand, genauso wie Druck, Temperatur und Flüssigkeits- und Fluidfließraten, einstellen, um das gewünschte Produkt zu erhalten, wenn es eine Mischung, Granulation oder beschichtetes Trägermaterial oder Mischungen hiervon sein soll, während bevorzugt eine wesentliche Agglomeration der ausgefällten Partikel verhindert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die ausgefällten Partikel beispielsweise auf oder in das gemischte Bett des Trägermaterials geführt durch Einführen der gasförmigen Fluidlösung oder der flüssigen Lösung durch eine Öffnung, die oberhalb oder nahe der Oberfläche des Betts des gemischten Trägermaterial angeordnet ist, oder durch eine Öffnung, die im Bett des gemischten Trägermaterials angeordnet ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die ausgefällten Partikel auf oder in das gemischte Bett des Trägermaterials durch eine Öffnung gerichtet, die in einem Abstand von mindestens etwa 0 bis 12 Zoll, bevorzugt mindestens etwa 2 Zoll, von der Oberfläche des Betts des gemischten Trägermaterials angeordnet ist, oder durch eine Öffnung, die im Bett des gemischten Trägermaterials angeordnet ist. Die Oberfläche des Betts kann sich im Lauf der Zeit vergrößern, wenn mehr festes oder halbfestes ausgefälltes Material, beispielsweise Arzneistoff, Beschichtung und/oder Bindemittelmaterial, dem Trägerbett hinzugefügt wird.
  • Wie zuvor diskutiert, kann durch Einstellen der Verarbeitungsparameter das Endprodukt dieses erfindungsgemäßen Verfahrens entweder eine Mischung von festen oder halbfesten Materialpartikeln mit Trägermaterial, eine Granulation von festen oder halbfesten Materialpartikeln mit Trägermaterial oder mit festen oder halbfesten Materialpartikeln teilweise oder vollständig beschichtetes Trägermaterial sein. Die Mischungen, Granulationen, teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterialien oder Mischungen hiervon, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, können in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen und Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, durch herkömmliche Techniken verarbeitet werden. Im Falle einer Mischung kann das Produkt eine gleichmäßige oder nicht gleichmäßige Mischung von Trägermaterial, einzel nen Partikeln von festem oder halbfestem Material und Trägermaterial mit daran lose anhaftendem festem oder halbfestem Material sein.
  • Im Falle einer Beschichtungstechnik kann das erfindungsgemäße Verfahren ein- oder mehrfach mit dem zunächst beschichteten Trägermaterial unter Verwendung desselben oder verschiedenen Beschichtungsmaterials wiederholt werden. Speziell kann ein in Schritt (d) hergestelltes beschichtetes Trägermaterial weiterhin beschichtet werden, indem ein Beschichtungsverfahren der vorliegenden Erfindung einmal oder mehrmals mit dem beschichteten Trägermaterial durchgeführt wird, worin das feste oder halbfeste Material, das im anfänglichen und dem darauf folgenden Beschichtungsverfahren eingesetzt wird, das während jenes Beschichtungsverfahrens dasselbe oder ein anderes sein kann.
  • Wie beispielsweise oben diskutiert, kann das Trägermaterial zunächst mit einer Arzneistoffsubstanz beschichtet sein, gefolgt von Beschichten mit einem Einkapselungsmaterial, und das gesamte Verfahren kann wiederholt werden, um die Arzneistoffbeladung zu erhöhen. Die Arzneistoffsubstanz kann ebenfalls mit einem feuchtigkeits-, licht- oder gasschützenden Material oder einem Diffusionssperrmaterial oder löslichkeits- oder dispersionssteigernden Material oder Kombinationen hiervon in verschiedenen Beschichtungsschichten beschichtet sein. Eine große Anzahl von Variationen und Anwendungen dieser Beschichtungstechnik sind möglich.
  • Im Falle von Granulation kann ein Bindemittel, wie PVP, entweder in Mischung mit einer Arzneistoffsubstanz in der flüssigen oder unter Druck stehenden gasförmigen Fluidlösung oder in Mischung mit dem Trägerpulverbett, vorhanden sein.
  • In jeder von Ausführungsform 1 oder Ausführungsform 2 der Erfindung kann das gasförmige Fluid aus dem Gefäß nach Kontakt mit dem Pulverbett herausfließen. Es ist bevorzugt, dass das gasförmige Fluid durch einen großen Teil des Pulverbetts fließt, bevor es aus dem Gefäß durch einen Filter, der klein genug ist, um mindestens die Trägerpartikel zurückzuhalten, austritt. Es ist daher bevorzugt, dass die von gelösten Stoffen befreite Fluidmischung aus dem Ausfällungsgefäß durch einen Filter heraus fließt, der am Boden des Trägerbetts angeordnet ist. Dies sollte eine hohe Partikelretentionseffizienz sicherstellen sowie gleichmäßigere Geschwindigkeit des Massentransfers von Lösungsmittel in das gasförmige Fluid im Falle von Ausführungsform 2. In diesem bevorzugten Modus, abhängig von der Anordnung des Sprays, kann optional während des Verfahrens, insbesondere in Ausführungsform 1 der Erfindung, bewegt bzw. gerührt werden. Bewegen bzw. Rühren kann erforderlich sein, wenn eine gleichmäßige Verteilung des umkristallisierten Materials im Trägermaterial erwünscht ist. Diese bevorzugte Ausführungsform wird durch die relativ niedrige Viskosität und hohe Diffusion von gasförmigen Fluiden und Gasen und die hohe Partikelretentionseffizienz des Trägersmaterials möglich.
  • In Ausführungsform 2 ist es bevorzugt, dass nach Ausfällung des gelösten Stoffs aus der flüssigen Lösung die flüssige Lösungsmittel-/gasförmige Fluid-Mischung aus dem Ausfällungsgefäß ausfließt und dann bei einem reduzierten Druckniveau expandiert wird, um gasförmiges Fluid aus dem flüssigen Lösungsmittel abzutrennen. Das flüssige Lösungsmittel wird in einer Kühlfalle gewonnen, und das gasförmige Fluid wird abgelassen oder in das Verfahren recycelt.
  • 1 zeigt Flussdiagramme, die zwei spezifische Ausführungsformen von Ausführungsform 1 und 2 des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens zeigen.
  • Eine Vielzahl von festen oder halbfesten Materialien, gasförmigen Fluiden, flüssigen Lösungsmitteln und Trägermaterialien können im vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, um eine Vielzahl von Produkt-Typen herzustellen.
  • Beispielsweise wird festes oder halbfestes Material, das ausgefällt wird, aus physiologisch aktiven Materialien, wie chemischen Pharmazeutika und landwirtschaftlichen Materialien, wie Herbiziden und Düngern, ausgewählt. Das feste oder halbfeste Material kann ebenfalls eine Industriechemikalie, Nahrungsmittel, Feinchemikalie, Kosmetikchemikalie, photographische Chemikalie, Farbstoff, Farbe, Polymer, ein Einkapselungsmaterial, ein feuchtigkeitsschützendes Material, ein Lichtschutzmaterial, ein Gasschutzmaterial, ein Diffusionssperrmaterial oder ein lösungs- oder dispersionssteigerndes Material sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das feste oder halbfeste Material ein physiologisch aktives Material. Selbstverständlich sind auch Mischungen von verschiedenen festen oder halbfesten Materialien umfasst und können erfindungsgemäß verarbeitet werden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann das physiologisch aktive Material ausgewählt sein aus Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxytropiumbromid, Tipranavir, Albuterol, Albuterolsulfat, Clenbuterol, Fenoterol, Beclomethasondipropionat, Insulin, Aminosäuren, Analgetika, Antikrebsmitteln, antimikrobiellen Mitteln, antiviralen Mitteln, Antipilzmitteln, Antibiotika, Nucleotiden, Aminosäuren, Peptiden, Proteinen, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Antikoagulantien, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, abschwellende Mitteln, diuretische Vasodilatoren, Antipsychotika, Neurotransmittern, Sedativa, Hormonen, Anästhetika, Entzündungshemmern, Antioxidantien, Antihistaminika, Vitaminen, Mineralien und anderen physiologisch aktiven Materialien, die im Stand der Technik bekannt sind; die Einkapselungsmaterialien können ausgewählt sein aus den obigen physiologisch aktiven Materialien, Gelen, Wachsen, Polymeren und Fettsäuren; die feuchtigkeitsschützenden Materialien, Gasschutzmaterialien und Diffusionssperrmaterial können jeweils ausgewählt werden aus Lecithin und Polymeren, wie Polyethylenglykol, PVP und Polyvinylalkohol, und das Lichtschutzmaterial kann ausgewählt werden aus Polymeren und Titandioxid. Auflösung- und Dispersions-verstärkende Mittel können ausge wählt werden aus oberflächenaktiven Mitteln (z.B. Tween) oder Benetzungsmitteln (z.B. SLS, SDS), solubilisierenden Mitteln, dispergierenden Mitteln, Trägeroberflächen-Modifizierungsmaterialien, wie Polymeren, die eine Anhaftung unterstützen (PVP, PVA, Cellulose), oder Siliciumdixoid etc.
  • Die ausgefällten Partikel von festem oder halbfestem Material, die im erfindungsgemäßen Material hergestellt werden, können Mikropartikel oder Nanopartikel von festem oder halbfestem Material oder Mischungen hiervon umfassen. Das Verfahren ist insbesondere geeignet, um effizient Retention derartiger kleiner Partikel im Trägermaterial zu bewirken.
  • Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte gasförmige Fluid umfasst beispielsweise irgendein gasförmiges Fluid, das üblicherweise in herkömmlichen superkritischen Fluidverfahren, wie SFE, RESS und SAS, eingesetzt wird. Beispiele von geeignetem gasförmigen Fluiden umfassen Kohlendioxid, Stickoxid, Trifluormethan, Ethan, Ethylen, Propan, Schwefelhexafluorid, Propylen, Butan, Isobutan, Pentan und Mischungen hiervon.
  • Das flüssige Lösungsmittel, das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden kann, umfasst beispielsweise Wasser oder irgendein organisches flüssiges Lösungsmittel, das in herkömmlichen SAS-Verfahren eingesetzt werden kann. Beispiele von organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, umfassen aliphatische Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Propanol und Isopropanol, Aceton, Dichlormethan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Polymere, die Oberflächenbenetzung verstärkende(s) Mittel, wie oberflächenaktive Mittel und Mischungen hiervon. Wasser kann ebenfalls in Mischung mit irgendeinem der obigen organischen Lösungsmittel vorliegen.
  • Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Trägermaterial kann ausgewählt werden aus irgendeinem pharmazeutisch akzeptablen bzw. verträglichen Träger, Hilfsstoff- oder Arzneistoffträger oder einem physiologisch aktiven Material oder Mischungen hiervon. Bevorzugte Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen bzw. verträglichen Trägern, Hilfsstoff- oder Arzneistoffträgern, die eingesetzt werden können, umfassen Lactose, einschließlich hydrierte Formen hiervon, Dextrose, Saccharose, Stärke, Polyethylenglykol, PVP, Polyvinylalkohol, Lecithin, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Calciumtriphosphat, Magnesiumcarbonat und Natriumchlorid. Bevorzugte Beispiele von physiologisch aktiven Materialien, die als Trägermaterialien eingesetzt werden können, umfassen Ipratropiumbromid (I.B.), Tiotropiumbromid, Oxytropiumbromid, Albuterol, Albuterolsulfat, Clenbuterol, Fenoterol, Beclomethasondipropionat, Insulin, Aminosäuren, Analgetika, Antikrebsmittel, antimikrobielle Mittel, antivirale Mittel, Antipilzmittel, Antibiotika, Nucleotide, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Antikoagulantien, Stimulantien des zentralen Nervensystems, abschwellende Mittel, diuretische Vasodilatoren, Antipsychotika, Neurotransmitter, Sedativa, Hormone, Anästhetika, entzündungshemmende Antioxidantien, Antihistaminika, Vitamine, Mineralien. Das Trägermaterial kann ebenfalls eine Vielzahl von Formen einnehmen, abhängig von dem gewünschten Produkt, wie beispielsweise einem Pulver, granulierten Pulver, Tabletten, Kapseln oder kapselförmigen Tabletten (caplets). Wenn das Trägermaterial ein Pulver darstellt, kann es die Form von Mikropartikeln oder Nanopartikeln des Trägermaterials oder Mischungen hiervon einnehmen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Trägermaterial ein Pulver, umfassend Mikropartikel und/oder Nanopartikel von einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Hilfsstoff- oder Arzneistoffträger, oder Mikropartikel und/oder Nanopartikel von physiologisch aktivem Material oder Mischungen hiervon.
  • Eine weitere spezifische Ausführungsform von Ausführungsform 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens richtet sich auf ein Verfahren zur Partikelausfällung, Retention und Dispersion im Trägermaterial, umfassend:
    • (a) Lösen eines festen oder halbfesten physiologisch aktiven Materials in einem unter Druck stehenden gasförmigen Fluid, wodurch eine Lösung gebildet wird, umfassend unter Druck stehendes gasförmiges Fluidlösungsmittel und gelöstes physiologisch aktives Material;
    • (b) Ausfällen von Mikropartikeln und/oder Nanopartikeln des physiologisch aktiven Materials aus der in Schritt (a) hergestellten gasförmigen Fluidlösung durch Einbringen der Lösung durch eine Öffnung in einen Bereich niederen Drucks oder in einen ein Inertgas enthaltenden Bereich;
    • (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel auf oder in ein gemischtes Bett gepulverten Trägermaterials, wobei das gepulverte Trägermaterial Mikropartikel und/oder Nanopartikel eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, Hilfsstoffs oder Arzneistoffträgers umfasst, und
    • (d) Zurückhalten zumindestens eines Teils der in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel im gepulverten Trägermaterial, um eine Mischung der physiologisch aktiven Materialpartikel und des Trägermaterials, eine Granulation der physiologisch aktiven Materialpartikel mit dem Träger, des mit dem physiologisch aktiven Material teilweise oder vollständig beschichtetes Trägermaterial oder Mischungen hiervon herzustellen.
  • Zusätzliche Ausführungsformen sind auf das Ausführungsformverfahren 1, wie oben dargestellt, gerichtet, worin: das unter Druck stehende gasförmige Fluid Kohlendioxid darstellt; der Bereich, in dem die gasförmige Fluidlösung eingeführt wird, einen Bereich nie deren Drucks darstellt; die Öffnung oberhalb der oberen Oberfläche des gemischten Betts vom Trägermaterial angeordnet ist, wenn das gemischte Bett sich in Ruhe befindet, oder im gemischten Bett, wenn sich das gemischte Bett in Ruhe befindet; das Trägermaterial Lactose darstellt; das gemischte Bett vom Trägermaterial in einen gemischten Zustand während der Schritte (c) und (d) gehalten wird, z.B. durch Mischen bei einer Geschwindigkeit von etwa 300 bis 1.000 UpM, und/oder der Produktschritt (d) mindestens einen Teil gepulvertes Trägermaterial darstellt, der teilweise oder vollständig mit physiologisch aktivem Material beschichtet ist.
  • Eine weitere spezifische Ausführungsform der Ausführungsform 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auf ein Verfahren zur Partikelabscheidung, Retention und Dispersion im Trägermaterial gerichtet, umfassend:
    • (a) Lösen eines festen oder halbfesten physiologisch aktiven Materials in einem flüssigen Lösungsmittel, wodurch eine Lösung gebildet wird, die ein flüssiges Lösungsmittel und ein gelöstes physiologisch aktives Material aufweist;
    • (b) Ausfällen von Mikropartikeln und/oder Nanopartikeln des physiologisch aktiven Materials aus der im Schritt (a) hergestellten flüssigen Lösung durch Einbringen der Lösung durch eine Öffnung in entweder: (1) einen Bereich, enthaltend unter Druck stehendes gasförmiges Fluid, in dem das flüssige Lösungsmittel im wesentlichen löslich, aber das physiologisch aktive Material im wesentlichen unlöslich ist, oder (2) einen Bereich, in dem das unter Druck stehende gasförmige Fluid anschließend eingebracht wird, um die Solubilisierung des flüssigen Lösungsmittels im unter Druck stehenden gasförmigen Fluid und das Ausfällen der Mikropartikel und/oder Nanopartikel zu bewirken;
    • (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel auf oder in ein gemischtes Bett gepulverten Trägermaterials, wobei das gepulverte Trägermaterial Mikropartikel und/oder Nanopartikel eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, Hilfsstoffs oder Arzneistoffträgers aufweist, und
    • (d) Zurückhalten mindestens eines Teils der in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel im gepulverten Trägermaterial, um eine Mischung der physiologisch aktiven Materialpartikel und des Trägermaterials, eine Granulierung der physiologisch aktiven Materialpartikel mit dem Träger, des mit dem physiologisch aktiven Material teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterials, oder Mischungen hiervon herzustellen.
  • Zusätzliche Ausführungsformen sind auf das Ausführungsformverfahren 2 gerichtet, wie oben dargestellt, worin: das flüssige Lösungsmittel ein flüssiges organisches Lösungs mittel darstellt, beispielsweise ein aliphatisches Alkohollösungsmittel; das gasförmige Fluid Kohlendioxid darstellt; die flüssige Lösung durch eine Öffnung in einen Bereich, enthaltend ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid, gesprüht wird, worin die Öffnung oberhalb der oberen Oberfläche des gemischten Betts vom Trägermaterial angeordnet ist, wenn sich das gemischte Bett in Ruhe befindet, oder im gemischten Bett angeordnet ist, wenn sich das gemischte Bett in Ruhe befindet; das gemischte Bett vom Trägermaterial in einem gemischten Zustand während der Schritte (c) und (d) gehalten wird, und/oder das Produkt von Schritt (d) mindestens einen Teil gepulvertes Trägermaterial, der teilweise oder vollständig mit physiologisch aktivem Material beschichtet ist, darstellt.
  • Eine weitere Ausführungsform ist gerichtet auf die Verfahren der Ausführungsform 2, wie oben dargestellt, worin während der Schritte (b) und (c) Tropfen der flüssigen Lösung mit dem gepulverten Trägermaterial in Kontakt kommen und eine Ausfällung des physiologisch aktiven Materials aus der Extraktion des flüssigen Lösungsmittels aus den Tropfen in dem unter Druck stehenden gasförmigen Fluid resultiert.
  • Weitere zusätzliche Ausführungsformen sind gerichtet auf die Verfahren der Ausführungsform 2, wie oben dargestellt, worin ein festes oder halbfestes physiologisch aktives Material und ein festes oder halbfestes Bindematerial beide in der flüssigen Lösung in Schritt (a) gelöst werden; das flüssige Lösungsmittel Methanol oder Ethanol darstellt; das Trägermaterial Lactose darstellt und/oder das gemischte Bett von Trägermaterial durch Mischen bei einer Geschwindigkeit von etwa 20 bis 1.000 UpM, bevorzugt etwa 300 bis 1.000 UpM, in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  • Die nachfolgenden Beispiele stellen Techniken dar, die verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung zeigen. Es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele als Veranschaulichung dargestellt sind, und nichts in diesen sollte als eine Begrenzung des Gesamtumfangs der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
  • Das Ziel dieser Beispiele ist, zu zeigen, dass die vorliegende Erfindung eingesetzt werden kann, um gelöste Stoffe aus organischen Lösungen oder gasförmige Fluide oder Mischungen hiervon abzuscheiden, um Mischungen von gelöstem Material auf einem Träger zu bilden, worin der gelöste Stoff am meisten auf dem Träger entweder als einzelne Partikel, eine Beschichtung um die Trägerpartikel oder eine Mischung von Beschichtung und einzelnen Partikeln verteilt vorliegt.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Umkristallisation einer Arzneistoffsubstanz aus superkritischem CO2 und Beschichtung von polymeren Mikrokugeln
  • Fünf (5) Gramm einer Arzneistoffsubstanz wurden mit einem inerten Material (Diatomeenerde) gemischt und in einen 1 Liter-Behälter beladen. Superkritisches CO2 wurde dann bei 80°C und 310 bar verwendet, um die Arzneistoffsubstanz zu extrahieren und zu solubilisieren. Der Arzneistoff-beladene Abfluss-CO2-Strom wurde dann durch eine 75 μm-Mündungsdüse, angeordnet in einem 300 ml-Mischbehälter, enthaltend 25 g eines weißen Pulvers, das aus Polystyroldivinylbenzol-Kugeln mit einer Partikelgröße im Bereich von 40 bis 80 μm bestand, auf einen niedrigeren Druck expandiert. Das Pulver wurde unter Verwendung zweier vierblättriger schräger radialer Flügelräder, befestigt am Antriebsschaft, mit 1.000 UpM gemischt. Das Boden-Flügelrad war nahe dem Boden des Behälters angeordnet. Der Düsenrand wurde nahe dem oberen Teil des Pulverbetts eingestellt, so dass sich die Arzneistoffsubstanz als Mikropartikel und Nanopartikel abschieden und schnell mit dem Pulver mischten. Mischbehältertemperatur und -druck waren 40 bis 50°C und bis zu 1.000 psig. Abströmendes CO2 passierte durch eine 60 μm-Filterfritte und wurde dann abgelassen.
  • Das behandelte Pulver hatte eine gelbliche gleichmäßig verteilte Farbe, was andeutete, dass der Arzneistoff gleichmäßig unter das Pulver verteilt war. 2 zeigt ein Lichtmikroskopbild einer Kugel, die superkritischem CO2 bei 50°C und 1.000 psig unterzogen wurde. Eine Polaroid-Software-Version 1.1 wurde verwendet, um die Bilder auf dem Mikroskop (Olympus BH2, Polarisiertes Lichtmikroskop und Polaroid DMC 1e) anzuschauen. Die Kugel schien sphärisch zu sein und ist nicht durch Hochdruck-CO2 beschädigt. 3 zeigt ein Lichtmikroskopbild einer Kugel, die erfindungsgemäß behandelt wurde. Die Oberfläche scheint mit Fremdmaterial bedeckt zu sein, und eine Schichtung scheint auf der Oberfläche abgeschieden zu sein. Arzneistoffmaterial scheint auf den Kugeln anzuhaften.
  • Beispiel 2: Umkristallisation einer Arzneistoffsubstanz aus superkritischem CO2 und Beschichtung von Lactosemonohydrat
  • In diesem Beispiel wurden die im obigen Beispiel verwendeten Kugeln ersetzt durch Lactosemonohydrat, einem in Tablettenformulierungen oft verwendeten Arzneistoffträgermaterial. Das verarbeitete Pulver enthielt etwa 10% Arzneistoff hatte eine gelbliche Farbe und schien Fließeigenschaften ähnlich zu jenen von unbehandelter Lactose zu haben. Lichtmikroskop (oder Hellfeld-Mikroskopie) und Rasterelektronenmikroskopie lieferten keinen Nachweis über das Vorliegen der Arzneistoffsubstanz im verarbeiten Pulver. Da der Arzneistoff stark fluoreszierend ist und Lactose nicht fluoresziert, wurde Fluoreszenz- Mikroskopie verwendet, um zu zeigen, dass die Arzneistoffpartikel vollständig an die Lactosepartikeln assoziiert sind.
  • Proben wurden aus den verarbeiteten trockenen Pulvern durch Berieseln einer kleinen Menge Pulver auf einen Glasmikroskop-Objektträger hergestellt, indem 3 Tropfen nicht-fluoreszierendes Immersionsöl zugegeben und mit einer Nr. 1.5 Glasabdeckung abgedeckt wurde. Die Präparationen wurden für weniger als 1 Tag bei Raumtemperatur aufbewahrt und wurden vor Licht geschützt, außer wenn sie im Mikroskop untersucht wurden.
  • Das Mikroskop war ein Nikon-Microphot mit einem Bandpassfilter, abgestimmt für Fluoreszenz in Isothiocyanat-Emission. Die Proben wurden in Hellfeld- (Wolfram) und UV-Beleuchtung (Hochdruck-Quecksilber-Dampflampe) mit 20-fach-, 40-fach- und 60-fach-Objektiven untersucht. Vergrößerungskalibrierung wurde mit einem Don-Santo-Stufenmikrometer (1 mm, aufgeteilt in 10 Mikrometer-Intervalle) durchgeführt. Die Bilder wurden mit einer SV-Mikro-Digitalkamera aufgenommen.
  • 4 zeigt eine Hellfeldbeleuchtung einer Gruppe von Lactosepartikeln, behandelt mit der Arzneistoffsubstanz. Ein typisches Erscheinungsbild einer Gruppe von Partikeln, abgebildet in der Hellfeldbeleuchtung, wird beobachtet. 5 zeigt dasselbe Feld, beleuchtet mit UV-Licht. Jeder Partikel ist fluoreszierend, was angibt, dass jeder Lactosepartikel mit der Arzneistoffsubstanz verbunden ist. Diese Technik kann daher verwendet werden, um ganz genaue und gleichmäßige gemischte Pulver herzustellen.
  • Da die Tiefenschärfe so schmal ist, war es möglich, unter Verwendung eines Objektivs mit großer Blende Bilder zu bekommen, die "optische Schnitte" durch die Partikel waren. Diese Bilder zeigen, dass der fluoreszierende Arzneistoff selektiv auf den Oberflächen der Lactosepartikel fast als eine "Schale" oder eine Beschichtung angeordnet ist. Sehr wenig Arzneistoff, wenn überhaupt, wurde in den Lactosepartikeln gefunden.
  • Eine Auflösung obiger Arzneistoff/Lactose-Mischung wurde dann durchgeführt unter Verwendung des Standard-Becherrührer-Verfahrens und verglichen mit der Auflösung einer herkömmlichen physikalischen Pulvermischung von Arzneistoff-Lactose unter Verwendung desselben Lösungsverfahrens. Die zwei Arzneistoff/Lactose-Mischungen, die analysiert wurden, hatten dasselbe Arzneistoff/Lactose-Verhältnis. Die Auflösungsprofile, siehe 6, zeigen, dass superkritisches fluidverarbeitetes Material schnellere Auflösung zeigt, mit manchmal doppelt so hoher Menge an Arzneistoff-Freisetzung pro Zeitspanne.
  • Beispiel 3: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer versprühten organischen Lösung und Vermischen dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikel mit der Düse oberhalb des Betts
  • In diesem Beispiel wurde eine Masse von 25 g Lactose (ungefähre Größe: 99% kleiner als 63 μm) in ein 300 ml-Gefäß, eingetaucht in ein isothermales (50°C) Wasserbad, gegeben. Das Gefäß wurde geschlossen, das Mischen wurde bei 1.000 UpM gestartet, und CO2-Fluss durch das Gefäß wurde dann aufgenommen. Nach Erreichen des gewünschten Drucks von 1.500 psig wurden etwa 95 ml einer Lösung von 25 mg/ml einer Arzneistoffsubstanz in Methanol durch eine 75 μm-Düse für etwa 1 Stunde bei 1,5 ml/min versprüht. Die Düsenspitze wurde etwa 4 Zoll oberhalb des Pulverbetts in Ruhe eingestellt. Die Lösung mischte sich schnell mit superkritischem CO2, wodurch der CO2-unlösliche Arzneistoff schnell kristallisierte und sich im Bett vermischte. Nach der Zugabe der Lösung ließ man für etwa 2 Stunden trocknen. Die Mischung aus abfließendem Lösungsmittel und superkritischem CO2 passierte durch einen 60 μm-Filter und wurde dann auf Atmosphärenniveau expandiert. Das Lösungsmittel wurde in einer Kühlfalle wiedergewonnen und gasförmiges CO2 wurde in die Atmosphäre abgelassen. Die Flussrate von abströmendem CO2 nahen Atmosphärendruck betrug etwa 45 Standardliter pro Minute über diese Zeitspanne.
  • Beispiel 4: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer versprühten organischen Lösung und Vermischung dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikel mit der Düse in oder nahe dem Bett
  • Dieses Beispiel war eine Wiederholung von Beispiel 3, außer dass die Düse auf etwa 1 Zoll oberhalb des Pulverbetts in Ruhe abgesenkt wurde. Wie erwartet, bedeckte das Bett während der Bewegung die Düse.
  • Keine Unterschiede konnten zwischen den zwei resultierenden Produkten von Beispiel 3 und 4 gesehen werden. Das resultierende Produkt enthielt theoretisch 10% Arzneistoffbeladung, visuell schien es Granulat zu sein, und hatte akzeptablen Fluss, was für das Trägerausgangsmaterial vor der Verarbeitung nicht charakteristisch war. Kein Verstopfen des Filters wurde bemerkt, was anzeigte, dass die Lactose sehr effizient den gelösten Stoff abfing. Die 7A bis 7C zeigen REM-Mikrophotographien von Arzneistoffträger-Lactose vor Verarbeitung (7A ist bei 40-facher Vergrößerung; 7B ist bei 200-facher Vergrößerung und 7C ist bei 5.000-facher Vergrößerung). Die 8A bis 8C zeigen REM-Mikrophotographien des ausgefällten gelösten Arzneistoffs durch Verarbeitung aus Lösung ohne Lactose und Bewegung (8A ist bei 40-facher Vergrößerung; 8B ist bei 200-facher Vergrößerung und 8C ist bei 5.000-facher Vergrößerung). Dies ist ähnlich zu nicht-verarbeitetem Ausgangsmaterial. Von der Arzneistoffsubstanz kann gesehen werden, dass sie in Form von nadelförmigen länglichen nadelähnlichen Partikeln auskristallisiert. Die 9A bis 9C zeigen REM-Mikrophotographien der Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten durch das Verfahren von Beispiel 4 (9A ist bei 40-facher Vergrößerung; 9B ist bei 500-facher Vergrößerung und 9C ist bei 5.000-facher Vergrößerung). Es scheint eine Mischung von verschieden großen Clustern oder Granulaten vorzuliegen. Der Arzneistoff erscheint als diskrete Partikel, als an Lactosepartikel anhaftende Partikel und/oder als auf der Lactose beschichtete Partikel.
  • Beispiel 5: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer nicht-versprühten organischen Lösung und Vermischen dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikeln
  • In diesem Beispiel wurde eine Masse von 25 g Lactose (ungefähre Größe: 99% kleiner als 63 μm) in einen 300 ml-Behälter, eingetaucht in ein isothermales (50°C) Wasserbad, gegeben. Eine Lösung von 100 ml, enthaltend 25 mg/ml einer Arzneistoffsubstanz in Methanol, wurde zum Träger im Behälter zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen und Mischen wurde bei 1.000 UpM gestartet. Ein CO2-Fluss durch den Behälter wurde dann eingerichtet. Bei Erreichen des gewünschten Drucks von 1.500 psig wurde das Verfahren für 2 Stunden fortgesetzt. Die Flussgeschwindigkeit von CO2 nahe Atmosphärendruck betrug etwa 45 Standardliter pro Minute. Die Mischung aus abfließendem Lösungsmittel und superkritischem CO2 passierte durch einen 60 μm-Filter und wurde dann auf Atmosphärenniveau expandiert. Das Lösungsmittel wurde in einer Kühlfalle wiedergewonnen und gasförmiges CO2 wurde in die Atmosphäre abgelassen. In diesem Fall diente das gasförmige Fluid dazu, die organische Lösung in einem Niveau zu lösen und zu expandieren, wo die Arzneistoffsubstanz nicht länger in der Mischung des gasförmigen Fluid-organischen Lösungsmittels löslich war.
  • Beispiel 6: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer nicht-versprühten organischen Lösung und Vermischen mit und/oder Beschichten von Lactose-Trägerpartikeln unter Verwendung von reduziertem Lösungsmittel, Erhöhen des Drucks und einem anfänglichen Einstellschritt
  • In diesem Beispiel, das ähnlich zu Beispiel 5 ist, wurde eine Masse von 25 g Lactose (ungefähre Größe: 99% kleiner als 63 μm) in einen 300 ml-Behälter, eingetaucht in ein isothermales (50°C) Wasserbad, gegeben. Eine Lösung von 50 ml, enthaltend 50 mg/ml einer Arzneistoffsubstanz in Methanol wurde zum Träger im Behälter zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen, Mischen wurde bei 1.000 UpM gestartet und CO2 langsam zum Behälter zugegeben, bis der gewünschte Druck von 2.000 psig erreicht wurde. Die Rührge schwindigkeit wurde dann auf 20 UpM verringert, und man ließ für 30 Minuten Kristallisieren, bevor man den Fluss des gasförmigen Fluids in den Behälter und der Mischung aus Lösungsmittel und gasförmigem Fluid aus dem Behälter wieder aufnahm, um Trocknen der gepulverten Mischung durchzuführen. Die Flussrate von CO2 nahe Atmosphärendruck betrug etwa 45 Standardliter pro Minute. Die Flügelrad-Geschwindigkeit wurde wieder auf etwa 1.000 UpM erhöht, und das Verfahren wurde für 1 Stunde und 15 Minuten fortgesetzt. Die Mischung aus abfließendem Lösungsmittel und superkritischem CO2 wurde durch einen 60 μm-Filter geführt und dann auf Atmosphärenniveau hinunter expandiert. Das Lösungsmittel wurde in einer Kühlfalle wiedergewonnen und gasförmiges CO2 in die Atmosphäre abgelassen. Das gasförmige Fluid diente dazu, sich im organischen Lösungsmittel zu lösen und dieses in einem Maße zu expandieren, wo die Arzneistoffsubstanz nicht länger in der Mischung von gasförmigem Fluid und organischem Lösungsmittel löslich war.
  • Das resultierende Produkt war sehr flockig und etwa halb so dicht wie das Ausgangsmaterial. Kein Unterschied konnte zwischen diesem Beispiel und dem vorhergehenden Beispiel 5 festgestellt werden. Obwohl das Material nicht sehr dicht war, war es nicht klebend und hatte Fließfähigkeit. Der Filter hatte nur eine geringe Beschichtung von Material. Die 10A bis 10C zeigen REM-Mikrophotographien der Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten durch das Verfahren von Beispiel 5 (10A ist bei 40-facher Vergrößerung; 10B ist bei 200-facher Vergrößerung und 10C ist bei 5.000-facher Vergrößerung). Diese Mikrophotographien zeigen, dass kleine längliche Partikel der Arzneistoffsubstanz gleichmäßig über die Mischung in verschieden großen Clustern verteilt sind. Die Lactosepartikel scheinen von ähnlicher Größe zu derjenigen der Arzneistoffpartikel zu sein. Der exakte Grund, warum große Lactosepartikel nicht länger beobachtet werden, ist nicht bekannt.
  • Beispiel 7: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer versprühten organischen Lösung, enthaltend ein Bindemittel, und Mischen dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikel mit guten Fließeigenschaften
  • In diesem Beispiel wurde eine Masse von 25 g Lactose (ungefähre Größe: 75% kleiner als 100 μm) mit ausgezeichnetem Fluss in einen 300 ml-Behälter, eingetaucht in ein isothermales (50°C) Wasserbad, gegeben. Das Gefäß wurde geschlossen, Mischen wurde bei 1.000 UpM gestartet und CO2-Fluss durch den Behälter wurde dann eingerichtet. Bei Erreichen des gewünschten Drucks von 2.000 psig wurden 200 ml einer Lösung von 50 mg/ml einer Arzneistoffsubstanz und 25 mg/ml Bindemittel (PVP) in Ethanol durch eine 75 μm-Düse für etwa 2 1/4 Stunden bei 1,5 ml/min versprüht. Die Düsenspitze wurde 1 Zoll oberhalb des Pulverbetts eingestellt. Nach Zugabe der Lösung wurde die Mischung zusätzlich für 1 1/4 Stunden getrocknet. Die Lösung mischte sich schnell mit superkritischem CO2, wodurch der CO2-unlösliche Arzneistoff schnell kristallisierte und sich im Bett vermischte. Die Mischung aus abfließendem Lösungsmittel und superkritischem CO2 passierte durch einen 60 μm-Filter und wurde dann auf Atmosphärenniveau hinunter expandiert. Das Lösungsmittel wurde in einer Kühlfalle wiedergewonnen und gasförmiges CO2 wurde in die Atmosphäre abgelassen. Die Fließrate von abströmendem CO2 nahe Atmosphärendruck betrug etwa 45 Standardliter pro Minute über diese Zeitspanne.
  • Beispiel 8: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer versprühten organischen Lösung, enthaltend ein Bindemittel, und Vermischen dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikel mit guten Fließeigenschaften bei einer mittleren Abscheidungsrate
  • Dieses Beispiel ist ähnlich zu Beispiel 7, außer dass die Sprührate 3 ml/min war. Die Zugabe von 200 ml der Lösung wurde in etwa 1 1/4 Stunden beendet. Die Mischung wurde für zusätzliche 1 1/4 Stunden getrocknet.
  • Beispiel 9: Ausfällung einer Arzneistoffsubstanz aus einer versprühten organischen Lösung, enthaltend ein Bindemittel, und Vermischen dieser mit und/oder Beschichten dieser auf Lactosepartikel mit guten Fließeigenschaften bei einer mittleren Abscheidungsrate
  • Dieses Beispiel ist ähnlich zu Beispiel 7, außer dass die Rührergeschwindigkeit während des Betriebs auf 300 UpM reduziert wurde, und die Sprührate 5 ml/min betrug. Die Zugabe von 200 ml der Lösung wurde in etwa 45 Minuten beendet. Die Mischung wurde für zusätzliche 1 1/4 Stunden getrocknet.
  • Die resultierenden Produkte dieser letzten drei Beispiele 7, 8 und 9 waren sehr freifließend und granular. Die getrocknete Mischung hatte theoretisch 25% Arzneistoff 12,5% Bindemittel und 62,5% Lactose. Die Granulatgröße erschien visuell größer, wenn die Sprührate anstieg. Dies geschieht normalerweise im Verfahren einer Granulation, wo Pulver und ein Bindemittel gemischt werden. 11 ist eine Mikrophotographie des Lactose-Ausgangsmaterials. Die gleichmäßige sphärische Form und Größe, die guten Fluss unterstützt, ist offensichtlich. Die 12 bis 19 sind REM-Mikrophotographien der Granulationsprodukte der Beispiele 7 bis 9. Die 12 bis 15 sind von Beispiel 7. 12 (40-fach) zeigt, dass die Lactose gleichmäßig beschichtet ist, und minimale Granulation oder Agglomeration der Lactose stattgefunden hat. Die 13 (500-fach) und 14 (2.000-fach) zeigen, dass die Abscheidung sowohl als längliche Partikel als auch als Trop fen von Bindemittel und Arzneistoffmaterialien stattgefunden hat, die nach Extraktion des Lösungsmittels verschmolzene Massen von Feststoff zurücklassen. Die Tropfen, manchmal als Cluster, enthalten ebenfalls Lactose und Arzneistofffragmente. 15 (5.000-fach) zeigt, dass die ausgefällten Mikropartikel und/oder Nanopartikel einen porösen Niederschlag mit verschiedenem Maß an vorhandenem Bindemittelmaterial darstellen. In 16 (5.000-fach) von Beispiel 8 (Mittel, 3 ml/min-Sprührate) sind mehr beschichtete und kleinere weniger längliche Partikel sichtbar. In den 17 bis 19 von Beispiel 9 (17 = 500-fach; 18 = 5.000-fach; 19 = 10.000-fach) hat eine hohe Sprührate Granulate von Lactose-Ausgangsmaterial, Arzneistoff und Bindemittel erzeugt. Diese Figuren zeigen sehr wenige einzelne Partikel von Arzneistoff, wobei der Arzneistoff verschmolzen oder mit dem Bindemittel zusammen ausgefällt wurde und einen festen oder halbfesten Materialniederschlag auf und zwischen dem Trägersubstrat, Lactose, bilden.
  • Diese Beispiele dienen ebenfalls dazu, zu zeigen, dass ein großer Anteil an Kontrolle über die physikalischen Charakteristika des Endprodukts ausgeübt werden können und indirekt über die Leistungsfähigkeit und Verwendung dieser Materialien. Die Materialien der Beispiele 7, 8 und 9 wurden verwendet, um pharmazeutische Tabletten des Arzneistoffprodukts herzustellen. Die Auflösungsleistung dieser Tabletten war der Auflösung von Tabletten, die unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt wurden, weit überlegen. Dies kann in den in den 20 und 21 gezeigten Auflösungsprofilen gesehen werden. 20 zeigt Vergleichsauflösungsprofile von Tabletten, hergestellt unter Verwendung einer Arzneistoff/Lactose-Mischung, erhalten durch superkritische CO2-Verarbeitung gemäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung (Beispiel 7), verglichen mit herkömmlich verarbeiteten Tabletten zum Zeitpunkt Null und bei 12 Wochen unter Standardlagerbedingungen von 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit. Die Tabletten, enthaltend das superkritische Fluid-verarbeitete Material, hatten anfänglich und nach 12 Wochen unter Lagerbedingungen schnellere Auflösung. Es gab keine Änderung im Profil für diese Tabletten nach Lagerung, was zeigte, dass die Stabilität durch das Verfahren verbessert wurde. 21 zeigt einen Vergleich der Auflösungsraten von Tabletten, hergestellt unter Verwendung von Arzneistoff/Lactose-Mischungen, erhalten durch Verarbeitung gemäß der Beispiele 7, 8 und 9. 21 zeigt eine Ähnlichkeit in den Profilen, die gute Verarbeitungskontrolle bei verschiedenen Sprühraten von Arzneistofflösungen angibt. Die leicht höhere Auflösungsrate für die 5 ml/min-Sprührate wird erwartet, da die REM-Mikrophotographien größeren Kontakt von Arzneistoff und Bindemittel, das als Auflösungsverstärker agieren kann, zeigen. Es wird angenommen, dass eine höhere Sprührate von 5 ml/min die Lösung zuerst auf den Trägerpartikeln abscheidet, und Ausfällung durch SFE von über die Trägerpartikel verteiltem Lösungsmittel stattfinden kann. Diese Ausfällung durch SFE kann in der Bil dung einer dünnen Beschichtung von ausgefälltem Material auf den Trägerpartikeln resultieren, wie in 19 belegt. Es wird angenommen, dass bei der niedrigeren Sprührate einige Lösungstropfen vor dem Kontaktieren des Trägers trocknen können und sich über den Trägerpartikeln verteilen, wodurch die teilchenförmige Natur der ausgefällten Partikel resultiert, wie durch die 15 und 16 belegt.

Claims (26)

  1. Verfahren zur Partikel-Ausfällung und -Retention in Trägermaterial, umfassend die Schritte: (a)(1) Lösen eines festen oder halbfesten Materials in einem unter Druck stehenden gasförmigen Fluid, wodurch eine Lösung gebildet wird, umfassend ein gasförmiges Fluidlösungsmittel und einen gelösten Stoff aus festem oder halbfestem Material, oder (a)(2) Lösen eines festen oder halbfesten Materials in einem flüssigen Lösungsmittel, wodurch eine flüssige Lösung gebildet wird, umfassend ein flüssiges Lösungsmittel und einen gelösten Stoff aus festem oder halbfestem Material; (b)(1) Ausfällen von Partikeln des festen oder halbfesten Materials aus der in Schritt (a)(1) hergestellten gasförmigen Fluidlösung durch Einbringen der Lösung in einen Bereich niederen Drucks oder in einen inertgashaltigen Bereich, oder (b)(2) Ausfällen von Partikeln des festen oder halbfesten Materials aus der in Schritt (a)(2) hergestellten flüssigen Lösung durch Einbringen der Lösung entweder in: (1) einen ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid enthaltenden Bereich, worin das flüssige Lösungsmittel im wesentlichen löslich ist, aber das feste oder halbfeste Material im wesentlichen unlöslich ist, oder (2) einen Bereich, in den das unter Druck stehende gasförmige Fluid anschließend eingebracht wird, um die Solubilisierung des flüssigen Lösungsmittels in das unter Druck stehende gasförmige Fluid und die Ausfällung der Partikel des festen oder halbfesten Materials zu bewirken; (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b)(1) oder (b)(2) hergestellten ausgefällten Partikel auf oder in ein gemischtes Bett aus Trägermaterial; und (d) Zurückhalten und Dispergieren zumindest eines Teils der ausgefällten Partikel im Trägermaterial, um eine Mischung der festen oder halbfesten Materialpartikel und des Trägermaterials herzustellen, einer Granulierung der festen oder halbfesten Materialpartikel mit Trägermaterial, des mit den festen oder halbfesten Materialpartikeln teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterials, oder Mischungen hiervon; und worin das Trägermaterial im gemischten Bett mindestens während der Schritte (c) und (d) in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die ausgefällten Partikel von festem oder halbfestem Material Mikropartikel oder Nanopartikel von festem oder halbfestem Material oder Mischungen hiervon aufweisen.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das feste oder halbfeste Material ein physiologisch aktives Material, ein Einkapselungs- bzw. Umhüllungsmaterial, ein Feuchtigkeits-schützendes Material, ein Lichtschutzmaterial, ein Gasschutzmaterial, ein Diffusionssperrmaterial oder ein Lösungs- oder Dispersions-steigerndes Material darstellt.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das feste oder halbfeste Material ein physiologisch aktives Material darstellt, ausgewählt aus Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxytropiumbromid und Tipranavir.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das gasförmige Fluid ausgewählt ist aus Kohlendioxid, Stickstoffoxid, Trifluormethan, Ethan, Ethylen, Propan, Schwefelhexafluorid, Propylen, Butan, Isobutan, Pentan und Mischungen hiervon.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Lösungsmittel ausgewählt ist aus Wasser, aliphatischen Alkoholen, Aceton, Dichlormethan, Ethylacetat oder Mischungen hiervon.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Trägermaterial in Form von Pulver, granuliertem Pulver, Tabletten, Kapseln oder kapselförmigen Tabletten (Caplets) vorliegt.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das Trägermaterial in Form eines Pulvers vorliegt, umfassend Mikropartikel oder Nanopartikel des Trägermaterials oder Mischungen hiervon.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Trägermaterial einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Hilfsstoff oder Arzneistoffträger oder ein physiologisch aktives Material oder Mischungen hiervon aufweist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das Trägermaterial ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, Hilfsstoff oder Arzneistoffträger ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das gemischte Bett aus Trägermaterial während den Schritten (c) und (d) durch Rühren mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 bis 1.000 U/min in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (d) eine Mischung aus festen oder halbfesten Materialpartikeln mit Trägermaterial erzeugt.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Mischung aus festen oder halbfesten Materialpartikeln mit Trägermaterial, das in Schritt (d) hergestellt wird, eine gleichmäßige oder nicht gleichmäßige Mischung an Trägermaterial, einzelnen Partikeln an festem oder halbfestem Material und Trägermaterial mit festem oder halbfestem Material, das hieran lose haftet, umfasst.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (d) eine Granulation aus festen oder halbfesten Materialpartikeln mit Trägermaterial erzeugt.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (d) mindestens einen Teil Trägermaterial, das teilweise oder vollständig mit festen oder halbfesten Materialpartikeln beschichtet ist, erzeugt.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiter umfassend Beschichten des in Schritt (d) hergestellten beschichteten Trägermaterials durch ein- oder mehrfaches Anwenden eines Beschichtungsverfahrens nach Anspruch 15 auf das beschichtete Trägermaterial, wobei das im anfänglichen und in den darauf folgenden Beschichtungsverfahren verwendete feste oder halbfeste Material während jedem Beschichtungsverfahren dasselbe oder ein anderes sein kann.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren die Schritte (a)(1), (b)(1), (c) und (d) wie in Anspruch 1 definiert umfasst.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin im Schritt (b)(1) die gasförmige Fluidlösung in einen Bereich niederen Drucks eingebracht wird.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren die Schritte (a)(2), (b)(2), (c) und (d) wie in Anspruch 1 definiert umfasst.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, worin in Schritt (b)(2) die flüssige Lösung in einen ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid enthaltenden Bereich eingebracht wird.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 19, worin in Schritt (b)(2) die flüssige Lösung in einen Bereich eingebracht wird, in den anschließend ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid eingebracht wird.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: (a) Lösen eines festen oder halbfesten physiologisch aktiven Materials in einem unter Druck stehenden gasförmigen Fluid, wodurch eine Lösung gebildet wird, umfassend unter Druck stehendes gasförmiges Fluidlösungsmittel und gelöstes physiologisch aktives Material; (b) Ausfällen von Mikropartikeln und/oder Nanopartikeln des physiologisch aktiven Materials aus der in Schritt (a) hergestellten gasförmigen Fluidlösung durch Einbringen der Lösung durch eine Öffnung in einen Bereich niederen Drucks; (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel auf oder in ein gemischtes Bett gepulverten Trägermaterials, wobei das gepulverte Trägermaterial Mikropartikel und/oder Nanopartikel eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, Hilfsstoffs oder Arzneistoffträgers umfasst, und (d) Zurückhalten und Dispergieren zumindestens eines Teils der in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel im gepulverten Trägermaterial, um eine Mischung der physiologisch aktiven Materialpartikel und des Trägermaterials herzustellen, eine Granulierung der physiologisch aktiven Materialpartikel mit dem Träger, des mit dem physiologisch aktiven Material teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterials, oder Mischungen hiervon; und worin das Trägermaterial im gemischten Bett mindestens während der Schritte (c) und (d) in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22, worin: das unter Druck stehende gasförmige Fluid unter Druck stehendes Kohlendioxid darstellt; das Trägermaterial Lactose ist; die Öffnung, durch die die gasförmige Fluidlösung eingebracht wird, innerhalb des gemischten Betts angeordnet wird, wenn sich das gemischte Bett in Ruhe befindet; und das gemischte Bett mindestens während der Schritte (c) und (d) durch Mischen mit einer Geschwindigkeit von etwa 300 bis 1.000 U/min in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: (a) Lösen eines festen oder halbfesten physiologisch aktiven Materials in einem flüssigen Lösungsmittel, wodurch eine Lösung gebildet wird, die ein flüssiges Lösungsmittel und ein gelöstes physiologisch aktives Material aufweist; (b) Ausfällen von Mikropartikeln und/oder Nanopartikeln des physiologisch aktiven Materials aus der im Schritt (a) hergestellten flüssigen Lösung durch Einbringen der Lösung durch eine Öffnung in entweder: (1) einen Bereich, enthaltend unter Druck stehendes gasförmiges Fluid, in dem das flüssige Lösungsmittel im wesentlichen löslich, aber das physiologisch aktive Material im wesentlichen unlöslich ist, oder (2) einen Bereich, in dem das unter Druck stehende gasförmige Fluid anschließend eingebracht wird, um die Solubilisierung des flüssigen Lösungsmittels im unter Druck stehenden gasförmigen Fluid und das Ausfällen der Mikropartikel und/oder Nanopartikel zu bewirken; (c) Führen der eingebrachten Lösung und der resultierenden, in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel auf oder in ein gemischtes Bett gepulverten Trägermaterials, wobei das gepulverte Trägermaterial Mikropartikel und/oder Nanopartikel eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, Hilfsstoffs oder Arzneistoffträgers aufweist, und (d) Zurückhalten mindestens eines Teils der in Schritt (b) hergestellten Mikropartikel und/oder Nanopartikel im gepulverten Trägermaterial, um eine Mischung der physiologisch aktiven Materialpartikel und des Trägermaterials herzustellen, eine Granulierung der physiologisch aktiven Materialpartikel mit dem Träger, des mit dem physiologisch aktiven Material teilweise oder vollständig beschichteten Trägermaterials, oder Mischungen hiervon; und worin das Trägermaterial im gemischten Bett mindestens während der Schritte (c) und (d) in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 24, worin: das flüssige Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol darstellt, die flüssige Lösung durch eine Öffnung in einen Bereich gesprüht wird, der ein unter Druck stehendes gasförmiges Fluid enthält, wobei die Öffnung im gemischten Bett angeordnet wird, wenn sich das gemischte Bett in Ruhe befindet; und das gemischte Bett mindestens während der Schritte (c) und (d) durch Mischen bei einer Geschwindigkeit von etwa 300 bis 1.000 U/min in einem gemischten Zustand gehalten wird.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 25, worin ein festes oder halbfestes physiologisch aktives Material und ein festes oder halbfestes Bindemittelmaterial beide in der flüssigen Lösung in Schritt (a) gelöst werden; das flüssige Lösungsmittel Methanol oder Ethanol darstellt; das unter Druck stehende gasförmige Fluid unter Druck stehendes Kohlendioxid ist, und das Trägermaterial Lactose darstellt.
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