HRP20040334A2 - Powder processing with pressurized gaseous fluids - Google Patents
Powder processing with pressurized gaseous fluids Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040334A2 HRP20040334A2 HR20040334A HRP20040334A HRP20040334A2 HR P20040334 A2 HRP20040334 A2 HR P20040334A2 HR 20040334 A HR20040334 A HR 20040334A HR P20040334 A HRP20040334 A HR P20040334A HR P20040334 A2 HRP20040334 A2 HR P20040334A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- solid
- particles
- semi
- carrier material
- carrier
- Prior art date
Links
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 213
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 202
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 107
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 107
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 92
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 80
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 72
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 51
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 50
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 47
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 46
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 45
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 44
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 43
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 43
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 41
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 27
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 claims description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 claims description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 30
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 59
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 45
- 238000004965 Hartree-Fock calculation Methods 0.000 description 43
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 15
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 12
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001056 aerosol solvent extraction system Methods 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000000278 gas antisolvent technique Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012773 agricultural material Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000394 calcium triphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
Područje izuma
Ova patentna prijava se odnosi na postupak u kojem se komprimirani plinoviti fluid upotrebljava za preradu čestica krutog ili polukrutog materijala iz otopine, za istovremeno zadržavanje i dispergiranje tih prerađenih čestica u nosećem materijalu. Ova tehnika se može korisno upotrijebiti u farmaceutskoj i kemijskoj tehnologiji za proizvodnju smjese čestica krutih ili polukrutih materijala i nosećeg materijala, granuliranje čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom, pri čemu se noseći materijal djelomično ili potpuno prevuče sa česticama krutog ili polukrutog materijala, ili njihovih mješavina.
Pozadina izuma
Kruti oblici za doziranje lijekova, kao što su tablete i kapsule, zahtijevaju upotrebu finih praškastih materijala ljekovite tvari da se dobije ujednačenu razdiobu farmakološkog sredstva u tim formulacijama na osnovi praha. K tome, ljekovitim tvarima s vrlo niskom topivošću i brzinom disocijacije treba često smanjiti veličinu do razina reda veličine 10 μm ili manje da se postigne zadovoljavajuću biološku raspoloživost. Za lijekove izvanredno skromne topivosti u vodi u nekim slučajevima su potrebne čestice <1 μm.
Uobičajene tehnike za preradu čestica ljekovitih tvari iz otopina imaju mnoge nedostatke. Prekristalizacija, sušenje smrzavanjem i sušenje prskanjem zahtjevaju isparavanje otapala. Nakon tehnike sušenja mogu zaostati količine otapala, a primjena topline da se potpomogne sušenje može uzrokovati toplinsku razgradnju ljekovite tvari. Mehaničko mljevenje zbog smanjenja veličine čestica može također uzrokovati toplinsku razgradnju. Sve te tehnike mogu imati za posljedicu čestice različite veličine.
Bili su opisani poboljšani postupci za dobivanje čestica veličine mikrona i ispod mikrona s uskom razdiobom veličine čestica upotrebom nadkritičnih fluida (e. supercritical fluid, SCF) kao što je CO2 (vidi na primjer U.S. patent br. 5,833,891 i H. S. Tan i S. Borsadia, Exspert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872). Ovi postupci uključuju ekstrakciju nadkritičnog fluida (e. Supercritical Fluid extraction, SFE), brzu ekspanziju nadkritičnih otopina (e. Rapid Expansion of Superkratical Solutions, RESS), prekristalizaciju iz plin-protuotapala (e. Gas Anti-Solvent Recrystalization, GAS), kao i nadkritičnog fluida antiotapala (e. Supercritical fluid Antisolvent, SAS).
Nadkritičan fluid (e. supercritical fluid, SCF) je tvar iznad njezine kritične temperature i kritičnog tlaka (31°C i 1.070 psi za 002). SCF kao što je CO2 je uglavnom komprimirani fluid visoke difuznosti i visoke gustoće pri umjerenoj temperaturi. On je relativno neškodljiv, jeftin i nereaktivan. SFE se često koristi za selektivnu ekstrakciju raznih spojeva. Nakon ekstrakcije, SCF mješavinu se ekspandira u posudi za skupljanje koju se drži pod nižim tlakom. Budući da plin pod niskim tlakom ima malu sposobnost otapala, spoj se taloži i skuplja u posudi. Efluent, plin pod niskim tlakom, se ispuše ili se reciklira u proces. Obilje informacija o svojstvima SCF-a može se naći u tehničkoj literaturi (McHugh, M. and Krukonis, V., Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2. izd., Butterworth-Heinemann, Boston. 1993.)
U osnovi svake tehnike stvaranja čestica upotrebom SCF-a je njihova sposobnost da se otapaju ili solubiliziraju u određenom otapalu ili tvari. Iako se je SFE koristio za proizvodnju farmaceutskih prahova (Larson, K. A. et al., Biotechnology Progress 2(2), juna 1986, str. 73-82), on se normalno koristi za selektivnu ekstrakciju materijala iz sirovih supstrata koji su topivi u SFC, pri čemu se veličinu čestica ekstrahiranog materijala nakon tlačnog rasterećenja općenito ne smatra predmetom procesa. Posebnost SFE je da se nju može primijeniti za ekstrakciju željenih materijala kao i nečistoća u bilo kojem fizičkom obliku: tekućem, krutom ili polukrutom.
Zamisao da se materijal otopljen u SCF može taložiti brzim smanjenjem tlaka bila je poznata dulje od jednog stoljeća (J. B. Hannay and J. Hogarth, "On the solubility of solids in gases", Proceedings of Roy. Soc. London, 29, 324-326, 1879). Postupak RESS (U.S. patent 4,582,731) daje prednost tom svojstvu SCF-a za kristalizaciju željenih krutih tvari kod kojih su u prvom planu veličina čestica i mogućnost drugih fizičkih i važnih karakteristika.
U RESS postupku, slično kao kod SFE, otopljenu tvar se stavlja u posudu pod visokim tlakom. Zatim se SCF pumpa kroz posudu da se tvar otopi i da se dobije otopinu tvari u SCF-u. Zatim se fluidnu mješavinu ekspandira kroz mlaznicu koju se drži uglavnom pod nižim, pod-kritičnim tlakom, pri čemu je fluid sada plin niske gustoće. Budući da plin pod niskim tlakom ima malu sposobnost otapanja, tvar se taloži i skuplja u posudi. Velika razlika tlaka kroz mlaznicu uzrokuje ekspanziju ultrazvučne brzine i brzi porast super-zasićenja. Brza ekspanzija se prevodi u brzu promjenu gustoće i sposobnosti fluida kao otapala i stoga u brzu kristalizaciju, čija posljedica je tvorba malih mikro-čestica i nanočestica tvari. Plin efluent se pušta kroz mikrofilter i zatim se ispuhuje ili reciklira. Alternativan način za brzo smanjenje sposobnosti SCF-a kao otapala bez bitne promjene tlaka sastoj i se u dovođenju u dodir SCF otopine i inertnog plina, kao što je dušik ili helij, u kojima je otopljena tvar uglavnom netopiva. Inertan plin se može držati pod istim tlakom kao i SCF otopina. Inertan plin se brzo miješa s SCF, čime se uzrokuje smanjenje njegove sposobnosti kao otapala i taloženje otopljene tvari.
Za materijal koji ima malu topivost u odabranom SCF-u, SCF se može upotrijebiti kao protu-otapalo. Postupak GAS (U.S. patent 5,360,478; U.S. patent 5,389,263) je prvi put objavljen na međunarodnom sastanku Američkog instituta za kemijsko inženjerstvo (American Institute of Chemical Engineers) (referat 48c na AIChE Meeting, 29. novembra 1988.) i kasnije su ga objavili Gallagher, P.M. et al. (pogl. 22, Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symposium Series, 406, Washington, DC, K. P. Johnston, J.M.L. Penninger, ed., ACS Publishing, 1989). U GAS-u, SCF je koristi kao protu-otapalo za preradu krute tvari netopive u SCF-u iz šarže predsmjese organske otopine tvari dodatkom SCF-a u otopinu. Dodavanje SCF uzrokuje porast njezine koncentracije u otopini i ekspanziju otopine. Kad otopina postane prezasićena, tada dolazi do taloženja otopljene tvari.
Šaržni postupak GAS ograničen je u svojim mogućnostima na velike količine materijala. U SAS postupku, organsku otopinu tvari se dodaje kontinuirano u kontinuirano protočno SCF protuotapalo. Organsko otapalo se brzo miješa i otapa u SCF-u, čime nastaje homogena visokotlačna fluidna mješavina. Budući da je otopljena tvar uglavnom netopiva u SCF-u, a SCF i organsko otapalo se miješaju, dolazi do njezinog taloženja u visokotlačnoj posudi. Mješavina SCF-a i organskog otapala prolazi kroz mikrofilter i zatim se ekspandira u niskotlačnoj posudi, gdje se SCF odvaja od organskog otapala.
Zbog relativno niske temperature postupka, SAS postupak je prikladan za preradu toplinski nepostojanih tvari. Za razliku od drugih postupaka, kao što je konvencionalno sušenje raspršivanjem, gdje je brzina odstranjivanja otapala s površina kapljica relativno spora i ovisi u velikoj mjeri o temperaturi postupka, u ovom postupku ta brzina ovisi ponajprije o gustoći i brzini dotoka SCF-a. Obadva parametra se mogu lako kontrolirati u širokom području, pri relativno niskoj temperaturi, čime se kontrolira brzinu odstranjivanja otapala također u širokom području. Razvijeno je nekoliko inačica postupka SAS. Coenen et al. (US patent 4,828,702) opisuju protustrujni postupak, pri čemu se tekuću otopinu krute otopljene tvari prska u SCF antiotapalo, kao što je CO2, čime se dobije kruti materijal kao prah. Fisher i Muller (US Patent 5,043,280) opisuju postupak po kojem se tekuću otopinu aktivne tvari prska kao finu maglicu u SCF otopinu nosećeg materijala, čime se dobiju sterilne mikročestice aktivne tvari ugrađene unutar nosećeg materijala. Yeo et al. (Biotechnology and Bioengineering, 1993, Vol. 41, str. 341) i Debenedetti (U.S. patent 6,063,910) također opisuju postupak po kojem se otopinu prska kao finu maglicu kroz mlaznicu u visokotlačnu posudu u kojoj se nalazi SOF, čime se od otopljene tvari dobije fini prah. Schmidt (U.S. patent 5,707,634) spominju postupak po kojem se nesterilnu otopljenu tvar skuplja iz otopine ubrizgane u visokotlačnu posudu u kojoj se nalazi SCF antiotapalo. Subramaniam et al. (U.S. patent 5,833,891) opisuju postupak u kojem se ultrazvučnu mlaznicu upotrebljava za pojačavanje atomizacije tekuće otopine koju se prska i čime se potpomaže proizvodnju fino podijeljenih mikročestica i nanočestica aktivnog materijala.
SAS postupak se također spominje u literaturi kao sistem ekstrakcije otapala iz aerosola (e. Aerosol solvent extraction Systems, ASES) i inačica tog postupka je opisana kao dispergiranje otpine pojačano sa SCF-om (e. Solution-Enhanced Dispersion by SCFs, SEDS). Vidi Tan i S. Borsadia, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2001, 11, 861-872.
SEDS (U.S. patenti 5,851,453 i 6,063,138) uključuju upotrebu koaksijalne, ne-ultrazvučne mlaznice. Velike brzine prijenosa mase postižu se s visokim omjerom nadkritičnog fluida u otapalu, a velike brzine SCF-a olakšavaju atomizaciju otopine.
Čestice proizvedene primjenom SCF-a su također bile upotrijebljene za prevlačenje podloga. Subramaniam et al. (U. S. patent 5,833,891) opisuju postupak po kojem čestice kristaliziraju iz tekuće otopina i usmjeravaju se na sloj čestica fluidizirane jezgre, čime se dobije prevlaku. U tom postupku SCF se koristi kako za fluidizaciju čestica jezgre, tako također i za djelovanje na kristalizaciju tvari za prevlaku izvan otopine. Postupak se može primijeniti na isti način u klasičnom Wursterovom postupku prevlačenja. Benoit et al. (U.S. patent 6,087,003) opisuju šaržni postupak po kojem se aktivnu tvar miješa u vi s oko tlačnoj posudi u kojoj se nalazi SCF i u njemu otopljen materijal prevlake. Zatim se temperaturu SCF-a postupno snižava do vrijednosti pri kojoj se plinovita faza i tekuća faza razdvajaju, pri čemu čestice jezgre ostaju u suspenziji, a materijal prevlake je u otopini. Kontinuirano odstranjivanje plinske faze uzrokuje porast koncentracije materijala prevlake u tekućoj fazi i smanjenje njegove topivosti. To ima za posljedicu moguće taloženje materijala prevlake na aktivnu podlogu. Zbog mogućnosti ograničene topivosti materijala prevlake u šarži SCF-a, postupak se može ponoviti upotrebom prethodno unešenog materijala prevlake koji se drži za osovinu uređaja za miješanje. Smith (U.S. patent 4,582,731) raspravljaju o postupku u kojem se čestice dobivene pomoću RESS usmjeravaju i lijepe za krute površine kao što je staklo, spojeni silicijev dioksid i platina, čime se dobije tanki film prevlake.
Gore opisani postupci su namijenjeni za proizvodnju prevučenih podloga ili mi kročestica ili mikrokapsula određene tvari. Pretpostavka za predloženi izum je da se u farmaceutskoj industriji rijetko upotrebljavaju sitni prahovi lijeka kao formulacije u krajnjem krutom stanju, jer skupljanje, rukovanje, protok i/ili stlačivanje prahova od mikročestica i nanočestica može biti vrlo naporno. Mikronizirani prah određenih ljekovitih tvari se stoga rijetko upotrebljava bez daljnje prerade. Ako netko želi proizvesti farmaceutsku formulaciju ljekovite tvari u krutom stanju, općenito treba miješati mikročestice ili nanočestice lijeka sa česticama noseće tvari (nosećih tvari). Takovi nosači, kao što je laktoza, imaju dobra svojstva rukovanja, sipkosti i stlačivanja. Nakon miješanja s nosačem, u farmaceutskoj industriji se često primjenjuje granulaciju da se iz finog praha dobiju granule fine sipkosti i da se poboljša ujednačenost razdiobe lijeka u proizvodu (Handbook of Farmaceutski Granulation Technology, Marcel Dekker, N.Y., Dilip, M.P. izdavač, Sv. 81, 1997).
Sadašnji postupci u kojima se koristi SCF za preradu sitnih prahova ne rješavaju taj problem. Sadašnji postupci imaju neka od slijedećih ograničenja:
1. Sadašnji postupci ne rješavaju teškoću hvatanja sitnih čestica nakon njihovog stvaranja. Oni su predviđeni za taloženje odvojenih malih mikročestice i nanočestica koje se normalno teško hvataju u posudi za preradu. Zadržavanje takovih čestice na filterima je teško i može imati za posljedicu začepljenje filtera i/ili smanjenje propusnosti.
2. Sadašnji postupci ne rješavaju problem koji je povezan sa sklonošću sitnih prahova za aglomeriranjem. U SAS postupku, gdje čestice brzo kristaliziraju, mokre čestice mogu doći u međusoban tijesan dodir i spojiti se ili aglomerirati. Slično tome, u RESS-u, polukrute ili ljepljive čestice se ne mogu zadovoljavajuće preraditi, jer se one brzo aglomeriraju. Bez obzira na fizičke karakteristike materijala, mikročestice i nanočestice materijala, koji ima veliku slobodnu energiju površine, sklone su aglomeriranju i spajanju čime nastaju velike čestice kad su one u tijesnom dodiru. Kod prerade ljekovitih tvari, aglomeracija može povećati stvarnu veličinu čestica i imati za posljedicu nižu brzinu otapanja lijeka i biološku raspoloživost. Aglomeracija kristaliziranog materijala ograničava njegovu učinkovitost za prevlačenje malih čestica veličine mikrona i nanometra. Primjenljivost sadašnjih postupaka je stoga u tom pogledu ograničena.
3. Sadašnji postupci, koji su predviđeni za prevlačenje jezgre čestica jezgre s istaloženim finim prahovima, se teško kontroliraju u fluidiziranom sloju. Takovi postupci ne udovoljavaju zadržavanju finih čestica ili sposobnosti prevlačenja finih prahova koji se općenito teško fluidiziraju. Fluidizirani slojevi zahtjevaju posebnu opremu i kontrole, koje se ne mogu lako dograditi za primjenu sa SCF-om. Svrha fluidizacije čestica jezgre je to da ih se suspendira tako da se one mogu prevući i osušiti ponajprije prije nego dođu u dodir s drugim česticama jezgre, čime se aglomeraciju svodi na minimum. Prevlačenje čestica jezgre tim postupkom može se postići kod mnogih prahova, ali normalno može zahtjevati veliki udio kontrole postupka. Specijalna oprema za fluidizaciju normalno ne dozvoljava miješanje, ali osigurava opreznu kontrolu razlike tlaka unutar posude, čime se utječe na fluidizaciju čestica, ujednačenu razdiobu plina za fluidizaciju, kontrolu ekspanzije sloja i skupljanje krajnjeg proizvoda. Kritična je površinska brzina suspendiranog fluida; prevelika brzina uzrokuje da se čestice jezgre zadrže na filteru; premala brzina može imati za posljedicu nepotpunu ekspanziju/fluidizaciju sloja. Budući da se taloženje i sušenje odvijaju vrlo brzo u SCF preradi, može se sušiti prije dodira čestica jezgre i vrlo mali kristali se mogu lako zadržati u suspendiranom fluidu. Zbog toga se taloženje s adhezijom na čestice jezgre ne može odvijati dosljedno, i nešto istaloženih čestica se može odvojiti od sloja čestice jezgre. Ekspanzija i fluidizacija sloja praha također zahtjeva dulje i veće posude za preradu, pri čemu se uglavnom radi o visokotlačnoj opremi. Neki prahovi se mnogo teže fluidiziraju zbog velikog broja mogućih interakcija čestica-čestica i promjene svoj stava sloja, kao što je razdioba veličine čestica, jer se jedne čestice stvaraju, a druge se prevlače. Čestice jezgre koje su manje od 10 μm često tvore nepostojane fluidizirane slojeve. Male čestice mogu djelovati kao para, stvarajući aglomerate ili napukline koje mogu imati za posljedicu prskanje. Takove tehnološke teškoće su barem djelomično krive za ograničenu primjenu tehnologije upotrebe fluidiziranih slojeva u farmaceutskoj preradi. Tehnička literatura opisuje velik broj problema povezanih s preradom fluidnih slojeva malih čestica.
Nedostatak postupaka RESS, GAS i SAS je teško hvatanje, skupljanje i rukovanje sa sitnim puderima mikročestica i nanočestica. Filteri koji se koriste u tim postupcima općenito ne mogu učinkovito zadržati proizvedene mikročestice i nanočestice. Ako su pore filtera dovoljno male da zadrže takove čestice, filter se brzo začepi sa česticama. To može ozbiljno ograničiti protok kroz posudu za kristalizaciju i česti prekidi mogu postati nužni zbog čišćenja ili zamjene filtera. U slučaju RESS-a, otpornost protoku uzrokuje značajan porast tlaka u posudi i smanjenje pada tlaka kroz mlaznicu. U nekom trenutku pad tlaka potpuno izostaje i postupak se mora zaustaviti, U slučaju SAS-a otpornost prema protoku može također uzrokovati stalan rast tlaka u posudi tijekom postupka. Čak ako se mikročestice mogu zadržati s uređaj ima kao što su cikloni, oni predstavljaju teškoću što se tiče rukovanja. Karakteristike protoka prahova koji sadrže mikročestice i/ili nanočestice su općenito skromne. Takove prahove je zbog toga teško isprazniti i koristiti u daljnjim procesima. Daljnja prerada kod takovih postupaka, kao što je miješanje s nosećim materijalom i granulacija, može također biti potrebna prije ugradnje u formulaciju. Prahovi skromne sipkosti se teško ugrađuju u noseći materijal i normalno zahtjevaju posebne postupke miješanja ili tehnike za dobivanje željene ujednačenosti smjese. S finim prahovima se također teško rukuje zbog njihove prašnjavosti. Potrebna je posebna zaštita radnika i vrlo specifični postupci su potrebni za jake lijekove ili otrove.
Kratki opis izuma
Predloženi izum odnosi se općenito na postupak za taloženje otopljenih čestica, njihovo zadržavanje i dispergiranje u nosećem materijalu, pri čemu se koristi prednost jedinstvenih svojstava komprimiranih plinovitih (npr. nadkritičnih) fluida da talože otopljene čestice iz otopina, s učinkovitim zadržavanjem i dispergiranjem istaloženih čestica u nosećem materijalu koji ima dobra svojstva sipkosti i rukovanja. Otopljen materijal se može istaložiti iz tekućeg otapala ili iz otopine komprimiranog plinovitog fluida. Kako je ovdje opisano, ovaj postupak ima široku mogućnost primjene u farmaceutskoj industriji. Općenito, postupak predloženog izuma uključuje:
(a) (1) otapanje krutog ili polukrutog materijala u komprimiranom plinovitom fluidu, čime se dobije otopinu koja sadrži plinovito fluidno otapalo i otopinu krutog ili polukrutog materijala, ili
(a) (2) otapanje krutog ili polukrutog materijala u tekućem otapalu, čime se dobij e tekuću otopinu koja sadrži tekuće otapalo i otopinu krutog ili polukrutog materijala;
(b) (1) taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala iz otopine u plinovitom fluidu proizvedene u stupnju (a)(1) uvođenjem otopine u područje nižeg tlaka ili u područje koje sadrži inertan plin; ili
(b) (2) taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala iz tekuće otopine proizvedene u stupnju (a) (2) uvođenjem otopine u (l) područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid u kojem je spomenuto tekuće otapalo uglavnom topivo, ali spomenuti kruti ili polukruti materijal je uglavnom netopiv, ili u (2) područje u koje se kasnije uvodi spomenuti komprimirani plinovit fluid, čime se uzrokuje solubilizaciju tekućeg otapala u komprimiranom plinovitom fluidu i taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala;
(c) izravno uvođenje otopine i dobivenih istaloženih čestica proizvedenih u stupnju (b) (1) ili (b) (2) na ili u miješani sloj nosećeg materijala; i
(d) zadržavanje i dispergiranje barem dijela istaloženih čestica u nosećem materijalu, čime se dobije smjesu čestica krutog ili polukrutog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen sa česticama krutog ili polukrutog materijala, ili njihovu smjesu.
Predloženi postupak se može primijeniti za taloženje (ili kristalizaciju) velikog mnoštva krutih i polukrutih materijala, npr. fiziološki aktivnih materijala, materijala za kapsuliranje, materijala za zaštitu od vlage, materijala za zaštitu od svjetla, materijala za zaštitu od plinova, difuzijskih pregradnih materijala i materijala za pojačavanje otapanja ili dispergiranja, te za njihovo zadržavanje i dispergiranje upotrebom velikog mnoštva nosećih materijala, npr. farmaceutski prihvatljivih nosača, dodataka ili pomoćnih sredstava ili fiziološki aktivnih materijala ili njihovih mješavina. Predloženi postupak je posebno koristan za taloženje, zadržavanje i dispergiranje mikročestica i nanočestica krutog ili polukrutog materijala unutar nosećeg materijala.
Smjese, granulati i djelomično ili potpuno prevučeni noseći materijali ili njihove mješavine proizvedene postupkom predloženog izuma su posebno prikladni za farmaceutsku preradu raznih farmaceutskih formulacija i oblika doziranja, kao što su tablete i kapsule. Noseći materijal s dobrim karakteristikama sipkosti se općenito upotrebljava za formuliranje većine krutih oblika za doziranje. Stoga se njegovoj prisutnosti u mješavini s lijekom daje prednost. Ujednačenost smjese može se postići čak i onda ako je sadržaj lijeka vrlo i malen, jer se s praškastim lijekom ne rukuje odvojeno od pomoćnih sredstava i on se tijekom njegove proizvodnje može zaljepiti na čestice pomoćnog sredstva.
Druge prednosti postupka prema izumu uključuju slijedeće:
1. Ako sadržaj lijeka u nosećem materijalu nije prevelik, razdioba veličine čestica prerađenog praha može biti blizu one koju je imao sam noseći materijal prije prerade. Karakteristike sipkosti prerađenog praha mogu stoga biti jednako dobre kao i karakteristike samog nosača. Time se smanjuju teškoće u pražnjenju i rukovanju s prahom u slijedećim postupcima.
2. Nosač se može prevući s ljekovitom tvari i zatim se može prevući s materijalom za kapsuliranje. Postupak se može ponoviti tako da se poveća sadržaj lijeka, pri čemu uglavnom ne dolazi do aglomeracije između čestica lijeka. Prevlačenje također može biti takovo da lijekove, koji su kemijski osjetljivi prema vlazi ili kisiku ili su foto-osjetljivi, štiti od vlage, svjetla ili plina. Prevlake mogu također biti takove da služe kao pregrade za difuziju, za kontrolu oslobađanja ljekovite tvari iz podloge ili kao sredstvo za pojačavanje otapanja ili topivosti.
3. Ovaj izum nije ograničen na prahove. On se može primijeniti, na primjer, za miješanje kristaliziranih mikročestica i nanočestica s krupnijim materijalom ili za prevlačenje granula, pilula, neljuskavih oblika, tableta, kapsula ili drugih miješanih materijala. Postupak se također može primijeniti za proizvodnju granulata od čestica krutog ili polukrutog materijala i nosećeg materijala.
Izum se može primijeniti na različite načine koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na
1. Proizvodnju ujednačene smjese odvojenih ili slabo sljepljenih mikročestiča i nanočestica lijeka i nosećeg materijala.
2. Proizvodnju ujednačenih smjesa odvojenih ili slabo sljepljenih čestica nosača i ljekovitog materijala.
3. Proizvodnju granula od mikročestica i nanočestica lijeka i nosećeg materijala. Vezivo kao što je polivinil pirolidon (PVP) može biti prisutno u smjesi s ljekovitom tvari u tekućoj otopini ili u otopini plinovitog fluida ili smjesi unutar sloja praškastog nosača.
4. Prevlačenje ljekovite tvari s materijalom prevlake. Prevlaka također može biti takova da pruža zaštitu od vlage, svjetla ili plina za lijekove koji su kemijski osjetljivi na vodu ili kisik ili su foto-osjetljivi. Prevlake također mogu biti takove da služe kao pregrada za kontrolu oslobađanja ljekovite tvari iz podloge ili za poboljšavanje njezinog oslobađanja.
5. Prevlačenje nosača s ljekovitom tvari i zatim prevlačenje s materijalom za kapsuliranje. Postupak se može ponoviti tako da se poveća sadržaj lijeka pri čemu se uglavnom ne uzrokuje aglomeraciju između čestica lijeka.
Kratki opis crteža
Slika 1 prikazuje pojednostavljen dijagram toka koji prikazuje dvije specifične izvedbe načina 1 i 2 predloženog izuma.
Slika 2 prikazuje snimku napravljenu s optičkim mikroskopom mikrozrnca polistiren divinil benzena podvrgnutu nadkritičnom CO2 pri 50°C i 1.000 psig.
Slika 3 prikazuje snimku napravljenu s optičkim mikroskopom mikrozrnca polistiren divinil benzena nakon što je prekristalizirana ljekovita tvar bila istaložena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu je ljekovita tvar bila prekristalizirana iz otopine nadkritičnog CO2.
Slika 4 prikazuje skupinu čestica laktoze osvijetljenu širokim poljem (volfram) nakon čega je prekristalizirana ljekovita tvar bila istaložena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu je ljekovita tvar bila prekristalizirana iz otopine nadkritičnog CO2.
Slika 5 prikazuje skupinu čestica laktoze osvijetljenu s UV (visokotlačna živina žarulja) nakon čega je prekristalizirana ljekovita tvar bila istaložena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu je ljekovita tvar bila prekristalizirana iz otopine nadkritičnog CO2.
Slika 6 prikazuje profil otapanja mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena preradom ljekovite tvari s nadkritičnim CO2 prema postupku predloženog izuma u usporedbi s profilom otapanja mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena konvencionalnim fizičkim miješanjem lijeka i laktoze.
Slike 7A do 7C su SEM (e. Scanning Electron Mikroscope pretrazni elektronski mikroskop) fotomikrografije pomoćnog sredstva laktoze prije prerade u skladu s izumom. Slika 7A je snimljena pri povećanju od 40x; slika 7B je snimljena pri povećanju od 200x; i slika 7 C je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slike 8A do 8C prikazuju SEM fotomikrografije otopljenog lijeka koji je istaložen preradom iz otopine bez upotrebe nosećeg materijala i bez miješanja. Slika 8A je snimljena pri povećanju od 40x; slika 8B je snimljena pri povećanju od 200x; i slika 8C je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slike 9A do 9C prikazuju SEM fotomikrografije mješavinu lijeka i laktoze koja je dobivena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu je ljekovita tvar bila istaložena iz prskane organske otopine i pomiješa s laktozom i/ili prevučena na laktozu. U ovom primjeru, organska otopina je prskana kroz mlaznicu na udaljenosti od pribl. 1 inče iznad sloja praskaste laktoze. Slika 9A je snimljena pri povećanju od 40x; slika 9B je snimljena pri povećanju od 500x; i slika 9C je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slike 10A do 10C prikazuju SEM fotomikrografije mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu je ljekovita tvar bila istaložena iz organske otopine koja nije bila prskana, nakon uvođenja komprimiranog ugljikovog dioksida i miješanja u laktozu i/ili prevlačenja na laktozu. Slika 10A je snimljena pri povećanju od 40x; slika 10B je snimljena pri povećanju od 200x; i slika 10C je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slika 11 prikazuje fotomikrografiju laktoze prije prerade u skladu s izumom.
Slike 12 do 15 prikazuju SEM fotomikrografije mješavine lijeka, veziva i laktoze koja je dobivena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu su ljekovita tvar i vezivo bili istaloženi iz prskane organske otopine i to je pomiješano u laktozu i/ili je prevučeno na laktozu. U ovom primjeru, organska otopina je prskana brzinom od 1,5 ml/min kroz mlaznicu postavljenu l inču iznad sloja laktoze u prahu, i miješalo se je pri 1000 okr/min. Slika 12 je snimljena pri povećanju od 40x; slika 13 je snimljena pri povećanju od 500x; slika 14 je snimljena pri povećanju od 2000x; i slika 15 je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slika 16 prikazuje SEM fotomikrografiju mješavine lijeka, veziva i laktoze koja je dobivena primjenom postupka predloženog izuma, pri čemu su ljekovita tvar i vezivo bili istaloženi iz prskane organske otopine i pomiješani u laktozu i/ili su prevučeni na laktozu. U ovom primjeru, organska otopina je prskana brzinom od 3 ml/min kroz mlaznicu postavljenu 1 inču iznad sloja laktoze u prahu i miješano je pri 1000 okr/min. Slika 16 je snimljena pri povećanju od 5000x.
Slike 17 do 19 prikazuju SEM fotomikrografije mješavine lijeka, veziva i laktoze dobivene primjenom postupka predloženog izuma pri čemu su ljekovita tvar i vezivo bili istaloženi iz prskane organske otopine i pomiješani u laktozu i/ili prevučeni na laktozu. U ovom primjeru, organska otopina j e prskana brzinom od 5 ml u minuti kroz mlaznicu smještenu l inču iznad sloj a laktoze u prahu i miješalo se je pri 300 okr/min. Slika 17 je snimljena pri povećanju od 500x; slika 18 je snimljena pri povećanju od 500Ox; i slika 19 je snimljena pri povećanju od 10000x.
Slika 20 prikazuje dijagram koji pokazuje profile otapanja tableta proizvedenih upotrebom mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena postupkom prema predloženom izumu usporedbi s konvencionalno proizvedenim tabletama u na početku, trenutak nula, i nakon 12 tjedana stajanja pod standardnim uvjetima skladištenja pri 40°C i 75% relativne vlage.
Slika 21 prikazuje dijagram koji pokazuje profile otapanja tableta proizvedenih upotrebom mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena postupkom prema predloženom izumu s tri različite brzine taloženja lijeka (tj. tri različite brzine prskanja otopine).
Opis izuma u pojedinostima
Svi pojmovi koji se koriste ovdje u ovoj prijavi, ako nije navedeno drugačije, imaju njihovo uobičajeno značenje. Ostale specifične definicije određenih pojmova koji se koriste u predloženoj prijavi imaju slijedeća značenja:
S pojmom "približno", u odnosu na navedenu vrijednost, misli se na ±20% od navedene vrijednosti, ponajprije ±10%, još bolje ±5%, čak još bolje ±1%. Ako se pojam "približno" koristi u odnosu na područje vrijednosti, tada se pojam "približno" odnosi na svaku navedenu krajnju vrijednost područja. Na primjer, izraz "približno 0,8 do 1,6 TC" je ekvivalentan za "približno 0,8 do približno 1,6 TC".
S pojmom "smjesa" misli se na ujednačenu ili neujednačenu mješavinu.
S "komprimiranim plinovitim fluidom", ili s "nadkritičnim fluidom" (e. supercritical fluid) misli se na (1) fluid ili mješavinu fluida koja je plinovita pod atmosferskim uvjetima i koja ima umjerenu kritičnu temperaturu (tj. <200°C), ili (2) fluid za koji je ranija pronađeno da se upotrebljava kao nadkritičan fluid. Primjeri plinovitih fluida uključuju ugljikov dioksid, dušikov oksid, trifluormetan, etan, etilen, propan, sumpor, heksafluorid, propilen, butan, izobutan, pentan i njihove mješavine. Ako ni j e izričito navedeno, temperatura i tlak plinovitog ili nadkritičnog fluida mogu biti bilo gdje blizu kritičnog do nadkritičnog područja, npr. u području od približno 0,8-1,6 TC i približno 0,8-15 PC, gdje TC i PCsu kritična temperatura u K, odnosno kritični tlak fluida.
Pod "mikročesticama" se misli na čestice koje imaju prosječan promjer čestica u području od približno 1 do 500 μm, ponajprije u području od približno l do 10 μm.
Pod "nanočesticama" se misli na čestice koje imaju prosječan promjer čestica u području od približno 0,001 do 1 μm, ponajprije u području od približno 0,05 do 0,5 μm.
S "miješanim slojem", kad se odnosi na noseći materijal, misli se na nefluidiziranu mješavinu nosećeg materijala, u odsutnosti ili s prisutnim česticama istaloženog krutog ili polukrutog materijala. Miješani sloj nosećeg materijala može se dobiti, na primjer, miješanjem ili pomicanjem nosećeg materijala u odsutnosti ili u prisutnosti čestica istaloženog krutog ili polukrutog materijala.
S "nefluidizirano", kad se odnosi na noseći materijal, misli se da noseći materijal u miješanom sloju nije u fluidiziranom stanju suspendiranog plina. Na primjer, samo miješanje ili pomicanje nosećeg materijala u sloju tijekom postupka predloženog izuma može imati učinak ekspanzije barem dijela sloja nosećeg materijala, ali to nije fluidizacija nosećeg materijala suspendiranjem plina.
Pojmovi "taložiti" ili "taloženje" znače postupak dobivanja kristaliničnih ili amorfnih čestica otopljene tvari, ili njezine mješavine iz otopine. Tako, dakle, smatra se da ti pojmovi u opsegu smisla predloženog izuma uključuju ideju kristalizacije otopljene tvari iz otopine. Kad se mješavinu otopljene tvari (npr. krutog ili polukrutog materijala) otopi u otopini, pojam "taložiti" ili "taloženje" čestica materijala u smislu predloženog izuma uključuje mogućnost da se ne istalože sve otopljene tvari i/ili da se otopljena tvar može istaložiti iz otopine samo djelomično. Tako se, dakle, postupak taloženja prema preloženom izumu može koristiti za odvajanje određenih krutih ili polukrutih materijala.
S pojmom "RESS" misli se na postupak u kojem se otopljene čestice istalože iz otopine plinovitog fluida i otopljene tvari ekspandiranjem otopine u području nižeg tlaka ili dovođenjem u dodir otopine s inertnim plinom pod istim tlakom kao što je i plinoviti fluid ili pod nižim tlakom.
S pojmom "polukruto" misli se na kruti materijal koji ima najmanje jednu fizičku karakteristiku tipičnu za tekućine. Primjeri polukrutih materijala uključuju gelove, viskozne tekućine, ulja, tenzide, polimere, voskove i masne kiseline.
S pojmom "polukruti materijal" misli se na jednu ili više tvari koje su polukrute pod uvjet im okoline i pod uvjetima postupka. Smatra se stoga da pojam "polukrutog materijala11 uključuje mogućnost da je polukruti materijal mješavina različitih polukrutih materijala.
S pojmom "kruti materijal" misli se na jednu ili više tvari koje su krute pod uvjetima okoline i pod uvjetima postupka. Smatra se, stoga, da pojam "krutog materijala" uključuje mogućnost da je kruti materijal mješavina različitih krutih materijala.
S pojmom "uvjeti postupka" misli se na specifične uvjete pod kojima se odvija postupak predloženog izuma.
S pojmom "uglavnom topiv", npr. što se tiče topivosti tekućeg otapala u plinovitom fluidu, misli se da se pod odabranim uvjetima prerade tekuće otapalo može potpuno solubilizirati s plinovitim fluidom, s izuzetkom zaostale nečistoće od tekućeg otapala koje može biti prisutno na česticama nosećeg materijala. Količinski, povoljno je da se najmanje približno 95%, još bolje najmanje približno 99% tekućeg otapala solubilizira u plinovitom fluidu.
S pojmom "uglavnom netopiv", npr. što se tiče topivosti krutog ili polukrutog materijala u plinovitom fluidu na način 2, misli se da je pod odabranim uvjetima prerade kruti ili polukruti materijal topiv u plinovitom fluidu najviše približno 50 mas. %, ponajprije najviše približno 25 mas. %, još bolje najviše približno 5 mas. %. Povoljno je da je pod odabranim uvjetima prerade kruti ili polukruti materijal uglavnom potpuno netopiv u plinovitom fluidu.
S pojmom "način 1" misli se na postupak prema predloženom izumu u kojem se primjenjuju gore opisani stupnjevi (a) (1) i (b) (1), pri čemu se kruti ili polukruti materijal istaloži iz otopine plinovitog fluida.
S pojmom "način 2" misli se na postupak prema predloženom izumu u kojem se primjenjuju gore opisani stupnjevi (a) (2) i (b) (2) , pri čemu se kruti ili polukruti materijal istaloži iz tekuće otopine.
U prednosnoj izvedbi ovog izuma, nadkritičnu ili organsku otopinu se uvodi kao sprej ili mlaz izravno u miješani sloj nosećeg materijala, npr. ljekovite tvari ili nosećeg materijala kao što je laktoza, škrob ili dikalcijev fosfat. Rupica za stvaranje spreja ili mlaza nalazi se unutar ili blizu sloja čestica nosača, tako da on brzo dodiruje čestice nosača. Iako se ne zahtjeva, mehaničkom miješanju nosećeg materijala se daje prednost, jer ono uzrokuje da sprej stalno dolazi u dodir s različitim česticama nosača i tako se istaložena otopljena tvar ujednačeno distribuira kroz miješani prah i smanjuje se dodirivanje između čestica otopljene tvari. Mehaničko miješanje također omogućuje smicanje čestica, što pomaže širenju kapljica spreja ili stvaranju čestica po površini nosećeg materijala.
U drugoj izvedbi predloženog izuma, kojoj se daje prednost, otopljen materijal se taloži iz tekuće otopine (ovdje se to spominje kao "način 2"), i noseći materijal se mehanički miješa tijekom postupka. Aglomeraciju se može smanjiti mehaničkim miješanjem i miješanjem s nosećim materijalom koji omogućuje nešto smicanja, koje služi za razbijanje aglomerata čestica i uzrokuje veću brzinu prijenosa mase iz tekućeg otapala u fluidnu fazu, čime se smanjuje vrijeme dodira između vlažnih čestica. Izumitelj i su neočekivano otkrili da se prahovi nosećeg materijala s dobrim svojstvima sipkosti, rukovaja i stlačivanja mogu upotrijebiti za hvatanje istaloženog otopljenog materijala (npr. prekristaliziranog) primjenom SCF-a za proizvodnju prahova sličnih, dobrih svoj stava. Sposobnost nosećeg materijala da zadrži prekristalizirani materijal može prevladati glavne teškoće SCF prerade. Budući da su čestice nosača u miješanom sloju u tijesnoj međusobnoj blizini, vjeruje se kako se taloženje odvija blizu čestica nosača ili na njima; vjerojatnost da se istaložene mikročestice i nanočestice zalijepe na čestice nosača je veća, a vjerojatnost da se one zalijepe na druge slične čestice je smanjena; prekristalizirane čestice dolaze brzo u interakciju sa česticama nosača i one se ne odnose dalje zbog trajnog dotoka SCF-a koji bi mogao ponijeti tako male čestice. To ima za posljedicu veliki dobitak lijeka. Zbog toga nosač može djelovati kao sredstvo za adheziju prekristaliziranih čestica, kao sredstvo za filtriranje prekristaliziranih čestica iz fluidne mješavine i kao sredstvo za dispergiranje prekristaliziranih čestica. Visok učinak se postiže također i stoga što je umanjena potreba za filterom koji ograničava protok, jer se većina sitnih mikročestica i nanočestica zadržava u nosećem materijalu. Druga posebna prednost postupka predloženog izum je to da se on može primijeniti za preradu krutih ili polukrutih otopljenih materijala iz tekućih ili nadkritičnih otopina. Krute i polukrute čestice otoplje tvari se brzo dispergiraju unutar nosećeg materijala, jer one nastaju tako da je pri tome svedena na minimum njihova aglomeracija sa sličnim česticama otopljene tvari. Treba primijetiti da iako mehaničko miješanje unosi smične sile za olakšavanje razdiobe i razbijenje aglomerata otopljene tvari, aglomeraciju se također može pojačati ako se to želi kontroliranjem parametera postupka, kao što je brzina dodavanja otopine veziva u komprimirani plinoviti fluid. Zbog toga se postupak može primijeniti i tako da se uzrokuje sljepljivanje prekristaliziranih čestica na čestice nosača, za granulaciju takovih čestice, ili za poboljšavanje njihovog svojstva sipkosti.
I. Način 1
Stupnjevi (a) (1) i (b) (1) predloženog novog postupka su analogni tehnici RESS za taloženje s plinovitim fluidom (npr. SCF) topivog materijala iz komprimirane otopine plinovitog fluida uvođenjem otopine u područje nižeg tlaka ili u područje koje sadrži inertan plin. Takove tehnike su opisane, na primjer, u slijedećim U.S. patentima, koji su svi ovdje uvršteni u cijelosti kao literatura: U.S. 4,582,731 i U.S. 4,734,451. Na temelju tehnike RESS, koja je poznata u struci, stručnjak može lako prilagoditi i primijeniti metodu RESS za postupak predloženog izuma.
Općenito, u stupnjevima (a) (1) i (b) (1) predloženog novog postupka mogu se primijeniti bilo koji od uobičajenih uvjeta (tj. temperatura, tlak, posuda za taloženje, inačice s mlaznicama, itd.) koju se u struci uobičajeno primjenjuju za tehniku RESS. Te uvjete prerade stručnjak naravno može prilagođivati u širokom području da dobije željenu optimalnu izvedbu novog postupka. Uvjeti kojima se daje prednost su slijedeći: Temperatura otopine komprimiranog plinovitog fluida je ponajprije iznad TC plinovitog fluida, još bolje u području od približno 1 do 1,6 x TC; tlak otopine komprimiranog plinovitog fluida je ponajprije viši od PC, još bolje u području od približno 1 do 15 x PC; tlak i temperatura u posudi za skupljanje čestica ili u tom području su ponajprije jednaki uvjetima okoline ili su blizu uvjeta okoline. Plinoviti fluid je ponajprije CO2, dušikov oksid, etan, etilen ili propan, još bolje CO2. Po želji, plinoviti fluidi se za ovaj postupak mogu reciklirati.
U jednoj povoljnoj izvedbi predloženog izuma, otopinu komprimiranog plinovitog fluida i otopljene tvari se ekspandira na ili u miješanom sloju čestica nosača u posudi za skupljanje čestice koju se drži pod nižim tlakom. Plinoviti fluid ulazi u posudu s mjesta koje se nalazi unutar sloja nosača, ili malo iznad njegove gornje površine, ili od sloja čestica nosača koje se nalaze ispod toga i izlazi iz posude kroz drugi otvor na dnu, na bočnoj strani ili na vrhu posude. Plinoviti fluid ulazi ponajprije u posudu na mjestu koje se nalazi malo iznad gornje površine sloja čestica nosača i izlazi kroz otvor koji se nalazi na dnu posude. To će pomoći da se osigura tijesno dodirivanje istaloženih čestica i čestica nosača prije nego čestice napuste posudu za skupljanje. Sloj čestica nosača se ponajprije miješa pomoću jedne ili više naprava za miješanje. Mogu se primijeniti brzine u području od 0 do 5.000 okr./min, ponajprije 50 do 3.000 okr./min.
II. Način 2
Stupnjevi (a) (2) i (b) (2) predloženog novog postupka su slični tehnikama SAS i GAS za taloženje materijala netopivog u plinovitom fluidu iz otopine materijala u tekućem otapalu (npr. organskom otapalu ili u mješavini organskog otapala i vode) uvođenjem otopine u područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid u kojem je spomenuto tekuće otapalo topivo, ali tvar otopljena u otopini je uglavnom netopiva, ili uvođenjem otopine u područje u koje se kasnije dodaje komprimirani plinovit fluid, čime se uzrokuje taloženje materijala netopivog u plinovitom fluidu. Takove tehnike, koje uključuju inačice GAS, SAS, ASES i SEDS, opisane su, na primjer, u slijedećim U.S. patentima, koji su svi ovdje uvršteni u cijelosti kao literatura: U.S. 5,360,478; U.S. 5,389,263; US 4,828,702; US 5,833,891; US 5,874,029; US 5,707,634; US 6,063,910; US 5,851,453; US 6,063,138; US 5,795,594; US 5,770,559 i US 5,803,966. Na temelju tehnike SAS, koja je poznata u struci, stručnjak može lako prilagoditi i primijeniti postupak SAS za postupak prema predloženom izumu.
Općenito, za provedbu načina 2 prema izumu u stupnjevima (a)(2) i (b)(2) predloženog novog postupka, kod uvođenja otopine u posudu u kojoj se nalazi komprimirani plinoviti fluid mogu se primijeniti bilo koji uobičajeni uvjeti (tj. temperatura, tlak, brzina dotoka fluida, posude za taloženje, inačice mlaznica, itd.) koji se općenito primjenjuju u struci za SAS postupak. Pri provedbi načina 2 izuma u stupnjevima (a) (2) i (b) (2) predloženog novog postupka, za uvođenje otopine u posudu i zatim dodavanje komprimiranog plinovitog fluida u posudu, mogu se primijeniti bilo koji uobičajeni uvjeti (tj. temperatura, tlak, brzina dotoka fluida, posude za taloženje, inačice mlaznica, itd.) koje se općenito upotrebljavaju u struci za GAS postupak. Te uvjete prerade stručnjak naravno može podešavati u širokim područjima tako da dobije željenu optimalnu izvedbu novog postupka.
Povoljni uvjeti su slijedeći: Temperature u posudi za taloženje je ponajprije viša od kritične temperature plinovitog fluida, još bolje u području od približno 1 do 1,6 x TC, a tlak u posudi za taloženje je ponajprije viši od kritičnog tlaka plinovitog fluida, još bolje u području od približno 1 do 15 x PC. Omjer brzine protoka tekuće otopine prema brzini protoka plinovitog fluida mora biti ponajprije u području od približno 0,001 do 0,1, još bolje u području od približno 0,01 do 0.05. Tlak, temperatura, brzina protoka plinovitog fluida i brzina protoka tekuće otopine moraj u biti ponajprije takovi da je mješavina fluida u posudi za taloženje homogena. Sloj čestica nosača se ponajprije miješa pomoću jedne ili više okretnih naprava za miješanje. Prednost se daje brzinama u području od 50 do 3.000 okr/min.
Mlaznica kroz koju se uvodi tekuću otopinu u posudu za taloženje može biti, na primjer, mlaznica s rupicom, kapilarna mlaznica, ultrazvučna mlaznica, ili koaksijalna mlaznica, npr. ona koja se koristi za postupak SEDS, kako je spomenuto ranije. Tekuću otopinu može se alternativno uvesti kroz normalnu protočnu cijev ili rupicu koja nema sposobnosti atomizacije u sprej. U jednoj izvedbi, otopinu se može dodati vrlo brzo ili miješanu s nosećim materijalom prije zatvaranja posude, zatim se stlači i tada započinje dotok plinovitog fluida.
Komprimirani plinoviti fluid se ponajprije pumpa u posudu iz područja iznad gornje površine, gdje prah nosača miruje. Tekuću otopinu se ponajprije uvodi u posuda s razine gornje površine nosača ili malo iznad nje, gdje prah nosača miruje. Budući da se tekućinu prska izravno na ili u sloj praha, vjeruje se da se na česticama nosača pomoću SFE-a mogu pojaviti barem neke čestice otapala iz kapljica otopine. Specifično, kapljice tekuće otopine mogu doći u dodir s nosećim materijalom i zalijepiti se na noseći materijal, i taloženje krutog ili polukrutog materijala će tada biti posljedica ekstrakcije tekućeg otapala iz spomenutih kapljica spomenutog plinovitog fluida. Ako se to dešava, istaložene čestice će se oblikovati od otopine zaljepljene na čestice nosača i to može imati za posljedicu stvaranje tanke prevlake istaloženog materijala na česticama nosača; zbog toga biranje dobrog otapala, koje dobro kvasi, služi za pojačavanje adhezije i površinske razdiobe otoplje tvari po česticama nosača. U slučaju kad se najprije doda tekuću otopinu na nosač, prije stlačivanja s plinovitim fluidom, plinovit fluid može poslužiti za otapanje u ekspandiranoj tekućoj otopini do granice kad kruti ili polukruti materijal niše nije topiv u mješavini plinovitog fluida i tekućeg otapala, čime se djeluje na taloženje.
Ovisno o radnim uvjetima, tlaku, temperaturi, brzini dotoka fluida i intenzitetu miješanja, mogu nastati čestice istaložene iz kapljica koje su slabo zaljepljene na čestice nosača, prevlaka na česticama nosača ili granule, ili njihove mješavine. Za prevlačenje čestica nosača, potreba za kvašenjem čestica nosača, da se dobije jaku prevlaku, može se stoga zadovoljiti s ovim izumom. Promjena mjesta otvora ili rupice za stvaranje spreja može se primijeniti za mijenjanje karakteristika krajnjeg praha. Otvor koji se nalazi bliže do sloja praha dat će vlažnije čestice nosača i veću mogućnost za prevlačenje ili za granulaciju mješavine praha. Taj postupak prema izumu je idealan za brzu granulaciju farmaceutskih formulacija. In-situ stvaranje čestica i granulacija ili prevlačenje može odstraniti više kasnijih stupnjeva rukovanja i prerade i zbog toga može smanjiti opasnost za zdravlje i proizvodne troškove.
III. Zadržavanje i dispergiranje istaloženih čestica u nosaču
U stupnjevima (c) i (d) izumljenog postupka, uvedenu otopinu i dobivene čestice, istaložene na način 1 (stupnjevi (a) (1) i (b) (1)) ili na način 2 (stupnjevi (a)(2) i (b)(2), koji su ranije opisani, usmjeravaju se na ili u sloj nosećeg materijala, tako da se istaložene čestice zadržavaju u nosećem materijalu. To se vrši uvođenjem plinovite otopine fluida ili otopine u tekućem otapalu iz (a)(1) ili (a) (2) u odgovarajuće područje, kako je navedeno u stupnjevima (b) (1) ili (b) (2), i na ili u miješani sloj nosećeg materijala, tako da se barem neke čestice istaložene iz plinovitog fluida ili otopine u tekućem otapalu zadržavaju s nosećim materijalom. Ovisno o parametrima postupka, to može imati za posljedicu proizvodnju smjese krutog ili polukrutog istaloženog materijala i nosećeg materijala, granulaciju krutog ili polukrutog istaloženog materijala i nosećeg materijala, ili noseći materijal koji je djelomično ili potpuno prevučen s nosećim materijalom, ili njihove mješavine.
Za način 1 ili način 2, posudu za taloženje se može djelomično ili potpuno napuniti s nosećim materijalom. Uvjeti postupka unutar same posude za taloženje (npr. temperatura, tlak, brzina dotoka fluida) mogu se mijenjati u širokim granicama i stručnjak ih može lako namjestiti tako da dobije željenu optimalnu provedbu izumljenog postupka. Kad se radi na način 1, prednost se daje slijedećim uvjetima prerade: Tlak i temperatura u posudi za taloženje ili njihovo područje je ponajprije kao u okolini ili blizu uvjeta okoline. Sloj čestica nosača se ponajprije miješa s jednom ili više okretnih naprava za miješanje. Prednost se daje brzinama u području od 0 do 5.000 okr/min, npr. 50 do 3.000 okr/min. Kad se radi na način 2, prednost se daje slijedećim uvjetima prerade: Temperatura u posudi za taloženje ili njezino područje je ponajprije iznad kritične temperature plinovitog fluida, još bolje u području od približno 1 do 1,6 x TC, a tlak je ponajprije viši od kritičnog tlaka plinovitog fluida, još bolje u području od približno 1 do 15 x PC. Omjer brzine protoka tekuće otopine prema brzini protoka plinovitog fluida mora biti ponajprije u području od približno O,001 do 0,1, još bolje u području od približno 0,01 do 0,05. Tlak, temperatura, brzina protoka plinovitog fluida i brzina protoka tekuće otopine moraju biti ponajprije takovi da se u posudi dobije homogenu mješavinu fluida.
U jednoj povoljnoj izvedbi, sloj nosećeg materijala se održava u miješanom stanju (npr. kontinuiranim miješanjem, pomicanjem ili miješanjem s bilo kojim sredstvom) tijekom taloženja krutog ili polukrutog materijala tako da se on dispergira kroz sloj nosećeg materijala. Specifično, u toj izvedbi sloj nosača se održava u miješanom stanju barem tijekom stupnjeva (c) i (d) izumljenog postupka. Miješanje praha nosećeg materijala može se izvršiti lako, bez obzira na razdiobu veličine čestica i na njihove promjene tijekom postupka. U toj izvedbi kojoj se daje prednost, zbog blizine prskanja u sloj nosećeg materijala, miješanja koje kontinuirano recirkulira čestice praskaštog nosača kroz sprej i međusobne blizine čestica nosača, ponovno kristalizirane otopljene čestice se brzo ugrađuju u sloj čestica nosača, ponajprije prije nego dođe do bilo kakove bitne aglomeracije među otopljenim česticama. Time je na minimum svedena interakcija između otopljenih tvari koja dovodi do aglomeracije. U načinu 2, na primjer, snažno miješanje može umanjiti potrebu za fino atomiziranim sprejevima organskih otopina da bi se dobile sitne mikročestice i nanočestice istaloženog materijala. Mehaničko miješanje se može unaprijediti upotrebom bilo kojeg broja naprava konstruiranih za miješanje, koje uključuju turbine sa zašiljenim, zakrivljenim ili ravnim noževima, sidra, krila, propelere, naprave za dispergiranje, naprave za homogeniziranje i spiralne trake. Sloj čestica nosača miješa se ponajprije pomoću jedne ili više okretnih naprava za miješanje. Prednost se daje brzinama u području od 50 do 3.000 okr/min.
Kako je gore spomenuto, razmak između miješanog sloja nosećeg materijala i otvora ili rupice, kroz koju se otopinu plinovitog fluida ili tekuće otopine uvodi u komoru za taloženje, utječe na karakteristike i kvalitetu dobivene mješavine. Stručnjak može lako podesiti taj razmak kao također i tlak, temperaturu i omjer brzine protoka tekućine i fluida tako da dobije željeni proizvod, koji će se miješati, granulirati ili prevući na noseći materijal ili njihove mješavine, pri čemu je ponajprije spriječena bitna aglomeracija među istaloženim česticama. U izvedbi kojoj se daje prednost, na primjer, istaložene čestice se usmjeravaju na ili u miješani sloj nosećeg materijala s uvođenjem otopine plinovitog fluida ili tekuće otopine kroz otvor koji se nalazi iznad i blizu površine sloja miješanog nosećeg materijala ili kroz otvor koji se nalazi unutar sloja miješanog nosećeg materijala.
U drugoj izvedbi kojoj se daje prednost, istaložene čestice se usmjeravaju na ili u miješani sloj nosećeg materijala kroz otvor koji se nalazi na razmaku od najmanje približno 0 do 12 inče, ponajprije najmanje približno 2 inče od površine sloj miješanog nosećeg materijala ili kroz otvor koji se nalazi unutar sloja miješanog nosećeg materijala. Površina sloja može se s vremenom povećati kad se u sloj nosača doda više krutog ili polukrutog istaloženog materijala, na primjer, lijeka, prevlake i/ili veznog materijala.
Kako je prethodno spomenuto, podešavanjem parametara postupka, krajnji proizvod ovog izumljenog postupka može biti smjesa čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom, granulat čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom, ili noseći materijal koji je djelomično ili potpuno prevučen s krutim ili polukrutim česticama materijala. Smjese, granule, djelomično ili potpuno prevučen noseći materijal, ili njihove mješavine dobivene postupkom prema predloženom izumu mogu se preraditi u razne farmaceutske formulacije i oblike za doziranje, kao što su tablete i kapsule uobičajenim tehnikama. U slučaju smjese, proizvod može biti ujednačena ili neujednačena mješavina nosećeg materijala, odvojenih čestica krutog ili polukrutog materijala, i noseći materijal na kojem je slabo zaljepljen kruti ili polukruti materijal.
U slučaju tehnike prevlačenja, izumljeni postupak se može ponoviti jednom ili više puta na početno prevučenom nosećem materijalu upotrebom istog ili drugačijih materijala za prevlaku. Posebno, prevučen noseći materijal proizveden u stupnju (d) može se dalje prevući provedbom postupka prevlačenja predloženog izum jednom ili više puta na spomenuti prevučeni noseći materijal, pri čemu kruti ili polukruti materijal upotrijebljen za početni i naknadni postupak prevlačenja može biti isti ili drugačiji za svaki postupak prevlačenja.
Na primjer, kako je gore spomenuto, noseći materijal se može najprije prevući s lijekom i zatim s prevlakom materijala za kapsuliranje i cijeli postupak se može ponoviti tako da se poveća sadržaj lijeka. Ljekovitu tvar se također može prevući sa zaštitnim materijalom protiv vlage, svjetla ili plina, ili s pregradnim materijalom protiv difuzije, ili s materijalom koji pospješuje otapanje ili dispergiranje, ili s njihovim kombinacijama u različitim slojevima prevlake. Moguć je velik broj varijacija i aplikacija ove tehnike prevlačenja.
U slučaju granulata, vezivo kao što je PVP može biti prisutno u mješavini s ljekovitom tvari u tekućoj otopini ili u otopini komprimiranog plinovitog fluida ili u mješavini unutar sloja praha nosača.
Na način 1 ili na način 2 izuma, plinoviti fluid može teći iz posude nakon dodira sa slojem praha. Povoljno je da plinovit fluid teče kroz veliki dio sloja praha prije nego uzađe iz posude kroz filter koji je dovoljno malen da zadrži barem čestice nosača. Zbog toga je povoljno da mješavina fluida iz koje je iscrpljena otopljena tvar teče iz posude za taloženje kroz filter koji se nalazi pri dnu sloja nosača. Time se, u slučaju načina 2, može učinkovito osigurati visoko zadržavanje čestica i ujednačeniju brzinu prijenosa mase otapala u plinoviti fluid. Na taj povoljan način, ovisno o položaju spreja, miješanje tijekom postupka može biti stvar izbora, posebno u slučaju načina 1 izuma. Miješanje se može biti potrebno ako se želi ujednačenu razdiobu prekristaliziranog materijala u nosećem materijalu.
Taj povoljna način omogućuje s relativno niskom viskoznošću i visokom difuznošću plinovitih fluida i plinova i veliku učinkovitost zadržavanja čestica nosećeg materijala.
Postupajući na način 2, povoljno je da nakon taloženja otopljene tvari iz tekuće otopine, mješavina tekućeg otapala i plinovitog fluida teče iz posude za taloženje i da se zatim ekspandira pod smanjenim tlakom i da se time odvoji plinoviti fluid od tekućeg otapala. Tekuće otapalo se može ponovno skupiti u hladnijem dijelu i plinovit fluid se ispuše ili se reciklira u proces.
Slika 1 prikazuje dijagram toka koji pokazuje dvije specifične izvedbe predloženog izumljenog postupka na način 1 i na način 2.
Razni kruti ili polukruti materijali, plinoviti fluidi, tekuća otapala i noseći materijali mogu se upotrijebiti u predloženom izumljenom postupku za proizvodnju raznih tipova proizvoda.
Na primjer, kruti ili polukruti materijal koji se taloži, može se odabrati između fiziološki aktivnih materijala, kao što je kemijski lijekovi i poljoprivredni materijali kao što su herbicidi i gnojiva.
Kruti ili polukruti materijal može također biti industrijska kemikalija, prehrambena namirnica, kemikalija, kozmetička kemikalija, fotografska kemikalija, pigment, boja, polimer, materijal za kapsuliranje, materijal za zaštitu od vlage, materijal za zaštitu od svjetla, materijal za zaštitu od plina, pregradni materijal protiv difuzije ili materijal za pojačavanje otapanja ili dispergiranja. U izvedbi kojoj se daje prednost kruti ili polukruti materijal je fiziološki aktivan materijal. Naravno, u skladu s predloženim izumom mogu se prerađivati i mješavine različitih krutih ili polukrutih materijala.
U izvedbama kojima se daje prednost, fiziološki aktivan materijal se može odabrati iz skupine koju čine ipratropij bromid, tiotropij bromid, oksitropij bromid, tipranavir, albuterol, albuterol sulfat, klenbuterol, fenoterol, beklometazon diproprionat, inzulin, amino kiseline, analgetici, sredstva protiv raka, antimikrobna sredstva, antivirusna sredstva, protugljivična sredstva, antibiotici, nukleotidi, amino kiseline, peptidi, proteini, imuno supresanti, trombolitici, antikoagulanti, stimulanti središnjeg nervnog sistema, dekongestanti, diuretici, vazodilatatori, antipsihotici, neurotransmiteri, sedativi, hormoni, anestetici, protuupalna sredstva, antioksidanti, antihistamini, vitamini, minerali i drugi fiziološki aktivni materijali koji su poznati u struci; materijal za kapsuliranje se može odabrati između gornjih fiziološki aktivnih materijala, gelova, voskova, polimera i masnih kiselina; materijal za zaštitu od vlage, materijal za zaštitu od plina, pregradni materijal protiv difuzije može se odabrati između lecitina i polimera kao što su polietilen glikol, PVP i polivinil alkohol; i materijal za zaštitu od svjetla može se odabrati između polimera i titanovog dioksida. Sredstva za pojačavanje otapanja mogu se odabrati između tenzida (npr. tween), ili sredstava za kvašenje (npr. sls, sds), sredstava za solubilizaciju, sredstava za dispergiranje, nosećih materijala za modifikaciju površine, kao što su polimeri koji potiču adheziju (PVP, PVA, celuloza), ili silicijev dioksid, itd.
Istaložene čestice krutog ili polukrutog materijala koje se dobiju izumljenim postupkom mogu sadržavati mikročestice ili nanočestice krutog ili polukrutog materijala, ili njihove mješavine. Postupak je posebno prikladan za učinkovito zadržavanje takovih malih čestice u nosećem materijalu.
Plinovit fluid koji se upotrebljava u izumljenom postupku uključuje, na primjer, bilo koji plinoviti fluid koji se općenito upotrebljava u konvencionalnim postupcima s nadkritičnim fluidom, kao što je SFE, RESS i SAS.
Primjeri prikladnih plinovitih fluida uključuju ugljikov dioksid, dušikov oksid, trifluormetan, etan, etilen, propan, sumporni heksafluorid, propilen, butan, izobutan, pentan, i njihove mješavine.
Tekuće otapalo koje se može upotrijebiti u izumljenom postupku uključuje, na primjer, vodu ili bilo koje organsko tekuće otapalo koje se može upotrijebiti u konvencionalnim SAS postupcima. Primjeri organskih otapala koja se mogu upotrijebiti uključuju alifatske alkohole, kao što su etanol, metanol, propanol i izopropanol, aceton, diklor-metan, etil acetat, dimetil sulfoksid, polimere, sredstvo (sredstva) za pojačavanje kvašenja površine kao što su tenzidi, i njihove mješavine. Voda također može biti prutna u mješavini s bilo kojima od gornjih otapala.
Noseći materijal koji se upotrebljava u izumljenom postupku može se odabrati između bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog nosača, dodataka ili pomoćnih sredstava, ili fiziološki aktivnih materijala, ili njihove mješavine. Primjeri farmaceutski prihvatljivih nosača, dodataka ili pomoćnih sredstava koja se mogu upotrijebiti uključuju laktozu, uključiv njezine hidratne oblike, dekstrozu, saharozu, škrob, polietilen glikol, PVP, polivinil alkohol, lecitin, mikrokristaliničnu celulozu, hidroksipropil metil celulozu, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat, kalcijev trifosfat, magnezijev karbonat i natrijev klorid. Primjeri fiziološki aktivnih materijala kojima se daje prednost i koji se mogu upotrijebiti kao noseći materijali uključuju ipratropij bromid (I.B.), tiotropij bromid, oksitropij bromid, albuterol, albuterol sulfat, klenbuterol, fenoterol, beklometazon diproprionat, inzulin, amino kiseline, analgetike, sredstva protiv raka, antimikrobna sredstva, antivirusna sredstva, protugljivična sredstva, antibiotike, nukleotide, amino kiseline, peptide, proteine, imuno supresante, trombolitike, antikoagulante, stimulante središnjeg nervnog sistema, dekongestante, diuretike, vazodilatatore, antipsihotike, neurotransmitere, sedative, hormone, anestetike, protuupalna sredstva, antioksidante, antihistamine, vitamine, minerale. Ovisno o željenom proizvodu, noseći materijal također može biti u različitom oblicima, kao što je na primjer, prah, granulirani prah, tablete, kapsule ili kaplete. Ako je noseći materijal prah, on može biti u obliku mikročestica ili nanočestica nosećeg materijala, ili njihove mješavine.
U izvedbi kojoj se daje prednost, noseći materijal je prah koji sadrži mikročestice i/ili nanočestice farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatka ili pomoćnog sredstva, ili mikročestice i/ili nanočestice fiziološki aktivnog materijala, ili njihove mješavine.
Druga specifična izvedba načina 1 izumljenog postupka odnosi se na postupak za taloženje čestica, zadržavanje i dispergiranje u nosećem materijalu koji obuhvaća:
(a) otapanje krutog ili polu-krutog fiziološki aktivnog materijala u komprimiranom plinovitom fluidu, čime se dobije otopinu koja uključuje komprimirano otapalo, plinoviti fluid i otopljen fiziološki aktivan materijal;
(b) taloženje mikročestica i/ili nanočestica fiziološki aktivnog materijala iz otopine plinovitog fluida koja je proizvedena u stupnju (a) uvođenjem otopine kroz rupicu u područje nižeg tlaka ili u područje koje sadrži inertan plin;
(c) usmjeravanje uvođene otopine i dobivenih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) na ili u miješani sloj praskaštog nosećeg materijala, pri čemu spomenuti praskašti noseći materijal uključuje mikročestice i/ili nanočestice farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatka ili pomoćnog sredstva; i
(d) zadržavanje i dispergiranje barem nekih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) u praškastom nosećem materijalu, čime se dobije smjesu čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovu mješavinu.
Dodatne izvedbe se odnose na način 1 gore prikazanog postupka pri čemu: komprimirani plinoviti fluid je ugljikov dioksid; područje u koje se uvodi otopinu plinovitog fluida je područje nižeg tlaka; rupica se nalazi iznad gornje površine miješanog sloja nosećeg materijala kad miješani sloj miruje ili unutar miješanog sloja kad miješani sloj miruje; noseći materijal je laktoza; miješan sloj nosećeg materijala se održava u stanju miješanja tijekom stupnjeva (c) i (d), npr. miješanjem brzinom od približno 300 do 1.000 okr/min; i/ili proizvod iz stupnja (d) je barem dio praskaštog nosećeg materijala koji je djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom.
Druga specifična izvedba načina 2 izumljenog postupka odnosi se na postupak za taloženje čestica, zadržavanje i dispergiranje u nosećem materijalu koji obuhvaća:
(a) otapanje krutog ili polukrutog fiziološki aktivnog materijala u tekućem otapalu, čime se dobij e otopinu koja sadrži tekuće otapalo i otopljen fiziološki aktivan materijal;
(b) taloženje mikročestica i/ili nanočestica fiziološki aktivnog materijala iz tekuće otopine proizvedene u stupnju (a) uvođenjem otopine kroz rupicu u (1) područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid u kojem je spomenuto tekuće otapalo uglavnom topivo, ali spomenuti fiziološki aktivan materijal je uglavnom netopiv, ili (2) u područje u koje se spomenuti komprimirani plinoviti fluid uvodi kasnije, čime se uzrokuje solubilizaciju tekućeg otapala u komprimiranom plinovitom fluidu i taloženje spomenutih mikročestica i/ili nanočestica;
(c) usmjeravanje uvođene otopine i dobivenih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) na ili u miješani sloj praskaštog nosećeg materijala, pri čemu spomenuti praskašti noseći materijal uključuje mikročestice i/ili nanočestice farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatka ili pomoćnog sredstva; i
(d) zadržavanje barem nekih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) u praškastom nosećem materijalu čime se dobije smjesu čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica fiziološki aktivnog materijala čestice i nosećeg materijala, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovu mješavinu.
Dodatne izvedbe se odnose na način 2 gore opisanog postupka pri čemu: tekuće otapalo je tekuće organsko otapalo, na primjer, alifatsko alkoholno otapalo; plinoviti fluid je ugljikov dioksid; tekuća otopina se prska kroz rupicu u područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid, pri čemu se rupica nalazi iznad gornje površine miješanog sloja nosećeg materijala kad miješani sloj miruje ili se nalazi unutar miješanog sloja kad miješani sloj miruje; miješani sloj nosećeg materijala se održava u stanju miješanja tijekom stupnjeva (c) i (d); i/ili proizvod iz stupnja (d) je barem dio praškastog nosećeg materijala koji je djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom.
Daljnja izvedba se odnosi na način 2 gore opisanog postupka pri čemu se tijekom stupnjeva (b) i (c) kapljice tekuće otopine dodiruju s praškastim nosećim materijalom i posljedica toga je taloženje fiziološki aktivnog materijala zbog ekstrakcije tekućeg otapala iz spomenutih kapljica u komprimirani plinoviti fluid.
Daljnje dodatne izvedbe se odnose na način 2 gore prikazanog postupka, pri čemu se kruti ili polukruti fiziološki aktivan materijal i kruti ili polukruti vezni materijal otope u tekućoj otopini u stupnju (a); tekuće otapalo je metanol ili etanol; noseći materijal je laktoza; i/ili miješan sloj nosećeg materijala se održava u miješanom stanju tako da se miješa brzinom od približno 20 do 1.000 okr/min, ponajprije približno 300 do 1.000 okr/min.
Slijedeći primjeri dalje opisuju tehnike koje pokazuju razne aspekte predloženog izuma. Međutim, podrazumijeva se da ti primjeri predstavljaju samo prikaz i njih se ne smije uzeti kao ograničenje sveukupnog smisla predloženog izuma.
Cilj ovih primjera je pokazati da se predloženi izum može primijeniti na taloženje otopljene tvari iz organskih otopina ili plinovitih fluida ili njihove mješavine, čime se dobije smjesu otopljenog materijala na nosaču, pri čemu je otopljena tvar distribuirana uglavnom po nosaču kao odvojene čestice, prevlaka oko čestica nosača, ili kao mješavina prevučenih i odvojenih čestica.
PRIMJERI
Primjer 1
Prekristalizacija ljekovite tvari iz nadkritičnog CO- i prevlačenje polimernih mikrokuglica
Pet (5) grama ljekovite tvari se pomiješa s inertnim materijalom (dijatomejska zemlja) i stavi se u posudu od 1
litre. Zatim se za ekstrakciju i solubilizaciju ljekovite tvari koristi nadkritični COz pri 80°C i 310 bara. Zatim se struju efluenta CO2 koja sadrži lijek ekspandira prema nižem tlaku kroz rupica mlaznica veličine 75 μm koja se nalazi u posudi za miješanje od 300 ml i koja sadrži 25 grama bijelog praha koji se sastoji iz kuglica polistiren divinil benzena s veličinom čestica u području od 40-80 μm. Prah se miješa pri 1.000 okr/min s dvije mješalice koje imaju radijalno učvršćena 4 noža i koje su učvršćene na pogonsku osovinu. Dolnja mješalica se nalazi blizu dna posude. Usnicu mlaznice se stavi blizu gornjeg sloja praha tako da se ljekovita tvar istaloži kao mikročestice i nanočestice i brzo se miješa s prahom. Temperatura i tlak u posudi za miješanje se namjeste na 40-50°C i na 1.000 psig. Efluent CO2 prolazi kroz filtersku staklovinu od 60 μm i zatim se ispuše.
Dobivena žućkasta, jednoliko distribuirana boj a obrađenog praha navodi na zaključak da je lijek ujednačeno distribuiran kroz prah. Slika 2 prikazuje snimku kuglice izložene nadkritičnom CO2 pri 50°C i 1.000 psig, snimljenu s optičkim mikroskopom. Za gledanje slika na mikroskopu (Olympus BH2 Polarized Light Mikroscope i Polaroid DMC 1e) upotrijebljena je verzija 1.1 programa za polaroid. Čini se da su kuglice okrugle i da nisu oštećene s visokim tlakom CO2. Slika 3 prikazuje snimku kuglice obrađene prema izumu snimljenu s optičkim mikroskopom. Površina izgleda pokrivena sa stranim materijalom i prevlaka se je istaložila na njezinoj površini. Izgleda da se je ljekoviti materijal zalijepio na kuglice.
Primjer 2
Prekristalizacija ljekovite tvar iz nadkritičnog CO2 i prevlačenje laktoza monohidrata
U ovom primjeru, kuglice koje su upotrijebljene u gornjem primjeru zamijenjene su s laktoza monohidratom, koja se uvelike upotrebljava kao pomoćni materijal za formulacije u obliku tableta. Prerađeni prah sadržavao je približno 10% lijeka, dobivena je žućkasta boja i čini se da on ima svojstva sipkosti koja su slična svojstvima neprerađene laktoze. S optičkim mikroskopom (ili mikroskopom širokog polja) i pretražnim elektronskim mikroskopom nije dobiven dokaz o mjestu na kojem se nalazi ljekovita tvar unutar prerađenog praha. Budući da je ljekovita tvar jasno fluorescentna, a laktoza nije fluorescentna, mikroskop za' fluorescenciju je upotrijebljen da se pokaže kako su čestice lijeka potpuno spojene sa česticama laktoze.
Uzorci su pripravljeni iz prerađenih suhih prahova sipanjem male količine praha na staklenu kliznu pločicu mikroskopa, dodane su 3 kapi nefluorescentnog ulja za namakanje i prekriveni su s kliznim staklenim poklopcem broj 1.5. Pripravci su držani manje od jednog dana pri sobnoj temperaturi i bili su zaštićeni od svjetla, osim tijekom ispitivanja pod mikroskopom.
Mikroskop je bio Nikon Microphot s trakastim prolaznim filterom namještenim za fluorescenciju u emisiji izotiocijanata. Uzorci su ispitani pod osvjetljenjem širokog polja (volfram) i pod UV (žarulja visokotlačnih živinih para), s objektivima 20X, 40X i 60X. Baždarenje povećanja izvršeno je s Don Santo objektnim mikrometrom (1 mm podijeljen na razmake od 10 mikrometrara). Slika je snimljena s digitalnom kamerom s SVMicro.
Slika 4 pokazuje skupinu čestica laktoze pod osvjetljenjem širokog polja koje su bile obrađene s ljekovitom tvari. Promatran je tipičan izgled skupine čestica gledanih pod osvjetljenjem širokog polja. Slika 5 prikazuje isto osvjetljenje polja s UV svjetlom. Svaka čestica je fluorescentna, što pokazuje da je svaka čestica laktoze spojena s ljekovitom tvari. Ova tehnika se stoga može primijeniti za proizvodnju temeljito i ujednačeno pomiješanih prahova.
Budući da je dubina fokusa tako plitka, moglo se je upotrebom objektiva visokog broj a otvora dobiti slike koje su "optički presjeci" kroz čestice. Te slike pokazuju da se fluorescentan lijek nalazi selektivno na površinama čestica laktoze, uglavnom kao "ljuska" ili prevlaka. Vrlo malo, ako i uopće, lijeka je nađeno unutar čestica laktoze.
Zatim je otapanje gornje mješavine lijeka i laktoze izvršeno primjenom standardnog postupka s miješanom košarom i uspoređeno je s otapanjem konvencionalne fizičke mješavine praha lijeka i laktoze primjenom istog postupka otapanja. Dvije mješavine laktoze i lijeka koje su analizirane imale su isti omjer lijeka i laktoze.
Profili otapanja, vidi sliku 6, pokazuju da materijal obrađen s nadkritičnim fluidom pokazuje brže otapanje, pri čemu se ponekad u istom vremenskom periodu oslobodi dvostruka količina lijeka.
Primjer 3
Taloženje ljekovite tvari iz prskane organske otopine i njezino miješanje u i/ili njezino prevlačenje na čestice laktoze s mlaznicom iznad sloja
U ovom primjeru, masu od 25 grama laktoze (približna veličina: 99% manje od 63 μm) stavi se u posudu od 300 ml uronjenu u izotermalnu (50°C) vodenu kupelj. Posudu se zatvori, miješanje se započne s 1000 okr/min i zatim se uspostavi struju CO2 kroz posudu. Kad se dosegne željni tlak od 1.500 psig, približno 95 ml otopine od 25 mg/ml ljekovite tvari u metanolu prska se približno 1 sat brzinom od 1,5 ml/min kroz mlazni ću od 75 μm. Vrh mlazni će se postavi približno 4 inče iznad sloja praha koji miruje. Otopinu se brzo pomiješa s nadkritičnim CO2 što uzrokuje da lijek koji je ne topiv u CO2 brzo kristalizira i pomiješa se unutar sloja. Nakon dodatka otopine, pusti se sušiti približno 2 sata. Mješavinu otapala za ispiranje i nadkritičnog CO2 se pusti da prođe kroz filter od 60 μm i zatim se ekspandira do atmosferskog tlaka. Otapalo se skupi u hladilu, a plinoviti CO2 se ispuše u atmosferu. Brzina protoka efluenta i CO2 pod tlakom koji je bio blizu atmosferskog bila je približno 45 standardnih litara po minuti tijekom cijelog tog perioda.
Primjer 4
Taloženje ljekovite tvari iz prskane organske otopine i njezino miješanje u i/ili njezino prevlačenje na čestice laktoze s mlaznicom u ili blizu sloja
Ovo je ponovljen primjer 3 s izuzetkom da je mlaznica bila spuštena na približno 1 inču iznad mirnog sloja praha. Prema očekivanju, tijekom miješanja sloj je pokrio mlaznicu.
Nije se moglo vidjeti nikakvu razliku između dva proizvoda dobivena u primjerima 3 i 4. Dobiveni proizvod je sadržavao teorijski 10% lijeka, po izgledu su to bile granule, i imao je prihvatljivu sipkost koja nije bila karakteristična za noseći polazni materijal prije prerade. Nije bilo začepljenja filtera, što pokazuje da je laktoza vrlo učinkovita za hvatanje otopljene tvari. Slike 7A do 7C pokazuju SEM fotomikrografije pomoćnog sredstva laktoze prije prerade (slika 7A je snimljena s povećanjem 40x; slika 7B je snimljena s povećanjem 200x; i slika 7C je snimljena s povećanjem 5.000x). Slike 8A do 8C pokazuju SEM fotomikrografije otopljenog i istaloženog lijeka iz otopine koji je bio prerađen bez laktoze i miješanja (slika 8A je snimljena s povećanjem 40x; slika 8B je snimljena s povećanjem 200x; i slika 8C je snimljena s povećanjem 5.000x). To je slično neprerađenom polaznom materijalu. Može se vidjeti da ljekovita tvar kristalizira u obliku iglastih, izduženih čestica sličnih iglicama. Slike 9A do 9C pokazuju SEM fotomikrografije mješavine lijeka i laktoze koje su dobivene postupkom iz primjera 4 (slika 9A je snimljena s povećanjem 40x; slika 9B je snimljena s povećanjem 500x; i slika 9C je snimljena s povećanjem 5.000x). Ovdje se čini da su se pomiješale nakupine različitih veličina ili granule. Lijek se pojavljuje kao odvojene čestice, kao čestice zaljepljene na čestice laktoze, i/ili kao čestice prevučene po laktozi.
Primjer 5
Taloženje ljekovite tvari iz neprskane organske otopine i njezino miješanje u i/ili prevlačenje na čestice laktoze
U ovom primjeru, masu od 25 grama laktoze (približna veličina: 99% manje od 63 μm) stavi se u posudu od 300 ml uronjenu u izotermalnu (50°C) vodenu kupelj. U posudu se k nosaču doda 100 ml otopine koja sadrži 25 mg/ml ljekovite tvari u metanolu. Posudu se zatvori i miješanje se započne s 1000 okr/min. Kroz posudu se uspostavi struju CO2. Kad se dosegne željeni tlak od 1.500 psig, postupak se nastavi još 2 sata. Struja CO2 je pod tlakom blizu atmosferskog tekla brzinom od približno 45 standardnih litara u minuti.
Mješavina otapala za ispiranje i nadkritičnog CO2 puštena je da prođe kroz filter od 60 μm i zatim je ekspandirana na atmosferski tlak. Otapalo je skupljeno u hladnjaku, a plinoviti CO2 je ispuhan u atmosferu. U ovom slučaju, plinovit fluid je poslužio za otapanje u organskoj otopini i ekspandiranoj organskoj otopini do granice kad ljekovita tvar više nije topiva u mješavini plinovitog fluida i organskog otapala.
Primjer 6
Taloženje ljekovite tvari iz neprskane organske otopini i njezino miješanje u čestice nosača laktoze i/ili prevlačenje čestica nosača laktoze smanjenjem otapala, povećanjem tlaka i početnim stupnjem taloženja
U ovom primjeru, koji je sličan primjeru 5, masu od 25 grama laktoze (približna veličina: 99% manje od 63 μm) stavi se u posudu od 300 ml uronjenu u izotermalnu (50°C) vodenu kupelj. U posudu se k nosaču doda se 50 ml otopine koja sadrži 50 mg/ml ljekovite tvari u metanolu. Posudu se zatvori i miješanje se započne s 1000 okr/min, i u posudu se polako dodaje CO2 dok se uspostavi željenu struju od 2.000 psig. Zatim se brzinu miješanja smanji na 20 okr/min i pusti kristalizirati 30 minuta. Zatim se struju plinovitog fluida ponovno vrati u posudu i mješavinu otapala i plinovitog fluida iz posude da se osuši mješavinu praha. Struja CO2 je pod tlakom blizu atmosferskog tekla brzinom od približno 45 standardnih litara u minuti. Brzina mješalice je ponovno povećana na pribl. 1000 okr/min i postupak je nastavljen još 1 sat i 15 minuta. Mješavina otapala za ispiranje i nadkritičnog CO2 puštena je da prođe kroz filter od 60 μm i zatim je ekspandirana na atmosferski tlak. Otapalo je skupljeno u hladnjaku, a plinoviti CO2 je ispuhan u atmosferu. Plinoviti fluid je poslužio za otapanje u organskoj otopini i ekspanziju organske otopine do granice kad ljekovita tvar više nije bila topiva u mješavini plinovitog fluida i organskog otapala.
Dobiveni proizvod je bio vrlo pahuljast i imao je gustoću jednaku približno polovici gustoće polaznog materijala. Nije se moglo dokazati nikakvu razliku između ovog primjera i prethodnog primjera 5.
Iako materijal nije bio vrlo gust, on nije bio ljepljiv i bio je sipak. Na filteru je bilo samo malo materijala. Slike 10A do 10C pokazuju SEM fotomikrografije mješavine lijeka i laktoze koje su dobivene postupkom iz primjera 5 (slika 10A je snimljena s povećanjem 40x; slika 10B je snimljena s povećanjem 200x; i slika 10C je snimljena s povećanjem 5.000x). Ove fotomikrografije pokazuju da su malo izdužene čestice ljekovite tvari jednoliko distribuirane kroz mješavina u grozdovima raznih veličina. Čini se da čestice laktoze imaju sličnu veličinu kao i čestice lijeka. Nije poznato zbog čega se više nisu vidjele velike čestice laktoze.
Primjer 7
Taloženje ljekovite tvar iz prskane organske otopine koja sadrži vezivo i njezino miješanje u čestice laktoze i/ili prevlačenje na čestice laktoze s dobrim svojstvima sipkosti
U ovom primjeru, masu od 25 grama laktoze (približna veličina: 75% manje od 100 μm) koja ima izvanredna svojstva sipkosti stavi se u posudu od 300 ml, uronjenu u izotermalnu (50°C) vodenu kupelj. Posudu se zatvori, miješanje se započne s 1000 okr/min i zatim se kroz posudu uspostavi struju CO2. Kad se postigne željeni tlak od 2.000 psig, prska se približno 2 1/4 sata 200 ml otopine od 50 mg/ml ljekovite tvari i 25 mg/ml veziva (PVP) u etanolu kroz mlaznicu od 75 μm brzinom od 1,5 ml/min. Vrh mlaznice se stavi 1 inču iznad sloja praha. Nakon dodatka otopine, mješavinu se suši još 1 1/4 sata. Otopinu se brzo miješan s nadkritičnim CO2, što uzrokuje da lijek koji nije topiv u CO2 brzo kristalizira i pomiješa se unutar sloja. Mješavinu otapala za ispiranje i nadkritičnog CO2 se pusti da prođe kroz filter od 60 μm i zatim se ekspandira do atmosferskog tlaka. Otapalo se skupi u hladilu, a plinoviti CO2 se ispuše u atmosferu. Brzina protoka efluenta i CO2 pod tlakom koji je bio blizu atmosferskog bila je približno 45 standardnih litara po minuti tijekom cijelog tog perioda.
Primjer 8
Taloženje ljekovite tvari iz prskane organske otopina koja sadrži vezivo i njezino miješanje u čestice laktoze i/ili prevlačenje na čestice laktoze čestice laktoze s dobrim svojstvima sipkosti pri srednjoj brzini taloženja
Ovaj primjer je sličan primjeru 7, s izuzetkom da je brzina prskanja bila 3 ml/min. Ukupno je dodano 200 ml otopine za približno 1 1/4 sata. Mješavina se je sušila još dodatnih 1 1/4 sata.
Primjer 9
Taloženje ljekovite tvari iz prskane organske otopina koja sadrži vezivo i njezino miješanje u čestice laktoze i/ili prevlačenje na čestice laktoze čestice laktoze s dobrim svojstvima sipkosti pri velikoj brzini taloženja
Ovaj primjer je sličan primjeru 7, s izuzetkom da je brzina mješalice bila smanjena tijekom rada na 300 okr/min i brzina prskanja je bila 5 ml/min. Ukupno je dodano 200 ml otopine za približno 1 1/4 sata. Mješavina se je sušila još dodatnih 1 1/4 sata.
Proizvodi dobiveni u ova posljednja tri primjera, 7, 8 i 9, bili su vrlo sipki i granulirani. Osušena smjesa sadržavala je teorijski 25% lijeka, 12,5% veziva i 62,5% laktoze. Granule su bile veće kad se je povećalo brzinu prskanja. To se normalno dešava u postupku granulacije kad se pomiješaju prah i vezivo. Slika 11 prikazuje fotomikrografiju laktoze kao polaznog materijala. Očigledno je da ujednačen oblik kuglica i veličina pogoduju dobroj sipkosti. Slike 12-19 su SEM fotomikrografije granuliranih proizvoda iz primjera 7 do 9. Slike 12-15 prikazuju primjer 7. Slika 12 (40x) pokazuje da je laktoza ujednačeno prevučena i da je došlo do manje granulacije ili aglomeracije laktoze. Slike 13 (500x) i 14 (2.000x) pokazuju da se do taloženja došlo kako u obliku izduženih čestica, tako također i u obliku kapljica veziva ljekovitog materijala, koji je nakon ekstrakcije otapala ostavio spojenu masu krute tvari. Kapljice, koje su ponekad u obliku grozdova, također sadrže laktozu i fragmente lijeka. Slika 15 (5,000x) pokazuje da su istaložene mikročestice i/ili nanočestice porozan talog s različitim stupnjem prisutnog veznog materijala.
Na slici 16 (5.000x) primjera 8, (srednje, brzina prskanja 3 ml/minuti), vidi se više prevučenih i manje slabije izduženih čestica. Na slikama 17-19 iz primjera 9 (slika 17 = 500x; slika 18 = 5.000x; slika 19 = 10.000x), s velikom brzinom prskanja dobivene su granule laktoze kao polaznog materijala, lijeka i veziva. Te slike pokazuju vrlo malo pojedinačnih čestica lijeka, pri čemu je lijek spojen s vezivom ili je istaložen zajedno s vezivom tvoreći kruti ili polukruti talog materijala na nosaču laktozi i između nosača laktoze.
Ovi primjeri služe također da bi se pokazalo kako je moguća velika kontrolu nad krajnjim fizičkim karakteristikama krajnjeg proizvoda i posredno nad svojstavima i upotrebom tih materijala. Materijali iz primjera 7, 8 i 9 su upotrijebljeni za izradu farmaceutskih tableta ljekovitog proizvoda. Svojstva otapanja ovih tableta bila su daleko bolja od otapanja tableta koje su bile proizvedene konvencionalnim postupcima. To se može vidjeti u profilima otapanja prikazanim na slikama 20 i 21. Slika 20 pokazuje usporedbeno profile otapanja tableta proizvedenih upotrebom mješavine lijeka i laktoze dobivene postupkom s nadkritičnim CO2 postupkom prema predloženom izumu (primjer 7) u usporedbi s konvencionalno proizvedenim tabletama na početku (u trenutku nula) i nakon 12 tjedana držanja pod standardnim uvjetima pri 40°C i 75% relativne vlage. Tablete koje sadrže materijal prerađen s nadkritičnim fluidom otapale su se brže na početku i nakon 12 tjedana stajanja pod uvjetima skladištenja. Nije bilo nikakve promjene u profilu tih tableta nakon skladištenja, što pokazuje da je tim postupkom bila poboljšana njihova postojanost. Slika 21 pokazuje usporedbu brzina otapanja tableta proizvedenih upotrebom mješavine lijeka i laktoze koja je dobivena preradom u skladu s primjerima 7, 8 i 9. Slika 21 prikazuje sličnost profila koja ukazuje na dobru kontrolu postupka s različitim brzinama prskanja otopine lijeka. Malo veća brzina otapanja za brzinu prskanja od 5 ml/minuti je očekivana, jer SEM fotomikrografije pokazuju veći dodir lijeka i veziva koje može djelovati kao sredstvo za ubrzavanja otapanja. Vjeruje se, da se pri brzini prskanja većoj od 5 ml/minuta otopina najprije taloži na čestice nosača, i do taloženja može doći pomoću SFE otapala prskanog preko čestica nosača. To taloženje pomoću SFE može imati za posljedicu tvorbu tanke prevlake istaloženog materijala na čestice nosača, kako se to vidi na slici 19. Vjeruje se, da se pri manjoj brzini prskanja nešto kapljica otopine može osušiti prije dodira s nosačem i širenja preko čestica nosača, zbog čega se dobije posebnu prirodu istaloženih čestica, kao što se vidi na slikama 15 i 16.
Claims (26)
1. Postupak za taloženje i zadržavanje čestica u nosećem materijalu, naznačen time, da on obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) (1) otapanje krutog ili polukrutog materijala u komprimiranom plinovitom fluidu, čime se dobije otopinu koja sadrži plinovito fluidno otapalo i otopljen kruti ili polukruti materijal, ili
(a) (2) otapanje krutog ili polukrutog materijala u tekućem otapalu, čime se dobije tekuću otopinu koja sadrži tekuće otapalo i otopljen kruti ili polukruti materijal;
(b) (1) taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala iz otopine plinovitog fluida proizvedene u stupnju (a)(1) uvođenjem otopine u područje nižeg tlaka ili u područje koje sadrži inertan plin, ili
(b) (2) taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala iz tekuće otopine proizvedene u stupnju (a) (2) uvođenjem otopina u (1) područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid u kojem je spomenuto tekuće otapalo uglavnom topivo/ ali spomenuti kruti ili polukruti materijal je uglavnom netopiv, ili u (2) područje u koje se spomenuti komprimirani plinovit fluid uvodi kasnije, čime se uzrokuje solubilizaciju tekućeg otapala u komprimiranom plinovitom fluidu i taloženje čestica krutog ili polukrutog materijala;
(c) usmjeravanje uvođene otopine i dobivenih istaloženih čestica proizvedenih u stupnju (b)(1) ili (b)(2) na ili u miješani sloj nosećeg materijala; i
(d) zadržavanje i dispergiranje barem dijela istaloženih čestica u nosećem materijalu, čime se dobije smjesu čestica krutog ili polukrutog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen sa česticama krutog ili polukrutog materijala, ili njihovu mješavinu; i pri čemu se noseći materijal u miješanom sloju održava u stanju miješanja barem tijekom stupnjeva (c) i (d).
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da istaložene čestice krutog ili polukrutog materijala sadrže mikročestice ili nanočestice krutog ili polukrutog materijala, ili njihovu mješavinu.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da kruti ili polukruti materijal je fiziološki aktivan materijal, materijal za kapsuliranje, materijal za zaštitu od vlage, materijal za zaštitu od svjetla, materijal za zaštitu od plina, pregradni materijal za zaštitu od difuzije ili otapanja ili materijal za pojačavanje otapanja.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da kruti ili polukruti materijal je fiziološki aktivan materijal odabran iz skupine koju čine ipratropij bromid, tiotropij bromid, oksitropij bromid i tipranavir.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da je plinoviti fluid odabran iz skupine koju čine ugljikov dioksid, dušikov oksid, trifluormetan, etan, etilen, propan, sumporni heksafluorid, propilen, butan, izobutan, pentan i njihove mješavine.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da je tekuće otapalo odabrano iz skupine koju čine voda, alifatski alkoholi, aceton, diklormetan, etil acetat ili njihove mješavine.
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da je noseći materijal u obliku praha, granuliranog praha, tableta, kapsula ili kapleta.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, da je noseći materijal u obliku praha koji sadrži mikročestice ili nanočestice nosećeg materijala, ili njihovu mješavinu.
9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da noseći materijal sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, dodatak ili pomoćno sredstvo, ili fiziološki aktivan materijal, ili njihove mješavine.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da je noseći materijal farmaceutski prihvatljiv nosač, dodatak ili pomoćno sredstvo.
11. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se miješani sloj nosećeg materijala održava u miješanom stanju tijekom stupnjeva (c) i (d) miješanjem brzinom od pribl. 20 do 1,000 okr/min.
12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se u stupnju (d) proizvodi smjesu čestica krutog ili polukrutog materijala i nosećeg materijala.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da mješavina čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom proizvedena u stupnju (d) obuhvaća ujednačenu ili neujednačenu mješavinu nosećeg materijala, odvojene čestice krutog ili polukrutog materijala, i noseći materijal na koji je lagano zaljepljen kruti ili polukruti materijal.
14. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se u stupnju (d) proizvode granule od čestica krutog ili polukrutog materijala s nosećim materijalom.
15. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se u stupnju (d) proizvodi barem nešto nosećeg materijala koji je djelomično ili potpuno prevučen sa česticama krutog ili polukrutog materijala.
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da on, nadalje, obuhvaća prevlačenje prevučenog nosećeg materijala proizvedenog u stupnju (d) provedbom postupka prevlačenja prema zahtjevu 15, jednom ili više puta, na spomenutom prevučenom nosećem materijalu, pri čemu kruti ili polukruti materijal upotrijebljen za početno prevlačenje i za kasnije postupke prevlačenja može biti isti ili to za svaki postupak prevlačenja može biti drugačiji materijal.
17. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da spomenuti postupak obuhvaća stupnjeve (a) (1), (b) (1), (c) i (d) definirane kao u zahtjevu 1.
18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da se u stupnju (b)(1) otopinu plinovitog fluida uvodi u područje niskog tlaka.
19. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da spomenuti postupak obuhvaća stupnjeve (a)(2), (b)(2), (c) i (d) definirane kao u zahtjevu 1.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, da se u stupnju (b) (2) tekuću otopinu uvodi u područje koje sadrži komprimiran plinovit fluid.
21. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, da se u stupnju (b)(2) tekuću otopinu uvodi u područje u koje se zatim uvodi komprimiran plinovit fluid.
22. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da on obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) otapanje krutog ili polukrutog fiziološki aktivnog materijala u komprimiranom plinovitom fluidu, čime se dobije otopinu koja uključuje komprimirano plinovito fluidno otapalo i otopljen fiziološki aktivan materijal;
(b) taloženje mikročestica i/ili nanočestica fiziološki aktivnog materijala iz otopine plinovitog fluida koja je proizvedena u stupnju (a) uvođenjem te otopine kroz rupicu u područje nižeg tlaka;
(c) usmjeravanje uvođene otopine i dobivenih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) na ili u miješani sloj praškastog nosećeg materijala, pri čemu spomenuti praškasti noseći materijal uključuje mikročestice i/ili nanočestice farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatka ili pomoćnog sredstva; i
(d) zadržavanje i dispergiranje barem nekih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) u praškastom nosećem materijalu, čime se dobije smjesu čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovu mješavinu;
i pri čemu se noseći materijal u miješanom sloju održava u miješanom stanju barem tijekom stupnjeva (c) i (d).
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da:
komprimirani plinovit fluid je komprimiran ugljikov dioksid;
noseći materijal je laktoza;
rupica kroz koju se uvodi otopinu plinovitog fluida se nalazi unutar miješanog sloja kad miješani sloj miruje; i
miješani sloj se održava u miješanom stanju barem tijekom stupnjeva (c) i (d) miješanjem brzinom od približno 300 do 1.000 okr/min.
24. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da on obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) otapanje krutog ili polukrutog fiziološki aktivnog materijala u tekućem otapalu, čime se dobije otopinu koja sadrži tekuće otapalo i otopljen fiziološki aktivan materijal;
(b) taloženje mikročestica i/ili nanočestica fiziološki aktivnog materijala iz tekuće otopine proizvedene u stupnju (a) uvođenjem te otopine kroz rupicu u (1) područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid u kojem je spomenuto tekuće otapalo uglavnom topivo/ ali spomenuti fiziološki aktivan materijal je uglavnom netopiv, ili (2) u područje u koje se zatim uvodi spomenuti komprimirani plinoviti fluid, čime se uzrokuje solubilizaciju tekućeg otapala u komprimiranom plinovitom fluidu i taloženje spomenutih mikročestica i/ili nanočestica;
(c) usmjeravanje uvođene otopine i dobivenih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) na ili u miješani sloj praškastog nosećeg materijala, pri čemu spomenuti praškasti noseći materijal uključuje mikročestice i/ili nanočestice farmaceutski prihvatljivog nosača, dodatka ili pomoćnog sredstva; i
(d) zadržavanje barem nekih mikročestica i/ili nanočestica proizvedenih u stupnju (b) u praškastom nosećem materijalu, čime se dobije smjesu čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, granulat čestica fiziološki aktivnog materijala i nosećeg materijala, noseći materijal djelomično ili potpuno prevučen s fiziološki aktivnim materijalom, ili njihovu mješavinu; i
i pri čemu se noseći materijal u miješanom sloju održava u miješanom stanju barem tijekom stupnjeva (c) i (d).
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da je tekuće otapalo alifatski alkohol, da se tekuću otopinu prska kroz otvor u područje koje sadrži komprimirani plinoviti fluid, pri čemu se otvor nalazi unutar miješanog sloja kad miješani sloj miruje; i miješani sloj se održava u miješanom stanju barem tijekom stupnjeva (c) i (d) miješanjem brzinom od pribl. 300 do 1,000 okr/min.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se kruti ili polukruti fiziološki aktivan materijal i kruti ili polukruti vezni materijal zajedno otope u tekućoj otopini u stupnju (a); tekuće otapalo je metanol ili etanol; komprimirani plinoviti fluid je komprimiran ugljikov dioksid; i noseći materijal je laktoza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32830101P | 2001-10-10 | 2001-10-10 | |
| PCT/US2002/032303 WO2003030871A1 (en) | 2001-10-10 | 2002-10-10 | Powder processing with pressurized gaseous fluids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040334A2 true HRP20040334A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=23280401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040334A HRP20040334A2 (en) | 2001-10-10 | 2004-04-08 | Powder processing with pressurized gaseous fluids |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858166B2 (hr) |
| EP (1) | EP1435916B1 (hr) |
| JP (2) | JP2005511521A (hr) |
| KR (1) | KR20050035146A (hr) |
| CN (1) | CN1273113C (hr) |
| AT (1) | ATE324102T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002334935B2 (hr) |
| BR (1) | BR0213155A (hr) |
| CA (1) | CA2462338C (hr) |
| CO (1) | CO5580739A2 (hr) |
| DE (1) | DE60211004T2 (hr) |
| DK (1) | DK1435916T3 (hr) |
| EA (1) | EA006064B1 (hr) |
| ES (1) | ES2261782T3 (hr) |
| HK (1) | HK1069994A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040334A2 (hr) |
| IL (1) | IL160931A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04003321A (hr) |
| NZ (1) | NZ532759A (hr) |
| PL (1) | PL368346A1 (hr) |
| RS (1) | RS29104A (hr) |
| WO (1) | WO2003030871A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200402222B (hr) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2803538B1 (fr) * | 1999-12-15 | 2002-06-07 | Separex Sa | Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules |
| US7125453B2 (en) * | 2002-01-31 | 2006-10-24 | General Electric Company | High temperature high pressure capsule for processing materials in supercritical fluids |
| US7063741B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-06-20 | General Electric Company | High pressure high temperature growth of crystalline group III metal nitrides |
| US20040154985A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Ferro Corporation | Method and apparatus for producing particles via supercritical fluid processing |
| ES2312996T3 (es) * | 2003-04-29 | 2009-03-01 | N.V. Organon | Proceso de solidificacion con antidisolvente. |
| US20050220881A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-10-06 | Bvm Holding Co. | Pharmaceutical composition |
| US20050258288A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | High pressure media milling system and process of forming particles |
| US20050218076A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Eastman Kodak Company | Process for the formation of particulate material |
| US7220456B2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-05-22 | Eastman Kodak Company | Process for the selective deposition of particulate material |
| CN101076716B (zh) | 2004-10-08 | 2011-04-13 | Sdc材料有限责任公司 | 采样和收集在气流中流动的粉末的装置和方法 |
| US7704324B2 (en) * | 2005-01-25 | 2010-04-27 | General Electric Company | Apparatus for processing materials in supercritical fluids and methods thereof |
| ES2265262B1 (es) | 2005-01-31 | 2008-03-01 | Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) | Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos. |
| US8574408B2 (en) | 2007-05-11 | 2013-11-05 | SDCmaterials, Inc. | Fluid recirculation system for use in vapor phase particle production system |
| US20060275542A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Eastman Kodak Company | Deposition of uniform layer of desired material |
| US20070013293A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Eastman Kodak Company | OLED device having spacers |
| ES2292300B1 (es) * | 2005-07-19 | 2009-02-16 | Sociedad Española De Carburos Metalicos, S.A.(Titular Al 50%) | Procedimiento para la obtencion de un material compuesto. |
| DE102005057685A1 (de) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator und Speicher für eine trockene Arzneimittelformulierung sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| US7942970B2 (en) | 2005-12-20 | 2011-05-17 | Momentive Performance Materials Inc. | Apparatus for making crystalline composition |
| FR2898516B1 (fr) * | 2006-03-17 | 2008-05-30 | Innov Ia Sa | Procede de preparation d'une composition pulverulente et produit tel qu'obtenu |
| US8575059B1 (en) | 2007-10-15 | 2013-11-05 | SDCmaterials, Inc. | Method and system for forming plug and play metal compound catalysts |
| KR20110104120A (ko) * | 2009-01-26 | 2011-09-21 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 극미립자를 이용한 담체 코팅 방법 |
| FR2943539B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-07-22 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus. |
| US8545652B1 (en) | 2009-12-15 | 2013-10-01 | SDCmaterials, Inc. | Impact resistant material |
| US8803025B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-08-12 | SDCmaterials, Inc. | Non-plugging D.C. plasma gun |
| US8652992B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-02-18 | SDCmaterials, Inc. | Pinning and affixing nano-active material |
| US9126191B2 (en) | 2009-12-15 | 2015-09-08 | SDCmaterials, Inc. | Advanced catalysts for automotive applications |
| US8470112B1 (en) | 2009-12-15 | 2013-06-25 | SDCmaterials, Inc. | Workflow for novel composite materials |
| US9119309B1 (en) | 2009-12-15 | 2015-08-25 | SDCmaterials, Inc. | In situ oxide removal, dispersal and drying |
| US8557727B2 (en) * | 2009-12-15 | 2013-10-15 | SDCmaterials, Inc. | Method of forming a catalyst with inhibited mobility of nano-active material |
| US9149797B2 (en) | 2009-12-15 | 2015-10-06 | SDCmaterials, Inc. | Catalyst production method and system |
| KR101102834B1 (ko) * | 2010-02-24 | 2012-01-05 | 충남대학교산학협력단 | 신규한 리포좀 제조 방법 및 장치 |
| US8669202B2 (en) | 2011-02-23 | 2014-03-11 | SDCmaterials, Inc. | Wet chemical and plasma methods of forming stable PtPd catalysts |
| US20140010882A1 (en) * | 2011-03-24 | 2014-01-09 | Takakuni Matsuda | Pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide |
| MX2014001718A (es) | 2011-08-19 | 2014-03-26 | Sdcmaterials Inc | Sustratos recubiertos para uso en catalisis y convertidores cataliticos y metodos para recubrir sustratos con composiciones de recubrimiento delgado. |
| US9511352B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-12-06 | SDCmaterials, Inc. | Three-way catalytic converter using nanoparticles |
| US9156025B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-10-13 | SDCmaterials, Inc. | Three-way catalytic converter using nanoparticles |
| RU2551578C2 (ru) * | 2013-04-29 | 2015-05-27 | Сергей Константинович Панюшин | Сыпучий пищевой продукт |
| WO2015013545A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | SDCmaterials, Inc. | Washcoats and coated substrates for catalytic converters |
| MX2016004991A (es) | 2013-10-22 | 2016-08-01 | Sdcmaterials Inc | Diseño de catalizador para motores de combustion diesel de servicio pesado. |
| JP2016535664A (ja) | 2013-10-22 | 2016-11-17 | エスディーシーマテリアルズ， インコーポレイテッド | リーンＮＯｘトラップの組成物 |
| CN106470752A (zh) | 2014-03-21 | 2017-03-01 | Sdc材料公司 | 用于被动nox吸附(pna)系统的组合物 |
| CN107913527B (zh) * | 2016-10-11 | 2021-05-04 | 中石化石油工程技术服务有限公司 | 一种从油基钻屑中萃取非极性物质的方法及萃取装置 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582731A (en) | 1983-09-01 | 1986-04-15 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation |
| US4734451A (en) | 1983-09-01 | 1988-03-29 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders |
| DE3536622A1 (de) | 1985-10-15 | 1987-04-16 | Krupp Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur gewinnung fester stoffe aus fluessigen stoffgemischen |
| DE3744329A1 (de) | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
| US5707634A (en) | 1988-10-05 | 1998-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
| ATE95540T1 (de) | 1989-03-22 | 1993-10-15 | Union Carbide Chem Plastic | Vorlaeuferbeschichtungszusammensetzungen. |
| US5360478A (en) | 1989-10-16 | 1994-11-01 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization process |
| US4970093A (en) | 1990-04-12 | 1990-11-13 | University Of Colorado Foundation | Chemical deposition methods using supercritical fluid solutions |
| US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
| US5301664A (en) | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5389263A (en) | 1992-05-20 | 1995-02-14 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX |
| AU5171293A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| US5290604A (en) * | 1992-12-18 | 1994-03-01 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Methods and apparatus for spraying solvent-borne compositions with reduced solvent emission using compressed fluids and separating solvent |
| GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9313650D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9413202D0 (en) | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
| EP0706821A1 (en) | 1994-10-06 | 1996-04-17 | Centre De Microencapsulation | Method of coating particles |
| US5803966A (en) | 1995-11-01 | 1998-09-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for sizing prednisolone acetate using a supercritical fluid anti-solvent |
| US5833891A (en) | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
| US5874029A (en) | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| GB9622173D0 (en) * | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| SE9701956D0 (sv) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE60020732T2 (de) * | 1999-12-20 | 2006-05-11 | Kerkhof, Nicholas J., Rio Vista | Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung |
| CN1192810C (zh) | 2000-03-03 | 2005-03-16 | 贝林格尔·英格海姆药物公司 | 通过反复的溶剂膨胀－收缩处理物料 |
| US8137699B2 (en) * | 2002-03-29 | 2012-03-20 | Trustees Of Princeton University | Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use |
-
2002
- 2002-10-10 DK DK02800989T patent/DK1435916T3/da active
- 2002-10-10 CN CNB028201183A patent/CN1273113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-10 KR KR1020047005297A patent/KR20050035146A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-10 AU AU2002334935A patent/AU2002334935B2/en not_active Ceased
- 2002-10-10 NZ NZ532759A patent/NZ532759A/en unknown
- 2002-10-10 EA EA200400483A patent/EA006064B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-10 US US10/268,879 patent/US6858166B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-10 WO PCT/US2002/032303 patent/WO2003030871A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-10 JP JP2003533904A patent/JP2005511521A/ja active Pending
- 2002-10-10 DE DE60211004T patent/DE60211004T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-10 RS YU29104A patent/RS29104A/sr unknown
- 2002-10-10 IL IL16093102A patent/IL160931A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-10 ES ES02800989T patent/ES2261782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-10 EP EP02800989A patent/EP1435916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-10 CA CA2462338A patent/CA2462338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-10 BR BR0213155-2A patent/BR0213155A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-10 AT AT02800989T patent/ATE324102T1/de active
- 2002-10-10 PL PL02368346A patent/PL368346A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-10 MX MXPA04003321A patent/MXPA04003321A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-08 HR HR20040334A patent/HRP20040334A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-04-15 CO CO04034727A patent/CO5580739A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-01 HK HK05102734A patent/HK1069994A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-26 ZA ZA200402222A patent/ZA200402222B/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 JP JP2008226179A patent/JP4778997B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA006064B1 (ru) | 2005-08-25 |
| CA2462338C (en) | 2011-04-19 |
| IL160931A0 (en) | 2004-08-31 |
| AU2002334935B2 (en) | 2008-04-03 |
| CA2462338A1 (en) | 2003-04-17 |
| EP1435916B1 (en) | 2006-04-26 |
| ZA200402222B (en) | 2006-05-31 |
| DK1435916T3 (da) | 2006-08-21 |
| MXPA04003321A (es) | 2004-07-23 |
| JP2009051842A (ja) | 2009-03-12 |
| CN1273113C (zh) | 2006-09-06 |
| NZ532759A (en) | 2005-10-28 |
| HK1069994A1 (en) | 2005-06-10 |
| US20030066800A1 (en) | 2003-04-10 |
| KR20050035146A (ko) | 2005-04-15 |
| WO2003030871A1 (en) | 2003-04-17 |
| US6858166B2 (en) | 2005-02-22 |
| BR0213155A (pt) | 2004-09-14 |
| CN1568179A (zh) | 2005-01-19 |
| EA200400483A1 (ru) | 2004-10-28 |
| DE60211004D1 (de) | 2006-06-01 |
| DE60211004T2 (de) | 2006-08-31 |
| JP2005511521A (ja) | 2005-04-28 |
| ES2261782T3 (es) | 2006-11-16 |
| ATE324102T1 (de) | 2006-05-15 |
| PL368346A1 (en) | 2005-03-21 |
| RS29104A (en) | 2006-12-15 |
| JP4778997B2 (ja) | 2011-09-21 |
| CO5580739A2 (es) | 2005-11-30 |
| EP1435916A1 (en) | 2004-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040334A2 (en) | Powder processing with pressurized gaseous fluids | |
| AU2002334935A1 (en) | Powder processing with pressurized gaseous fluids | |
| JP3806107B2 (ja) | 粒子を形成するための方法及び装置 | |
| JP5358948B2 (ja) | 粉末の被覆方法 | |
| EP2136792B1 (en) | Hot-melt micropellets | |
| AU2004295259B2 (en) | Method for preparing nano-scale or amorphous particle using solid fat as a solvent | |
| CA2651346C (en) | Method for preparing nano-scale particle of active material | |
| RU2292878C2 (ru) | Способ приготовления микрочастиц, содержащих метопролол | |
| Matos et al. | Dense CO2 technology: Overview of recent applications for drug processing/formulation/delivery | |
| Tan et al. | Particle formation using supercritical fluids: pharmaceutical applications | |
| KR101342119B1 (ko) | 디올 화합물을 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법 | |
| Fetih | Formulation and characterization of Gelucire pellets for sustained release of Ibuprofen | |
| HU227115B1 (en) | Pellets containing pyridazinone derivative | |
| Bholani et al. | A NOVEL APPROACH OF EN IMMEDIATE RELEASE BY USIN | |
| Galán et al. | The Encapsulation Art: Scale‐up and Applications | |
| Nevase et al. | International Journal of Pharma Research and Technology |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071001 Year of fee payment: 6 |
|
| OBST | Application withdrawn |