EA006064B1 - Способ обработки порошков сжиженными газами - Google Patents

Abstract

В изобретении описан способ осаждения мелких частиц, удержания и диспергирования твердого или полутвердого материала на или в носителе. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа частицы растворимого материала выпадают в осадок из раствора сжиженного газа или из жидкого раствора и эффективно удерживаются и диспергируются в носителе. Предлагаемый в изобретении способ может успешно использоваться в фармацевтической промышленности для получения смеси частиц твердого или полутвердого материала и носителя, гранул из частиц твердого или полутвердого материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала, или их смесей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу одновременного удержания и диспергирования в носителе осаждаемых из раствора частиц твердого или полутвердого материала с использованием сжиженного газа. Предлагаемый в изобретении способ может найти применение в фармацевтической и химической промышленности для получения смеси частиц твердого или полутвердого материала и носителя, гранул частиц твердого или полутвердого материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала, или их смесей.

Предпосылки создания изобретения

При изготовлении твердых лекарственных форм различных фармацевтических препаратов, таких как таблетки и капсулы, для более равномерного распределения фармакологического агента в таких порошковых композициях лекарственное вещество необходимо использовать в виде высокодисперсного порошка. Для достижения удовлетворительной биодоступности лекарственных веществ, обладающих исключительно низкой растворимостью и исключительно низкой скоростью растворения, крупность их частиц обычно необходимо уменьшать до величины порядка 10 мкм или даже менее. В некоторых случаях при особо плохой растворимости лекарственного вещества в воде необходимо использовать порошки с частицами, крупность которых не превышают 1 мкм.

Обычные методы получения и переработки частиц лекарственных веществ из растворов обладают многими недостатками. Перекристаллизация, сублимационная сушка и распылительная сушка требуют испарения растворителя. Обычно при сушке в лекарственном препарате остается определенное количество растворителя, а использование для сушки тепла может привести к термическому разложению лекарственного вещества. Уменьшение размера частиц механическим путем также обычно сопровождается термическим разложением лекарственного вещества. В результате, при получении порошков всеми этими методами крупность их частиц может варьироваться в сравнительно широких пределах.

Из литературы известны и другие, более совершенные методы получения порошков с частицами, крупность которых лежит в микрометровом и субмикрометровом диапазоне, и с узким распределением частиц по размерам, основанные на применении сверхкритических жидкостей (СКЖ), таких как сжиженный СО₂, и описанные, например, в патенте И8 5833891 и в работе Н.8. Тап и 8. ВогааФа, Ехрей Ορίηίοη оп Тйегареибс Ра!еп18, 11, 2001, сс. 861-872. К таким методам относятся, в частности, экстракция сверхкритической жидкостью (ЭСЖ), быстрое увеличение объема сверхкритических растворов (БУОСР), перекристаллизация с использованием газообразного антирастворителя (ГАР), а также метод, основанный на применении сверхкритической жидкости в качестве антирастворителя (САР).

Сверхкритическая жидкость (СКЖ) представляет собой вещество, температура и давление которого выше критической температуры и критического давления (31°С и 1070 фунтов/кв.дюйм для СО₂). СКЖ, такая как сжиженный СО2, представляет собой жидкость, которая при умеренной температуре находится в сжатом состоянии, обладает высокой диффузионной активностью и имеет высокую плотность. Такая жидкость относительно безвредна, имеет низкую стоимость и химически нейтральна. СКЖ часто используют для селективной экстракции различных соединений. После экстракции объем смеси СКЖ увеличивают в специальном резервуаре, в котором поддерживается низкое давление. При снижении давления растворяющая способность СКЖ падает и находящиеся в газе соединения выпадают в осадок и собираются в резервуаре. Отходящий газ низкого давления либо сбрасывают в атмосферу через систему вентиляции, либо снова сжижают и вторично используют в качестве СКЖ. Подробную информацию о свойствах СКЖ можно найти в соответствующей технической литературе (см., например, М. МсНидй и V. Ктикошк, 8ирегстй1са1 Ε1ι.ιί6 Ехйасбоп, Рппс1р1е8 апб Ртасбсе, 2-е изд., изд-во Вийегоойй-Нететапп, Вок!оп, 1993).

В основе любого метода получения частиц материала с использованием СКЖ лежит их способность к растворению в конкретном растворителе или способность к растворению определенного вещества. При получении фармацевтических порошков (К.А. Ьаткоп и др., Вю!есйпо1оду Ргодгекк 2(2), июнь 1986, сс. 73-82) СКЖ обычно используют для селективной экстракции из исходных веществ растворимого в СКЖ материала, размер частиц которого после снижения давления обычно никак не связан с самим процессом получения порошка. Характерной особенностью СКЖ является возможность ее использования для экстракции определенных материалов, таких как примеси, в любом физическом состоянии - жидком, твердом или полутвердом.

Первые сведения о возможности осаждения материала, растворенного в СКЖ, быстрым снижением давления были опубликованы более ста лет назад (ТВ. Наппау и 1. Нодайй, Оп 1йе 8о1иЫ1йу о£ койбк ш дакек, Ргосеебшдк о£ 1йе Воу. 8ос. Ьопбоп, 29, 1879, сс. 324-326). В методе БУОСР (патент И8 4582731) это свойство СКЖ используется для кристаллизации определенных твердых веществ, частицы которых должны иметь определенные размеры и которые должны обладать определенными физическими и насыпными свойствами.

При получении порошков методом БУОСР, аналогичным методу ЭСЖ, растворяемое вещество помещают в резервуар высокого давления. Затем через резервуар прокачивают СКЖ, в которой растворяется находящееся в резервуаре вещество с образованием раствора этого вещества в СКЖ. Полученную жидкую смесь через расширяющееся сопло подают в другой резервуар, в котором поддерживается

- 1 006064 меньшее, докритическое давление и в котором жидкость превращается в газ низкой плотности. Газ, как известно, обладает низкой способностью к растворению, и поэтому после увеличения объема СКЖ растворенное в ней вещество выпадает в осадок и собирается в резервуаре. Из-за большого перепада давлений увеличение объема СКЖ в сопле происходит при сверхзвуковой скорости и резком увеличении перенасыщения. Быстрое увеличение объема СКЖ сопровождается быстрым изменением ее плотности и растворяющей способности и, как следствие этого, быстрой кристаллизацией и образованием небольших микрочастиц и наночастиц растворенного в ней вещества. Образующийся в результате увеличения объема СКЖ газ пропускают через микронный фильтр, а затем сбрасывают в атмосферу через систему вентиляции либо сжижают и вторично используют в качестве СКЖ. Для быстрого снижения растворяющей способности СКЖ вместо резкого изменения ее давления раствор СКЖ можно смешивать с инертным газом, например азотом или гелием, в котором растворенное в СКЖ вещество не растворяется. При этом давление инертного газа должно быть таким же, что и давление СКЖ. При быстром смешении инертного газа с СКЖ ее растворяющая способность падает и растворенное в ней вещество выпадает в осадок.

Для материала, который плохо растворяется в выбранной СКЖ, СКЖ можно использовать в качестве антирастворителя. Первые сообщения о возможности получения порошков методом ГАР (патенты ИЗ 5360478 и И8 5389263) появились во время проведения международного семинара Американского института инженеров-химиков (Лшепсаи бъбЦПе о£ Сйеш1еа1 Епдшеетз, Рарег 48с, труды международного семинара А1С1Е, 29 ноября 1988г.), а несколько позже появилась работа Р.М. Са11адНег и др. (С1ар 22, 8ирегсгШса1 Ишб Зс1епсе апб Тесбпо1оду, Л8С Зутрозшт Зепез, 406, ^азбшдоп, ИС, под ред. К.Р. 1обпзоп, 1.М.Б. К.епшдет, изд-во АЗС РиЬбзЫпд, 1989). При получении порошков этим методом СКЖ используют в качестве антирастворителя для выделения нерастворимого в СКЖ вещества из некоторого ограниченного количества предварительно перемешанного органического раствора растворимого вещества путем добавления СКЖ в этот раствор. При добавлении в органический раствор СКЖ и увеличении ее концентрации в растворе объем раствора увеличивается. При перенасыщении раствора находящееся в нем в растворенном виде вещество выпадает в осадок.

Периодический характер проведения метода ГАР ограничивает возможность его применения для обработки больших количеств материала. При получении мелких частиц материала методом САР органический раствор растворимого вещества непрерывно добавляют в непрерывно прокачиваемый через резервуар высокого давления жидкий сверхкритический антирастворитель (СКЖ-антирастворитель). В результате быстрого перемешивания и растворения органического растворителя в СКЖ в резервуаре высокого давления образуется однородная жидкая смесь. Поскольку растворенное в органическом растворителе вещество не растворяется в СКЖ, при перемешивании СКЖ и органического растворителя в резервуаре высокого давления растворенное в нем вещество выпадает в резервуаре в осадок. Образующуюся смесь СКЖ и органического растворителя пропускают через микронный фильтр, а затем увеличивают ее объем в резервуаре низкого давления, в котором происходит разделение на компоненты состоящей из СКЖ и органического растворителя смеси.

Благодаря сравнительно низкой рабочей температуре методом САР можно обрабатывать материалы, разлагающиеся под действием тепла. В отличие от других аналогичных методов обработки материалов, в частности от обычной распылительной сушки, для которых характерна сравнительно небольшая скорость удаления растворителя с поверхности капель, существенным образом зависящая от температуры, при обработке материалов методом САР эта скорость зависит, главным образом, от плотности и расхода СКЖ. Регулируя плотность и расход СКЖ в достаточно широком диапазоне при сравнительно низкой рабочей температуре, можно в таких же пределах регулировать и скорость удаления из раствора растворителя. В настоящее время известно несколько вариантов обработки материалов методом САР. У Соепеп и др. (патент ИЗ 4828702) был предложен противоточный метод, в котором жидкий раствор растворимого материала распыляют в СКЖ-антирастворителе, в частности в СО₂, и выделяют из раствора в виде порошка растворенный в нем твердый материал. У Избег и Ми11ег (патент ИЗ 5043280) был предложен другой метод, в котором в результате распыления жидкого раствора активного вещества в виде состоящего из мелких капель тумана в растворе носителя в СКЖ получают внедренные в носитель стерильные микрочастицы активного вещества. У Уео и др. (Вю!есбпо1оду апб Вюепдшееппд, т. 41, 1993, с. 341) и у ОеЬепебеШ (патент ИЗ 6063910) был предложен способ, в котором тонкодисперсный порошок растворимого материала получают в заполненном СКЖ резервуаре высокого давления, в котором в виде состоящего из мелких капель тумана распыляют раствор, подаваемый в резервуар через соответствующее сопло. У Зс1ишб1 (патент ИЗ 5707634) был предложен метод, в котором нестерильный растворимый материал получают из раствора, инжектируемого в резервуар высокого давления, содержащий СКЖ-антирастворитель. У ЗиЬтаташат и др. (патент ИЗ 5833891) был предложен метод, в котором для получения тонкодисперсных микрочастиц и наночастиц активного материала используют сверхзвуковое сопло, позволяющее существенно повысить эффективность распыления жидкого раствора.

В настоящее время в литературе описанный выше метод САР получения тонкодисперсного материала с использованием СКЖ иногда называют системой аэрозольной экстракцией растворителем (САЭР), а одну из его разновидностей - интенсифицированным диспергированием раствора с помощью

- 2 006064

СКЖ (ИДРС) (см., в частности, обзор Тап и 8. ВогааФа, Ехрей Θρίηίοη оп Тйегареикс РаЮпК 11, 2001, сс. 861-872).

При получении порошков методом ИДРС (патенты И8 5851453 и И8 6063138) для распыления раствора используют коаксиальное дозвуковое сопло. Использование такого сопла позволяет повысить скорость массообмена при высоком соотношении сверхкритической жидкости и растворителя и высокой скорости СКЖ и обеспечивает более эффективное распыление раствора.

Полученные с использованием СКЖ частицы можно также использовать для нанесения покрытий на различные подложки. У 8иЬтаташаш и др. (патент И8 5833891) предложен метод, в котором полученные кристаллизацией из раствора частицы образуют покрытие на находящихся в псевдоожиженном слое частицах-ядрах. В этом методе СКЖ используют и для образования псевдоожиженного слоя частицядер, и для кристаллизации из раствора частиц, образующих покрытие на частицах-ядрах. Практически такой метод можно использовать для нанесения покрытий точно так же, как и классический метод \Уиг51ег. У Вепой и др. (патент И8 6087003) предложен периодический способ нанесения покрытий на активный материал, который перемешивают в резервуаре высокого давления, заполненном СКЖ, в которой растворен материал покрытия. При постепенном снижении температуры в резервуаре до определенного уровня СКЖ разделяется на газовую и жидкую фазу, в которой во взвешенном состоянии находятся частицы-ядра, а в растворенном виде - материал покрытия. При непрерывном удалении из резервуара газовой фазы концентрация содержащегося в жидкой фазе материала покрытия постепенно возрастает, а его растворимость снижается. В итоге, материал покрытия образует осадок на активном веществе. Из-за ограниченной растворимости материала покрытия в заполненном СКЖ резервуаре процесс нанесения покрытия на активное вещество можно периодически повторять, используя для этого предварительно загруженный в резервуар материал покрытия, расположенный в контейнере, закрепленном на валу мешалки. У 8ιηί11ι (патент И8 4582731) предложен способ нанесения на твердые поверхности обычного или кварцевого стекла и платины тонких покрытий из частиц материала, полученных методом БУОСР.

Описанные выше методы предназначены для получения либо материала с покрытием, либо микрочастиц или микрокапсул определенного вещества. Предпосылкой создания настоящего изобретения является крайне редкое использование в фармацевтической промышленности тонкодисперсных порошков лекарственных веществ в качестве готовых к применению твердых композиций, поскольку микрочастицы и наночастицы порошка трудно собираются, порошок трудно обрабатывается, обладает сыпучестью и/или его уплотнение связано с очень большими трудностями. Микронизированный порошок определенного лекарственного вещества очень редко используют в качестве лекарственного средства без дополнительной обработки. При получении твердых фармацевтических композиций на основе различных лекарственных веществ микрочастицы или наночастицы такого вещества обычно необходимо смешивать с частицами носителя(-ей). Такие носители, в частности лактоза, просты в обработке, обладают хорошей сыпучестью и легко прессуются. В фармацевтической промышленности после перемешивания лекарственного вещества с носителем часто используют гранулирование, изготавливая из тонкодисперсных порошков обладающие хорошей сыпучестью чистые гранулы с равномерно распределенным в них лекарственным веществом (НапбЬоок οί Рйагшасеийса1 Огапи1а!юп Тесйпо1оду, под ред. Ν.Υ. Магсе1 Беккет, М.Р. БШр, т. 81, 1997). В этом справочнике, однако, ничего не сказано о возможности получения тонкодисперсных порошков известными в настоящее время способами, основанными на использовании СКЖ. Связано это с определенными ограничениями, которые в той или иной степени присущи практически всем известным в настоящее время методам обработки тонкодисперсных порошков, основанным на использовании сверхкритических жидкостей, и которые состоят в следующем.

1. Существующие в настоящее время методы не позволяют решить проблему, связанную с улавливанием мелких частиц после их образования. Все известные методы основаны на осаждении отдельных небольших микрочастиц и наночастиц, которые обычно очень трудно улавливаются в кристаллизатореосадителе. Захват таких частиц фильтрами также связан с большими сложностями и может привести к забиванию фильтра и/или снижению производительности установки.

2. Известные методы не решают проблем, связанных со склонностью тонкодисперсных порошков к агломерированию. При получении порошков методом САР, для которого характерна высокая скорость кристаллизации частиц, находящиеся в контакте друг с другом влажные частицы плавятся или агломерируются. Аналогичным образом и при получении порошков методом БУОСР образующиеся полутвердые или липкие частицы быстро агломерируются и поэтому не обрабатываются в должной степени. Независимо от физических свойств материала микрочастицы и наночастицы, обладающие высокой свободной поверхностной энергией и склонные к агломерированию и плавлению, при контакте друг с другом образуют частицы большого размера. При обработке лекарственных веществ агломерирование увеличивает фактические размеры частиц, снижает скорость растворения лекарства и его биодоступность. Агломерирование кристаллизующихся материалов ограничивает возможность их применения для нанесения покрытий из мелких микронных или миллимикронных частиц. Это обстоятельство существенно ограничивает возможности применения известных в настоящее время методов применения СКЖ в фармацевтической промышленности для получения твердых лекарственных композиций.

- 3 006064

3. Известные методы, которые предназначены для нанесения покрытий путем осаждения тонкодисперсных порошков на частицы-ядра носителя в псевдоожиженном слое, трудно контролируются. Эти методы не предназначены для удержания мелких частиц или нанесения покрытий на тонкодисперсные порошки, которые трудно сжижаются. Образование псевдоожиженного слоя требует применения специального оборудования и систем регулирования, работа которых при использовании СКЖ связана с определенными трудностями. Во избежание агломерирования частицы носителя должны находиться в псевдоожиженном слое в таком взвешенном состоянии, чтобы наносимое на них покрытие успело высохнуть до соприкосновения отдельных частиц друг с другом. Такие методы, позволяющие использовать для нанесения покрытий на частицы носителя разных порошков, обычно требуют решения сложных проблем, связанных с регулированием. Специализированное оборудование, используемое для создания псевдоожиженного слоя, обычно не предназначено для его перемешивания, а предназначено для тщательного контроля перепада давления в осадителе, необходимого для сжижения частиц, равномерного распределения сжижающего газа, контроля увеличения объема псевдоожиженного слоя и сбора мелких частиц. Для эффективной работы такого оборудования сжижающий газ должен иметь определенную поверхностную скорость, поскольку при слишком большой скорости сжижающий газ может уносить частицы носителя в фильтр, а слишком низкая скорость может привести к неполному увеличению объема слоя и недостаточному его ожижению. Поскольку при использовании СКЖ осаждение и сушка частиц происходят очень быстро, находящиеся в псевдоожиженном состоянии капли часто высыхают до контакта с частицами носителя, а образующиеся при этом очень небольшие кристаллы легко уносятся из слоя ожижающим газом. При использовании СКЖ осаждение частиц и их прилипание к частицам носителя в псевдоожиженном слое обычно происходит неравномерно, и некоторые осажденные частицы уносятся из псевдоожиженного слоя частиц носителя ожижающим газом. Для увеличения объема и псевдоожижения слоя порошка необходимо использовать длинные и большие реакторы, которые при этом должны работать с большим внутренним давлением. Псевдоожижение некоторых порошков связано с большими проблемами из-за очень большого количества связей, образующихся между отдельными частицами, и изменений определенных свойств псевдоожиженного слоя, в частности распределения размеров образующихся в нем частиц и покрытых частиц. Частицы носителя, размеры которых не превышают 10 мкм, часто образуют неустойчивые псевдоожиженные слои. Мелкие влажные частицы могут агломерироваться или разрушаться, в результате чего в псевдоожиженном слое может возникнуть открытое фонтанирование. Именно этими проблемами, по крайней мере частично, и объясняется ограниченное применение различных методов обработки порошков в псевдоожиженном слое в фармацевтической промышленности. Полный перечень проблем, возникающих при обработке мелких частиц в псевдоожиженном слое, можно найти в соответствующей технической литературе.

Недостатком известных методов, к которым относятся методы БУОСР, ГАР и САР, является сложность улавливания мелких частиц и их сбора и обработки тонкодисперсных, состоящих из микрочастиц и наночастиц порошков. Используемые при этом фильтры обычно не позволяют эффективно удерживать полученные микрочастицы и наночастицы. Фильтры с небольшими размерами пор, которые могут удерживать такие частицы, как правило, очень быстро забиваются. Забивание фильтров существенно снижает производительность установки и требует частых остановок, необходимых для очистки или замены фильтров. В случае метода БУОСР при быстром увеличении объема сверхкритических растворов увеличение гидравлического сопротивления фильтра сопровождается увеличением давления в осадителекристаллизаторе и снижением перепада давлений в сопле. В какой-то момент перепад давлений в сопле становится равным нулю и дальнейшая работа становится невозможной. При использовании метода САР увеличение гидравлического сопротивления фильтра также сопровождается постепенным увеличением давления в осадителе-кристаллизаторе. Использование для удержания микрочастиц других устройств, например циклонов, также связано с определенными сложностями. Кроме того, порошки, состоящие из микрочастиц и/или наночастиц, обычно обладают плохой сыпучестью. Поэтому их выгрузка из осадителя-кристаллизатора и использование на стадиях дальнейшей обработки требует решения определенных проблем. Полученные такими методами порошки до их включения в лекарственную композицию обычно приходится перемешивать с носителем и гранулировать. Порошки, обладающие низкой сыпучестью, трудно смешиваются с носителем и обычно требуют использования специальных смесителей, позволяющих получить достаточно однородную смесь. Сложность обработки тонкодисперсных порошков обусловлена также наличием в них большого количества пыли. Запыленность порошков требует специальной защиты операторов и принятия определенных мер, особенно при изготовлении из них сильнодействующих или токсичных препаратов.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ осаждения частиц растворимого материала, их удержания и диспергирования в носителе, основанный на использовании уникальных свойств сжиженных газов (сверхкритических жидкостей) для осаждения из раствора частиц растворимого материала и эффективного удержания и диспергирования осажденных частиц в носителе, который обладает хорошей сыпучестью и легко обрабатывается. Осаждать растворимый материал можно из раствора жидкого рас- 4 006064 творителя или из раствора сжиженного газа. Предлагаемый в изобретении способ может найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа (а.1) твердый или полутвердый материал растворяют в сжиженном газе с получением раствора, содержащего растворитель из сжиженного газа и растворенный в нем твердый или полутвердый материал, или (а.2) твердый или полутвердый материал растворяют в жидком растворителе с получением жидкого раствора, содержащего жидкий растворитель и растворенный в нем твердый или полутвердый материал, (6.1) частицы твердого или полутвердого материала осаждают из полученного на стадии (а.1) раствора сжиженного газа путем его подачи в зону пониженного давления или в зону, в которой находится инертный газ, или (6.2) частицы твердого или полутвердого материала осаждают из полученного на стадии (а.2) жидкого раствора, подавая его либо (1) в зону, в которой находится сжиженный газ, в котором жидкий растворитель, по существу, растворяется, а твердый или полутвердый материал, по существу, не растворяется, или (2) в зону, в которой после подачи в нее сжиженного газа происходит растворение жидкого растворителя в сжиженном газе и осаждение частиц твердого или полутвердого материала, (в) раствор и осажденные на стадии (б.1) или (б.2) частицы твердого или полутвердого материала направляют в перемешанный слой носителя или на него, и (г) по меньшей мере, некоторые осажденные частицы удерживают и диспергируют в носителе с получением смеси из частиц твердого или полутвердого материала и носителя, гранул частиц твердого или полутвердого материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала, или их смесей.

Предлагаемый в изобретении способ предназначен для осаждения (или кристаллизации) широкого класса твердых или полутвердых материалов, например физиологически активных материалов, капсулированных материалов, защищающих от воздействия влаги материалов, защищающих от воздействия света материалов, защищающих от воздействия газа материалов, образующих диффузионный барьер материалов и способствующих более эффективному растворению или диспергированию материалов, и для удержания и диспергирования этих материалов с использованием широкого класса носителей, например фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или эксципиентов, либо физиологически активных материалов или их смесей. Предлагаемый в изобретении способ, в первую очередь, предназначен для осаждения, удержания и диспергирования в носителе микрочастиц и наночастиц твердого или полутвердого материала.

Получаемые предлагаемыми в изобретении способами смеси, гранулы и частично или полностью покрытые микронными частицами носители или их смеси можно успешно использовать для изготовления различных фармацевтических композиций и дозированных форм, таких как таблетки или капсулы. Для изготовления различных твердых дозированных лекарственных форм обычно используют носители, обладающие хорошей сыпучестью. С наличием таких носителей в смеси с лекарственными веществами связаны, следовательно, определенные преимущества. Полученные предлагаемыми в изобретении способами смеси отличаются высокой однородностью даже при небольшом количестве содержащегося в них лекарственного вещества, поскольку порошкообразное лекарственное вещество не обрабатывается отдельно от эксципиентов и поэтому может прочно прилипать к их частицам непосредственно во время его получения.

К другим преимуществам предлагаемого в изобретении способа относятся следующие:

1. При сравнительно небольшом количестве добавляемого к носителю лекарственного вещества распределение размеров частиц обработанного порошка может быть, по существу, таким же, что и у носителя до его обработки. При этом сыпучесть обработанного порошка будет столь же хорошей, что и самого носителя. Тем самым существенно облегчается выгрузка порошка из кристаллизатора-осадителя, а также его дальнейшая обработка.

2. На покрытый лекарственным веществом носитель можно нанести покрытие из капсулирующего материала. Многократное нанесение покрытия на носитель позволяет увеличить количество содержащегося в готовой форме лекарственного вещества без существенного агломерирования его отдельных частиц. Наносимые на носитель покрытия могут защищать химически чувствительные к воздействию воды или кислорода или чувствительные к воздействию света лекарственные вещества от воздействия влаги, света или газа. Такие покрытия можно использовать в качестве диффузионных барьеров, ограничивающих скорость высвобождения из готового препарата или из носителя лекарственного вещества, или для его более быстрого растворения и усвоения.

3. Настоящее изобретение не ограничено порошками. Предлагаемый в изобретении способ можно использовать, например, для перемешивания полученных в результате кристаллизации микрочастиц и наночастиц с крупными частицами другого материала или для нанесения покрытий на гранулы, пеллеты, нонпарели, таблетки, капсулы или иные смешанные материалы. Предлагаемый в изобретении способ можно в равной степени использовать для гранулирования частиц твердого или полутвердого материала с носителем.

- 5 006064

Настоящее изобретение может найти самое разнообразное применение, включая (но не ограничиваясь только ими)

1. получение однородной смеси отдельных или слабо связанных между собой микрочастиц и наночастиц лекарственного вещества и носителя;

2. получение однородной смеси отдельных или слабо связанных между собой частиц носителя и лекарственного вещества;

3. получение гранул микрочастиц и наночастиц лекарственного вещества с носителем, при этом гранулы могут содержать связующее, такое как поливинилпирролидон (ПВП), которое смешивают либо с лекарственным веществом в жидком растворе или в растворе сжиженного газа, либо в слое порошка носителя;

4. нанесение покрытий на лекарственное вещество, при этом такие покрытия можно использовать для защиты химически чувствительных к воздействию воды или кислорода или чувствительных к воздействию света лекарственных веществ от воздействия влаги, света или газа, а также можно использовать в качестве диффузионных барьеров для ограничения или увеличения скорости высвобождения из носителя лекарственного вещества;

5. нанесение на покрытый лекарственным веществом носитель покрытия из капсулирующего материала, при этом многократное нанесение покрытия на носитель позволяет увеличить количество содержащегося в готовой форме лекарственного вещества без существенного агломерирования его отдельных частиц.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны схемы двух основных вариантов возможного осуществления настоящего изобретения (способ 1 и способ 2).

На фиг. 2 показано полученное с помощью оптического микроскопа изображение микрошарика из полистиролдивинилбензола при воздействии на него СО₂ при температуре 50°С и давлении, равном 1000 фунтов/кв.дюйм.

На фиг. 3 показано полученное с помощью оптического микроскопа изображение микрошарика из полистиролдивинилбензола, на который предлагаемым в изобретении способом нанесено покрытие из лекарственного вещества, полученного в результате кристаллизации из раствора находящегося в сверхкритическом состоянии СО₂.

На фиг. 4 приведено изображение в поле яркого света (вольфрамовой лампы) группы частиц лактозы, на которые предлагаемым в изобретении способом нанесено покрытие из лекарственного вещества, полученного в результате кристаллизации из раствора находящегося в сверхкритическом состоянии СО2.

На фиг. 5 приведено изображение в ультрафиолетовом свете (ртутной лампы высокого давления) группы частиц лактозы, на которые предлагаемым в изобретении способом нанесено покрытие из лекарственного вещества, полученного в результате кристаллизации из раствора находящегося в сверхкритическом состоянии СО₂.

На фиг. 6 показан график растворимости смеси лекарственного вещества и лактозы, полученной при осаждении лекарственного вещества предлагаемым в изобретении способом с использованием находящегося в сверхкритическом состоянии СО₂, и для сравнения показан такой же график для смеси, полученной обычным физическим перемешиванием лекарственного вещества и лактозы.

На фиг. 7А-7В показаны полученные с помощью СЭМ (сканирующего электронного микроскопа) микрофотографии лактозы до обработки предлагаемым в изобретении способом. Фотография, показанная на фиг. 7А, получена при 40-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 7Б, получена при 200-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 7В, получена при 5000-кратном увеличении.

На фиг. 8А-8В показаны полученные с помощью СЭМ микрофотографии растворимого лекарственного вещества, осажденного из раствора без использования носителя и без перемешивания. Фотография, показанная на фиг. 8А, получена при 40-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 8Б, получена при 200-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 8В, получена при 5000-кратном увеличении.

На фиг. 9А-9В показаны с помощью СЭМ микрофотографии смеси лекарственного вещества и лактозы, полученной предлагаемым в изобретении способом, в котором лекарственное вещество осаждали из распыляемого органического раствора и перемешивали с лактозой и/или наносили из него покрытие на лактозу. В этом примере органический раствор распыляли в сопле на расстоянии около 1 дюйма над слоем порошка лактозы. Фотография, показанная на фиг. 9А, получена при 40-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 9Б, получена при 500-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 9В, получена при 5000-кратном увеличении.

На фиг. 10А-10В показаны с помощью СЭМ микрофотографии смеси лекарственного вещества и лактозы, полученной предлагаемым в изобретении способом, в котором лекарственное вещество осаждали из нераспыляемого органического раствора с последующим добавлением сжиженного диоксида углерода и перемешиванием с лактозой и/или нанесением из него покрытия на лактозу. Фотография, показанная на фиг. 10А, получена при 40-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 10Б, получена

- 6 006064 при 200-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 10В, получена при 5000-кратном увеличении.

На фиг. 11 показана микрофотография лактозы до обработки предлагаемым в изобретении способом.

На фиг. 12-15 показаны полученные с помощью СЭМ микрофотографии смеси, состоящей из связующего, лекарственного вещества и лактозы и полученной предлагаемым в изобретении способом, в котором лекарственное вещество и связующее осаждали из распыляемого органического раствора и перемешивали с лактозой и/или наносили в виде покрытия на лактозу. В этом примере органический раствор распыляли в сопле со скоростью 1,5 мл/мин на расстоянии около 1 дюйма над слоем порошка из лактозы и перемешивали мешалкой, вращающейся со скоростью 1000 об./мин. Фотография, показанная на фиг. 12, получена при 40-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 13, получена при 500кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 14, получена при 2000-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 15, получена при 5000-кратном увеличении.

На фиг. 16 показана полученная с помощью СЭМ микрофотография смеси, состоящей из связующего, лекарственного вещества и лактозы и полученной предлагаемым в изобретении способом, в котором лекарственное вещество и связующее осаждали из распыляемого органического раствора и перемешивали с лактозой и/или наносили в виде покрытия на лактозу. В этом примере органический раствор распыляли в сопле со скоростью 3 мл/мин на расстоянии около 1 дюйма над слоем порошка из лактозы и перемешивали мешалкой, вращающейся со скоростью 1000 об./мин. Фотография получена при 5000кратном увеличении.

На фиг. 17-19 показаны полученные с помощью СЭМ микрофотографии смеси, состоящей из связующего, лекарственного вещества и лактозы и полученной предлагаемым в изобретении способом, в котором лекарственное вещество и связующее вещество осаждали из распыляемого органического раствора и перемешивали с лактозой и/или наносили в виде покрытия на лактозу. В этом примере органический раствор распыляли в сопле со скоростью 5 мл/мин на расстоянии около 1 дюйма над слоем порошка из лактозы и перемешивали мешалкой, вращающейся со скоростью 300 об./мин. Фотография, показанная на фиг. 17, получена при 500-кратном увеличении, фотография, показанная на фиг. 18, получена при 5000-кратном увеличении, а фотография, показанная на фиг. 19, получена при 10000-кратном увеличении.

На фиг. 20 показан график растворимости таблеток, изготовленных из смеси лекарственного вещества и лактозы, полученной предлагаемым в изобретении способом, и для сравнения показан такой же график для изготовленных обычным способом таблеток сразу же после их изготовления и через 12 недель при хранении в стандартных условиях при 40°С и 75%-ной относительной влажности воздуха.

На фиг. 21 показан график растворимости таблеток, изготовленных из смесей лекарственного вещества и лактозы, полученных предлагаемым в изобретении способом при трех различных скоростях осаждения лекарственного вещества (т.е. при трех различных расходах прокачиваемого через расширяющее сопло распыляемого раствора лекарственного вещества).

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Все встречающиеся в описании термины имеют традиционно принятые в данной области значения, если не указано иное. Помимо обычных терминов в описании используются и некоторые специальные термины, смысл которых соответствует приведенным ниже определениям.

Термин около или приблизительно, используемый при определении той или иной величины, означает отклонение от номинального значения в пределах ±20%, предпочтительно ±10%, более предпочтительно ±5%, наиболее предпочтительно ±1%. В том случае, когда термин около используется при характеристике диапазона значений, его величина означает возможное отклонение от номинального значения каждой границы диапазона. Так, например, фраза приблизительно от 0,8 до 1,6 Т_с эквивалентна фразе от около 0,8 до около 1,6 Т_с.

Термин смесь означает однородную или неоднородную смесь.

Термин сжиженный газ или сверхкритическая жидкость означает (1) жидкость или смесь жидкостей, которые в атмосферных условиях представляют собой газы и которые имеют умеренную критическую температуру (в частности, равную или меньшую 200°С), или (2) жидкость, которая ранее использовалась как сверхкритическая жидкость. В качестве примера сжиженных газов можно назвать диоксид углерода, закись азота, трифторметан, этан, этилен, пропан, сернистый гексафторид, пропилен, бутан, изобутан, пентан и их смеси. Обычно, если не указано иное, температура и давление сжиженного газа или сверхкритической жидкости лежат в близком к сверхкритическим значениям диапазоне, и в частности в диапазоне приблизительно от 0,8 до 1,6 Т_с и от 0,8 до 15 Р_с, где Т_с и Р_с соответственно равны критической температуре в градусах Кельвина и критическому давлению жидкости.

Термин микрочастицы означает частицы, средний диаметр которых составляет приблизительно от 1 до 500 мкм, предпочтительно приблизительно от 1 до 10 мкм.

Термин наночастицы означает частицы, средний диаметр которых составляет приблизительно от

0,001 до 1 мкм, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 0,5 мкм.

Термин перемешанный слой в отношении носителя означает находящуюся в непсевдоожиженном состоянии смесь носителя при наличии или отсутствии в ней осажденных частиц твердого или полутвердого материала. Перемешанный слой носителя можно сформировать, например, перемешиванием или

- 7 006064 встряхиванием носителя при наличии или отсутствии в нем осажденных частиц твердого или полутвердого материала.

Термин находящийся в непсевдоожиженном состоянии носитель означает, что в перемешанном слое носитель не находится во взвешенном в газе (суспендированном) псевдоожиженном состоянии. Так, например, простое перемешивание или встряхивание носителя в слое при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может привести к увеличению объема по меньшей мере части слоя носителя, но не к его суспендированию в газе и псевдоожижению.

Термины осаждение или выпадение в осадок означают процесс образования из раствора кристаллических или аморфных частиц растворимого вещества или их смесей. В настоящем изобретении под этими терминами подразумевается процесс кристаллизации из раствора растворимого вещества. При растворении в растворителе смеси растворимых веществ (в частности, твердых или полутвердых материалов) под осаждением или выпадением в осадок в настоящем изобретении понимается возможность частичного осаждения из раствора или выпадения в осадок не всех растворенных веществ и/или только части растворенного вещества. Иными словами, в предлагаемом в настоящем изобретении способе осаждение или выпадение в осадок можно использовать для разделения определенных твердых или полутвердых материалов.

Аббревиатура или термин БУОСР означает процесс, в котором растворенные частицы вещества выпадают в осадок из раствора сжиженного газа либо в результате увеличения объема раствора в области пониженного давления, либо в результате воздействия на раствор инертным газом, давление которого равно давлению сжиженного газа или меньше этого давления.

Термин полутвердый означает твердый материал, который, по меньшей мере, частично обладает физическими характеристиками жидкости. Примерами полутвердых материалов являются гели, вязкие жидкости, масла, поверхностно-активные вещества, полимеры, воски и жирные кислоты.

Термин полутвердый материал означает одно или несколько веществ, которые при окружающих условиях или в условиях обработки (рабочих условиях) являются полутвердыми. Иными словами, выражение полутвердый материал предполагает возможность того, что полутвердый материал представляет собой смесь различных полутвердых материалов.

Термин твердый материал означает одно или несколько веществ, которые при окружающих условиях или в условиях обработки являются твердыми. Иными словами, выражение твердый материал предполагает возможность того, что твердый материал представляет собой смесь различных твердых материалов.

Термин условия обработки (рабочие условия) означает определенные условия, при которых осуществляется предлагаемый в изобретении способ.

Термин по существу, растворимый, в частности при его использовании для характеристики растворимости жидкого растворителя в сжиженном газе, означает, что при выбранных для осуществления предлагаемого в изобретении способа рабочих условиях жидкий растворитель может полностью растворяться сжиженным газом, за исключением некоторого количества жидкого растворителя, которое может оставаться на частицах носителя. К, по существу, растворимым в сжиженном газе жидким растворителям относятся растворители, которые растворяются в сжиженном газе по меньшей мере приблизительно на 95%, более предпочтительно по меньшей мере на 99%.

Термин по существу, нерастворимый, в частности, при его использовании для характеристики растворимости твердого или полутвердого материала в сжиженном газе в способе 2 означает, что при выбранных для осуществления этого способа рабочих условиях в сжиженном газе растворяется не более 50 мас.%, предпочтительно не более 25 мас.%, более предпочтительно не более 5 мас.%, от всего твердого или полутвердого материала. Предпочтительно, чтобы при выбранных рабочих условиях, по существу, весь твердый или полутвердый материал не растворялся в сжиженном газе.

Термин способ 1 означает предлагаемый в изобретении способ, при осуществлении которого выполняют указанные выше стадии (а.1) и (б.1) и твердый или полутвердый материал осаждают из раствора сжиженного газа.

Термин способ 2 означает предлагаемый в изобретении способ, при осуществлении которого выполняют указанные выше стадии (а.2) и (б.2) и твердый или полутвердый материал осаждают из жидкого раствора.

В предпочтительном варианте сверхкритический или органический раствор подают в распыленном виде или в виде струи непосредственно в перемешанный слой носителя, в частности лекарственного вещества или носителя, такого как лактоза, крахмал или дикальцийфосфат. Отверстие в сопле, в котором распыляется раствор или формируется струя, расположено рядом со слоем частиц носителя или в нем, и поэтому воздействие раствора на частицы носителя происходит очень быстро. Носитель предпочтительно, но необязательно, перемешивают, поскольку такое перемешивание способствует более равномерному воздействию распыляемого раствора на частицы носителя и, как следствие этого, более равномерному распределению выпадающего в осадок растворенного в растворе вещества в массе перемешиваемого порошка и минимальному взаимодействию между собой выпадающих в осадок из раствора частиц. При механическом перемешивании в слое частиц носителя возникают усилия сдвига, которые способствуют

- 8 006064 более равномерному распределению капель распыляемого раствора или образующихся частиц по поверхности частиц носителя.

В другом предпочтительном варианте, в котором растворимый материал осаждают из жидкого раствора (способ 2), носитель непрерывно механически перемешивают. Механическое перемешивание носителя и его смешение с распыляемой жидкостью препятствует агломерированию частиц, т.к. сопровождается возникновением в слое частиц носителя усилий сдвига и, как следствие этого, разрушением образующихся скоплений частиц, ускорением процесса массообмена между жидким растворителем и жидкой фазой и уменьшением промежутка времени, в течение которого влажные частицы находятся в контакте друг с другом. При проведении исследований, связанных с разработкой настоящего изобретения, было установлено, что использование порошков носителей, обладающих хорошей сыпучестью, легко обрабатываемых и прессуемых, для улавливания осаждаемого из раствора растворимого вещества (кристаллизующегося материала) с использованием СКЖ позволяет получать порошки с такими же хорошими свойствами. Способность носителя удерживать образующиеся кристаллы позволяет решить основные проблемы, присущие известным способам с использованием СКЖ. Поскольку в перемешанном слое частицы носителя находятся очень близко друг от друга, выпадение в осадок растворенного материала происходит либо рядом с частицами носителя, либо на частицах носителя, в результате чего существенно повышается вероятность прилипания осажденных из раствора микрочастиц и наночастиц к частицам носителя и одновременно уменьшается вероятность их прилипания к другим подобным частицам, при этом выпадающие в осадок мелкие кристаллические частицы быстро взаимодействуют с частицами носителя и не уносятся из осадителя-кристаллизатора непрерывно протекающей через него СКЖ. Результатом этого является очень высокая степень улавливания и высокий выход лекарственного вещества. При этом носитель образует среду, в которой происходят адгезия, фильтрация и диспергирование образующихся в результате кристаллизации осаждаемых из жидкой смеси частиц. Предлагаемый в изобретении способ, в котором основная масса мелких микрочастиц и наночастиц удерживается носителем, отличается также высокой производительностью из-за более низких требований, предъявляемых к конструкции фильтра, который в той или иной степени ограничивает производительность осадителя. Другим преимуществом предлагаемого в изобретении способа является возможность его использования для обработки твердых или полутвердых растворимых материалов, осаждаемых из жидких или сверхкритических растворов. Выпадающие из раствора частицы твердого или полутвердого растворенного материала сразу же диспергируются в носителе и поэтому, по существу, не агломерируются с другими такими же частицами растворенного материала. Необходимо подчеркнуть, что, хотя механическое перемешивание и создает в слое носителя усилия сдвига, которые способствуют более равномерному распределению частиц растворенного материала и препятствуют их агломерированию, степень агломерирования частиц при необходимости можно повысить путем регулирования определенных параметров процесса, таких как количество добавляемого в сжиженный газ связующего раствора. Поэтому предлагаемый в изобретении способ можно использовать и для адгезии образующихся в результате кристаллизации частиц растворенного вещества с частицами носителя, гранулируя или повышая сыпучесть полученного продукта.

I. Способ 1.

Выполняемые при осуществлении предлагаемого в изобретении способа стадии (а.1) и (б.1) аналогичны соответствующим стадиям известного метода БУОСР осаждения растворимого материала из раствора сжиженного газа (или СКЖ) путем его подачи в зону пониженного давления или в зону, в которой находится инертный газ. Такой способ описан, например, в патентах И8 4582731 и И8 4734451, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. Метод БУОСР достаточно хорошо известен, и его можно легко адаптировать и использовать для осуществления предлагаемого в изобретении способа.

В целом, стадии (а.1) и (б.1) предлагаемого в изобретении способа осуществляются при таких же условиях (температура, давление, конструкция осадителя, сопла и т.д.), что и при осуществлении метода БУОСР. Эти условия могут, как очевидно, регулироваться соответствующим образом в достаточно широком диапазоне и выбираться с учетом конкретных обстоятельств с целью достижения максимальной эффективности предлагаемого в изобретении способа. Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно проводить при следующих условиях: температура раствора сжиженного газа - выше температуры Т_с сжиженного газа, более предпочтительно около (1-1,6) Т_с; давление раствора сжиженного газа - выше давления Р_с, более предпочтительно около (1-15) Р_с; давление и температура в сборнике частиц или в зоне сбора частиц - равные или близкие к температуре и давлению окружающего воздуха. В качестве сжижаемого газа предпочтительно использовать СО₂, закись азота, этан, этилен или пропан, более предпочтительно СО2. При необходимости сжиженные газы можно использовать вторично по замкнутой схеме.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения увеличение объема растворенного в сжиженном газе материала происходит на перемешанном слое частиц носителя или в нем в сборнике частиц, в котором поддерживают пониженное давление. Сжиженный газ подают в сборник частиц в точке, расположенной либо в слое частиц носителя, либо на небольшом расстоянии от верхней поверхности этого слоя, либо под слоем, а выводят из сборника через отверстие, расположенное соответственно в днище, в боковой стенке или в верхней части сборника. Сжиженный газ предпочтительно по- 9 006064 дают в сборник частиц в точке, расположенной на небольшом расстоянии от верхней поверхности слоя частиц носителя, а выводят из сборника через отверстие, расположенное в его днище. Такой вариант существенным образом повышает вероятность фактического контакта между осажденными частицами и частицами носителя до выхода сжиженного газа из сборника частиц. Слой частиц носителя предпочтительно перемешивают, используя для этого одну или несколько вращающихся мешалок. Для этого можно использовать мешалки со скоростью вращения от 0 до 5000 об./мин, предпочтительно от 50 до 3000 об./мин.

II. Способ 2.

Выполняемые при осуществлении предлагаемого в изобретении способа стадии (а.2) и (б.2) аналогичны соответствующим стадиям известных методов БУОСР и ГАР осаждения не растворимого в сжиженном газе материала из раствора жидкого растворителя (в частности, органического растворителя или смеси органического растворителя и воды) путем либо подачи его в зону, в которой находится сжиженный газ, в котором жидкий растворитель растворяется, а растворенный в нем материал, по существу, не растворяется, либо подачи его в зону, в которой после подачи в нее сжиженного газа не растворимый в сжиженном газе материал выпадает в осадок. Такие методы, включая ГАР, САР, САЭР и ИДРС и их разновидности, описаны, например, в патентах И8 5360478, И8 5389263, И8 4828702, И8 5833891, И8 5874029, И8 5707634, И8 6063910, И8 5851453, И8 6063138, И8 5795594, И8 5770559 и И8 5803966, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок. Методы, основанные на использовании метода САР, хорошо известны, и их можно легко адаптировать и использовать для осуществления предлагаемого в изобретении способа.

В целом, при осуществлении стадий (а.2) и (б.2) предлагаемого в изобретении способа 2 осаждение не растворимого в сжиженном газе материала из раствора жидкого растворителя, который подают в осадитель, в котором находится сжиженный газ, происходит при тех же условиях (температура, давление, расход жидкости, конструкция осадителя, сопла и т.д.), что и в обычном методе САР. При осуществлении стадий (а.2) и (б.2) предлагаемого в изобретении способа 2 осаждение не растворимого в сжиженном газе материала из раствора жидкого растворителя в осадителе-кристаллизаторе, в который затем подают сжиженный газ, происходит при тех же условиях (температура, давление, расход жидкости, конструкция осадителя, сопла и т.д.), что и в обычном методе ГАР. Эти условия могут, как очевидно, регулироваться соответствующим образом в достаточно широком диапазоне и выбираться с учетом конкретных обстоятельств для достижения максимальной эффективности предлагаемого в изобретении способа.

Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно проводить при следующих условиях: температура в осадителе - предпочтительно выше критической температуры сжиженного газа, более предпочтительно около (1-1,6) Т_с; давление в осадителе - предпочтительно выше критического давления Р_с сжиженного газа, более предпочтительно около (1-15) Р_с. Соотношение между расходом жидкого раствора и расходом сжиженного газа должно предпочтительно составлять приблизительно от 0,001 до 0,1, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,05. Давление, температура, расход сжиженного газа и расход жидкого раствора предпочтительно должны быть такими, чтобы образующаяся в осадителе жидкая смесь была однородной. Слой частиц носителя предпочтительно перемешивают одной или несколькими вращающимися мешалками. Скорость вращения мешалок должна предпочтительно составлять от 50 до 3000 об./мин.

В качестве сопла, через которое в осадитель подают жидкий раствор, можно использовать, например, дроссельное сопло, капиллярное сопло, сверхзвуковое сопло или коаксиальное сопло, выполненное по типу сопла, используемого в описанном выше методе ИДРС. В другом варианте жидкий раствор можно подавать в осадитель по обычному трубопроводу или через отверстие, в котором не происходит распыление раствора. В одном из вариантов осуществления изобретения раствор подают в осадитель очень быстро или перемешивают с носителем в открытом осадителе до создания в нем избыточного давления и подачи в закрытый осадитель сжиженного газа.

Сжиженный газ предпочтительно подают в осадитель сверху на поверхность находящегося в состоянии покоя слоя порошка носителя. Жидкий раствор предпочтительно подают в осадитель в точке, расположенной ниже или на небольшом расстоянии над поверхностью находящегося в состоянии покоя слоя порошка носителя. При распылении жидкости непосредственно на слое порошка или в нем образование в нем по меньшей мере определенной части частиц происходит в результате экстракции сверхкритической жидкостью (ЭСЖ) содержащегося в каплях раствора растворителя на частицах носителя. Капли жидкого раствора смачивают носитель и прилипают к нему, и в результате экстракции жидкого растворителя из капель в сжиженный газ происходит осаждение твердого или полутвердого материала. Выпадающие в осадок частицы, образующиеся из капель раствора, прилипающих к частицам носителя, образуют из осаждаемого материала на частицах носителя тонкое покрытие, эффективность адгезии и равномерность которого можно повысить при использовании растворителя с хорошими смачивающими свойствами. В том случае, когда жидкий раствор добавляют к носителю до подачи в него сжиженного газа высокого давления, сжиженный газ можно использовать для растворения и увеличения объема жидкого раствора до такого уровня, при котором твердый или полутвердый материал становится не растворимым в смеси сжиженного газа и жидкого растворителя и более эффективно выпадает из раствора в осадок.

- 10 006064

В зависимости от давления, температуры, расхода жидкости и интенсивности перемешивания выпадающие в осадок из капель частицы могут по отдельности прилипать к частицам носителя или покрывать их сплошным покрытием, образуя гранулы, или перемешиваться с ними. Для повышения прочности покрытия при получении гранул предлагаемым в изобретении способом частицы носителя должны обладать хорошими смачивающими свойствами. Изменить свойства получаемого порошка можно путем изменения расположения отверстия или сопла, в котором формируется струя распыляемой жидкости. Уменьшение расстояния между соплом и слоем носителя способствует лучшему увлажнению частиц носителя и повышает эффективность покрытия или гранулирования перемешанного порошка. Предлагаемый в изобретении способ идеально подходит для быстрого гранулирования фармацевтических композиций. Происходящее в псевдоожиженном слое гранулирование или покрытие частиц носителя выпадающими в осадок частицами твердого или полутвердого материала позволяет отказаться от последующего выполнения целого ряда операций и сделать весь технологический процесс получения твердых лекарственных форм более безопасным и дешевым.

III. Удержание и диспергирование выпадающих в осадок частиц в носителе.

При осуществлении стадий (в) и (г) предлагаемого в изобретении способа раствор с частицами, полученными в результате осаждения описанным выше способом 1 (после выполнения стадий (а.1) и (б.1)) или способом 2 (после выполнения стадий (а.2) и (б.2)), подают на слой носителя или в слой носителя, в котором удерживаются выпавшие в осадок частицы. Для этого полученный на стадии (а.1) или (а.2) раствор сжиженного газа или раствор жидкого растворителя на стадии (б.1) или (б.2) подают в соответствующую зону и на перемешанный слой носителя или в него, который удерживает по меньшей мере часть частиц, выпадающих в осадок из раствора сжиженного газа или раствора жидкого растворителя. В результате, в зависимости от рабочих условий получают смесь выпавшего в осадок твердого или полутвердого материала с носителем, гранулы твердого или полутвердого материала с носителем или носитель, частично или полностью покрытый частицами твердого или полутвердого материала, или их смеси.

В способе 1 или в способе 2 осадитель можно заполнить носителем полностью или частично. Рабочие условия в осадителе (в частности, температура, давление, расход жидкостей) могут меняться в широких пределах и должны выбираться с учетом конкретных обстоятельств для достижения максимальной эффективности предлагаемого в изобретении способа. При осуществлении способа 1 работа осадителя должна протекать предпочтительно в следующих условиях. Давление и температура в осадителе или в зоне осаждения должны быть такими же, что и давление и температура окружающего воздуха, или близкими к ним. Слой частиц носителя следует перемешивать одной или несколькими вращающимися мешалками. Скорость вращения мешалок следует выбирать в диапазоне от 0 до 5000 об./мин, предпочтительно от 50 до 3000 об./мин. При осуществлении способа 2 работа осадителя должна предпочтительно протекать при температуре в осадителе или в зоне осаждения, большей критической температуры сжиженного газа, более предпочтительно в диапазоне около (1-1,6) Т_с, и давлении, большем критического давления Р_с сжиженного газа, более предпочтительно в диапазоне около (1-15) Р_с. Соотношение между расходом жидкого раствора и расходом сжиженного газа должно предпочтительно составлять приблизительно от 0,001 до 0,1, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,01 до 0,05. Давление, температура, расход сжиженного газа и расход жидкого раствора предпочтительно должны быть такими, чтобы образующаяся в осадителе жидкая смесь была однородной.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения осаждаемый твердый или полутвердый материал равномерно распределяется в слое носителя, который находится в перемешанном состоянии (для этого, в частности, можно использовать различные мешалки, встряхивающие устройства или другие смесители). В этом варианте слой носителя должен находиться в перемешанном состоянии, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г). Перемешивание порошка носителя можно выполнить достаточно просто независимо от распределения размеров частиц и их изменения в процессе работы. В этом варианте при близком расположении сопла к слою носителя, непрерывном прохождении в перемешиваемом слое частиц порошка носителя через струю распыляемой жидкости и небольшом расстоянии между отдельными частицами носителя образующиеся в процессе перекристаллизации частицы растворенного материала быстро попадают в слой частиц носителя, предпочтительно до заметного слипания друг с другом. Тем самым существенно снижается вероятность взаимодействия между собой частиц растворенного материала, которое обычно приводит к образованию агломератов. В способе 2, например, интенсивное перемешивание слоя носителя позволяет отказаться от применения для получения мелких микрочастиц и наночастиц осаждаемого материала струйных распылителей органических растворов. Для механического перемешивания слоя носителя можно использовать различные мешалки, в том числе турбины с наклонными, изогнутыми или плоскими лопатками, якорные мешалки, лопастные мешалки, пропеллерные мешалки, диспергаторы, гомогенизаторы и спиральные ленточные мешалки. Предпочтительно для перемешивания частиц носителя использовать одну или несколько мешалок. Скорость вращения мешалки должна предпочтительно составлять от 50 до 3000 об./мин.

Как уже было отмечено выше, расстояние между перемешанным слоем носителя и отверстием или соплом, через которое в осадитель подают раствор сжиженного газа или жидкий раствор, существенно влияет на свойства и качество полученной смеси. Для получения необходимого продукта, представляю- 11 006064 щего собой смесь определенных материалов, гранулы или гранулы из частиц носителя с покрытием или их смеси, это расстояние, а также давление, температуру и расход жидкости можно соответствующим образом легко отрегулировать, одновременно предотвращая существенное агломерирование выпадающих в осадок частиц. В предпочтительном варианте, например, выпадающие в осадок частицы подают на или в слой носителя в растворе сжиженного газа или жидком растворе через отверстие, расположенное над поверхностью находящегося в перемешанном состоянии носителя и близко к ней или непосредственно в слое находящегося в перемешанном состоянии носителя.

В другом предпочтительном варианте выпадающие в осадок частицы подают на или в слой находящегося в перемешанном состоянии носителя через отверстие, расположенное на расстоянии приблизительно от 0 до 12 дюймов, предпочтительно на расстоянии по меньшей мере в 2 дюйма, от поверхности слоя, или же через отверстие, расположенное непосредственно в находящемся в перемешанном состоянии слое носителя. Поверхность слоя носителя постепенно увеличивается по мере увеличения подаваемого в него твердого или полутвердого материала, в частности лекарственного вещества, образующего покрытие материала и/или связующего.

Как уже было отмечено выше, регулируя параметры процесса, в качестве конечного продукта предлагаемым в изобретении способом можно получить смесь частиц твердого или полутвердого материала с носителем, гранулы твердого или полутвердого материала с носителем или носитель, частично или полностью покрытый осаждаемым твердым или полутвердым материалом. Полученные предлагаемым в изобретении способом смеси, гранулы, частично или полностью покрытый осаждаемым материалом носитель или их смеси можно использовать для изготовления обычными способами различных фармацевтических композиций и лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы. При получении смеси предлагаемым в изобретении способом конечный продукт представляет собой однородную или неоднородную смесь носителя, отдельных частиц твердого или полутвердого материала и носителя с имеющим высокую прочность покрытием из твердого или полутвердого материала.

При нанесении покрытий предлагаемым в изобретении способом покрытие можно наносить однократно или многократно на имеющий покрытие носитель из одного или разных материалов. Так, в частности, на имеющий покрытие носитель, полученный на стадии (г), можно затем однократно или многократно нанести предлагаемым в изобретении способом покрытие, используя при нанесении первого покрытия твердый или полутвердый материал и нанося на него последующие покрытия одним и тем же или различными методами.

Так, например, как уже было указано выше, после нанесения на носитель покрытия из лекарственного вещества на него можно нанести покрытие из материала, используемого для капсулирирования, повторяя эту процедуру для увеличения дозы содержащегося в капсулах лекарственного вещества. На лекарственное вещество можно также нанести покрытие из материала, защищающего его от воздействия влаги, света или газа, из материала, образующего диффузионный барьер, или из материала, увеличивающего растворимость или диспергирование, либо из комбинации этих материалов в разных слоях покрытия. Изобретение предполагает возможность практического осуществления большого количества его вариантов и применения предлагаемого в нем способа нанесения покрытий.

При гранулировании носителя связующее, такое как ПВП, добавляют либо вместе с лекарственным веществом к жидкому растворителю или к раствору сжиженного газа, либо в слой порошка носителя.

При осуществлении предлагаемых в изобретении способа 1 или способа 2 сжиженный газ после взаимодействия со слоем порошка носителя можно слить из осадителя. В предпочтительном варианте прошедший через большую часть слоя порошка носителя сжиженный газ до слива из осадителя пропускают через фильтр с небольшими размерами пор, который удерживает, по меньшей мере, частицы носителя. Предпочтительно также в нижней части слоя частиц носителя установить еще один фильтр, через который из осадителя сливается жидкая смесь, обедненная растворенным в сжиженном газе или жидком растворителе твердым или полутвердым веществом. Такая конструкция осадителя повышает эффективность удерживания частиц в слое носителя и способствует при осуществлении способа 2 более равномерному переносу массы растворителя в сжиженный газ. Такое решение позволяет также в зависимости от расположения сопла при необходимости отказаться от перемешивания слоя носителя, в частности в способе 1. Перемешивание слоя носителя может потребоваться в том случае, когда выпавший в осадок в результате перекристаллизации материал должен быть равномерно распределен в носителе. Предлагаемый в этом варианте осуществления изобретения способ может быть осуществлен при сравнительно низкой вязкости и высоком коэффициенте диффузии сжиженных и обычных газов и высокой удерживающей способности носителя.

В способе 2 после выпадения в осадок из жидкого раствора растворенного в нем материала смесь жидкого растворителя и сжиженного газа предпочтительно сливают из осадителя, а затем увеличивают в объеме в зоне пониженного давления, в которой происходит разделение смеси на образующийся при снижении давления из сверхкритической жидкости газ и жидкий растворитель. Жидкий растворитель собирают в охлаждаемой ловушке, а газ либо сбрасывают в атмосферу через систему вентиляции, либо сжижают и снова используют в качестве сверхкритической жидкости.

- 12 006064

На фиг. 1 показаны технологические схемы двух основных вариантов возможного осуществления предлагаемого в изобретении способа (способ 1 и способ 2).

Для получения различных видов продуктов предлагаемым в изобретении способом можно использовать самые разнообразные твердые или полутвердые материалы, сжиженные газы, жидкие растворители и носители.

Так, например, в качестве осаждаемого твердого или полутвердого материала можно использовать физиологически активные материалы, такие как химические фармацевтические препараты, и сельскохозяйственные материалы, такие как гербициды и удобрения. В качестве твердого или полутвердого материала можно также использовать промышленные химические вещества, пищевые продукты, тонкодисперсные химические соединения, косметические химикалии, фотографические химикалии, краски, сухие пигменты, полимеры, материалы для капсулирования, материалы для защиты от воздействия влаги, материалы для защиты от воздействия света, материалы для защиты от воздействия газа, образующие диффузионные барьеры материалы или материалы, повышающие способность к растворению или диспергированию. В предпочтительном варианте в качестве твердого или полутвердого материала используют физиологически активный материал. Очевидно, что предлагаемый в изобретении способ не исключает возможности использования и смесей различных твердых или полутвердых материалов.

Физиологически активный материал предпочтительно выбран из группы, включающей ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, типранавир, альбутерол, альбутерола сульфат, кленбутерол, фенотерол, беклометазона дипропионат, инсулин, анальгетики, противораковые средства, противомикробные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, антибиотики, нуклеотиды, аминокислоты, пептиды, протеины, иммунодепрессанты, тромболитики, антикоагулянты, стимуляторы центральной нервной системы, противоотечные средства, мочегонные сосудорасширяющие средства, антипсихотические средства, нейротрансмиттеры, седативные средства, гормоны, анестетики, противовоспалительные средства, антиоксиданты, антигистаминные средства, витамины, минеральные вещества и другие известные физиологически активные материалы, материал для капсулирования можно выбирать из группы, включающей перечисленные выше физиологически активные материалы, гели, парафины, полимеры и жирные кислоты, материалы для защиты от воздействия влаги, материалы для защиты от воздействия газа и образующие диффузионные барьеры материалы можно выбирать из группы, включающей лецитин и полимеры, такие как полиэтиленгликоль, ПВП и поливиниловый спирт, а материал для защиты от воздействия света можно выбирать из группы, включающей полимеры и диоксид титана. Материал, повышающий способность к растворению или диспергированию, можно выбирать из группы, включающей поверхностно-активные вещества (например, твин) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия), солюбилизаторы, диспергаторы, материалы-модификаторы поверхности носителя, такие как усиливающие адгезию полимеры (ПВП, поливинилацетат, целлюлоза), диоксид кремния и др.

Выпавшие в осадок частицы твердого или полутвердого материала, полученные предлагаемым в изобретении способом, могут состоять из микрочастиц или наночастиц или их смесей. Предлагаемый в изобретении способ особенно эффективен при удержании в носителе именно таких мелких частиц.

В качестве сжиженного газа в предлагаемом в изобретении способе можно использовать любой сжиженный газ, который обычно используют в качестве сверхкритической жидкости в известных методах ЭСЖ, БУОСР и САР. Примерами таких газов являются диоксид углерода, закись азота, трифторметан, этан, этилен, пропан, сернистый гескафторид, пропилен, бутан, изобутан, пентан и их смеси.

В качестве жидкого растворителя в предлагаемом в изобретении способе можно использовать, например, воду или любой органический растворитель, который обычно используется в известных методах САР. Примерами органических растворителей являются алифатические спирты, такие как этанол, метанол, пропанол и изопропанол, ацетон, дихлорметан, этилацетат, диметилсульфоксид, полимеры, повышающие смачиваемость поверхности вещества, такие как поверхностно-активные вещества, и их смеси. В смеси с любым из перечисленных выше органических растворителей можно также использовать воду.

Используемый в предлагаемом в изобретении способе носитель можно выбирать из числа любых фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или эксципиентов, физиологически активных материалов или их смесей. К фармацевтически приемлемым носителям, вспомогательным веществам или наполнителям относятся лактоза, включая ее гидратные формы, декстроза, сахароза, крахмал, полиэтиленгликоль, ПВП, поливиниловый спирт, лецитин, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат кальция, дикальцийфосфат, трифосфат кальция, карбонат магния и хлорид натрия. К предпочтительным примерам физиологически активных материалов, которые можно использовать в качестве носителя, относятся ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, альбутерол, альбутерола сульфат, кленбутерол, фенотерол, беклометазона дипропионат, инсулин, аминокислоты, анальгетики, противораковые средства, противомикробные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, антибиотики, нуклеотиды, пептиды, протеины, иммунодепрессанты, тромболитики, антикоагулянты, стимуляторы центральной нервной системы, противоотечные средства, мочегонные сосудорасширяющие средства, антипсихотические средства, нейротрансмиттеры, седативные средства, гормоны, анестетики, противовоспалительные средства, антиоксиданты, антигистаминные

- 13 006064 средства, витамины и минеральные вещества. Носитель можно использовать в разной форме в зависимости от получаемого продукта, в частности в виде порошка, гранулированного порошка, таблеток, капсул или каплеток. При использовании в качестве носителя порошка такой порошок обычно состоит из микрочастиц или наночастиц носителя или их смесей.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа используют носитель в виде порошка, состоящего из микрочастиц и/или наночастиц фармацевтически приемлемого материала, вспомогательного вещества или эксципиента или микрочастиц и/или наночастиц физиологически активного материала или их смесей.

Другой вариант предлагаемого в изобретении способа 1 относится к способу осаждения, удержания и диспергирования частиц в носителе, при осуществлении которого (а) твердый или полутвердый физиологически активный материал растворяют в сжиженном газе с получением раствора, содержащего растворитель из сжиженного газа и растворенный в нем твердый или полутвердый физиологически активный материал, (б) из полученного на стадии (а) раствора осаждают микрочастицы и/или наночастицы физиологически активного материала путем подачи раствора через отверстие в зону пониженного давления или в зону, содержащую инертный газ, (в) подаваемый в зону пониженного давления раствор и осажденные на стадии (б) микрочастицы и/или наночастицы направляют на или в перемешанный слой порошка носителя, который содержит микрочастицы и/или наночастицы фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или эксципиента, и (г) по меньшей мере часть полученных на стадии (б) микрочастиц и/или наночастиц удерживают в порошке носителя с получением смеси из частиц физиологически активного материала и носителя, гранул физиологически активного материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого физиологически активным материалом, или их смесей.

В разновидностях описанного выше варианта осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве сжиженного газа используют диоксид углерода, раствор сжиженного газа подают в область пониженного давления, отверстие, через которое в зону пониженного давления подают раствор и осаждаемые частицы, расположено над поверхностью перемешанного слоя носителя, который в это время находится в состоянии покоя, или в находящемся в состоянии покоя перемешанном слое носителя, в качестве носителя используют лактозу, слой носителя непрерывно перемешивают на стадиях (в) и (г) мешалкой, скорость вращения которой составляет от 300 до 1000 об./мин, и/или на стадии (г) получают продукт, который представляет собой по меньшей мере часть порошка носителя, частично или полностью покрытого физиологически активным материалом.

Другой вариант осуществления предлагаемого в изобретении способа 2 относится к способу осаждения, удержания и диспергирования частиц в носителе, при осуществлении которого (а) твердый или полутвердый физиологически активный материал растворяют в жидком растворителе с получением раствора, содержащего жидкий растворитель и растворенный в нем физиологически активный материал, (б) из полученного на стадии (а) жидкого раствора осаждают микрочастицы и/или наночастицы физиологически активного материала путем подачи раствора через отверстие либо (1) в зону, в которой находится сжиженный газ, в котором жидкий растворитель, по существу, растворяется, а физиологически активный материал, по существу, не растворяется, либо (2) в зону, в которой после подачи в нее сжиженного газа происходит растворение жидкого растворителя в сжиженном газе и осаждение микрочастиц и/или наночастиц, (в) подаваемый через отверстие раствор и осажденные на стадии (б) микрочастицы и/или наночастицы направляют на перемешанный слой или в перемешанный слой порошка носителя, который содержит микрочастицы и/или наночастицы фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или эксципиента, и (г) по меньшей мере часть полученных на стадии (б) микрочастиц и/или наночастиц удерживают в порошке носителя с получением смеси из частиц физиологически активного материала и носителя, гранул частиц физиологически активного материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого физиологически активным материалом, или их смесей.

В разновидностях описанного выше варианта осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве жидкого растворителя используют жидкий органический растворитель, например алифатический спирт, в качестве сжиженного газа используют диоксид углерода, жидкий раствор подают в зону, в которой находится сжиженный газ, через отверстие, расположенное над поверхностью перемешанного слоя носителя, который в это время находится в состоянии покоя, или в находящемся в состоянии покоя перемешанном слое носителя, слой материала носителя непрерывно перемешивают на стадиях (в) и (г) и/или на стадии (г) получают продукт, который представляет собой по меньшей мере часть порошка носителя, частицы которого частично или полностью покрыты физиологически активным материалом.

Еще в одной разновидности описанного выше варианта осуществления предлагаемого в изобретении способа 2 при выполнении стадий (б) и (в) капли жидкого раствора взаимодействуют с порошком

- 14 006064 носителя, а осаждение физиологически активного материала происходит в результате экстракции жидкого растворителя из капель в сжиженный газ.

В дополнительных разновидностях описанного выше предлагаемого в изобретении способа 2 на стадии (а) одновременно растворяют в жидком растворителе твердый или полутвердый физиологически активный материал и твердый или полутвердый связующий материал, в качестве жидкого растворителя используют метанол или этанол, в качестве носителя используют лактозу и слой носителя непрерывно перемешивают мешалкой, скорость вращения которой составляет приблизительно от 20 до 1000 об./мин, предпочтительно приблизительно от 300 до 1000 об./мин.

В приведенных ниже примерах рассмотрены различные особенности настоящего изобретения. При этом необходимо подчеркнуть, что эти примеры носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.

Приведенные ниже примеры имеют целью только показать возможность использования изобретения для осаждения растворимых веществ из органических растворов или сжиженных газов или их смесей и получения смесей растворимого материала на носителе, в которых растворимый материал в большей части распределен на носителе либо в виде отдельных частиц, либо образует на носителе сплошное покрытие, либо смесей, состоящих из носителя со сплошным покрытием и из носителя, на котором растворимый материал распределен в большей части в виде отдельных частиц.

Примеры

Пример 1. Перекристаллизация лекарственного вещества из сверхкритического СО₂ и нанесение покрытия на полимерные микрошарики.

г лекарственного вещества перемешивали с инертным наполнителем (диатомовая земля) и помещали в сосуд емкостью 1 л. Для экстракции и разжижения лекарственного вещества использовали сверхкритический СО₂ при температуре 80°С и давлении 310 бар. Содержащий лекарственное вещество отбираемый из сосуда поток СО₂ подавали через отверстие сопла диаметром 75 мкм в смеситель емкостью 300 мл с меньшим давлением, заполненный 25 г белого порошка, состоящего из микрошариков диаметром 40-80 мкм из полистиролдивинибензола. Порошок непрерывно перемешивали двумя 4-лопастными радиальными мешалками с закрепленными на приводном валу лопастями при скорости вращения, равной 1000 об./мин. Нижняя мешалка находилась рядом с днищем сосуда. Сопло было расположено рядом с поверхностью слоя порошка, и образующиеся на выходе из сопла в результате увеличения объема сжиженного газа и выпадающие в осадок микрочастицы и наночастицы лекарственного вещества быстро перемешивались с порошком. Температуру в смесителе поддерживали на уровне 40-50°С, а давление - на уровне около 1000 фунтов/кв. дюйм. Выходящий из смесителя СО2 пропускали через фильтрующую фритту с порами размером 60 мкм и сбрасывали в атмосферу через систему вентиляции.

Обработанный порошок был равномерно окрашен в желтоватый цвет, свидетельствующий о равномерном распределении в порошке осажденного лекарственного вещества. На фиг. 2 показано полученное с помощью оптического микроскопа изображение шарика, обработанного сверхкритическим СО₂ при температуре 50°С и давлении 1000 фунтов/кв.дюйм. При просмотре изображений на микроскопе использовали программное обеспечение фирмы Ро1агоИ версии 1.1 (поляризационный микроскоп О1ущрю ВН2 Ро1апхс1 ЫдЫ Мюгоксоре с камерой Ро1аго1й ЭМС 1е). Покрытый лекарственным веществом шарик сферической формы не имел никаких дефектов, связанных с его обработкой сверхкритическим СО₂ при высоком давлении. Полученное с помощью оптического микроскопа изображение шарика, обработанного предлагаемым в изобретении способом, показано на фиг. 3. Поверхность шарика покрыта слоем нанесенного на него постороннего вещества. Входящее в состав этого покрытия лекарственное вещество прочно связано с поверхностью шарика.

Пример 2. Перекристаллизация лекарственного вещества из сверхкритического СО2 и нанесение покрытия на моногидрат лактозы.

Вместо микрошариков, описанных в приведенном выше примере, использовали микрошарики из моногидрата лактозы, которые широко применяются в качестве эксципиента при изготовлении различных таблеток. Обработанный порошок, содержащий около 10% лекарственного вещества, имел желтоватый цвет и сыпучесть, такую же, что и необработанная лактоза. В изображениях, полученных с помощью оптического микроскопа и сканирующего электронного микроскопа, не было обнаружено наличие лекарственного вещества в обработанном порошке. Поскольку лекарственное вещество является ярко флуоресцирующим веществом, а лактоза является нефлуоресцирующим веществом, для подтверждения плотного сцепления частиц лекарственного вещества с частицами лактозы использовали флуоресцентный микроскоп.

Для проведения исследований небольшое количество обработанных сухих порошков распыляли на предметном стекле микроскопа, заливали тремя каплями нефлуоресцирующего масла и закрывали сверху покровным стеклом номер 1,5. Приготовленные таким образом образцы выдерживали менее суток в темноте при комнатной температуре без доступа света, кроме случаев исследования под микроскопом.

В качестве микроскопа использовали микроскоп Ы1кои Мюгорйо! с полосовым фильтром, настроенным на исследования в изотиоционатном излучении. Образцы исследовали в ярком свете (в свете вольфрамовой лампы) и в ультрафиолетовом свете (от ртутной лампы высокого давления) с использова- 15 006064 нием объективов с 20-, 40- и 60-кратным увеличением. Для калибровки кратности увеличения использовали ступенчатый микрометр Όοη 8ап!о (1 мм, разделенный на 10 микрометровых интервалов). Для получения изображений использовали цифровую камеру 8УМ1сго.

На фиг. 4 показана в поле яркого света группа частиц лактозы, обработанных лекарственным веществом. В поле яркого света можно легко увидеть изображение, типичное для группы частиц. На фиг. 5 показано изображение той же группы частиц в поле ультрафиолетового света. Свечение в ультрафиолетовом свете каждой частицы говорит о том, что каждая частица лактозы связана с лекарственным веществом. Эти исследования подтверждают, что предлагаемый в изобретении способ можно использовать для получения равномерно перемешанных порошков с находящимися в тесном контакте частицами.

Небольшая величина фокусного расстояния позволяет, используя объектив с большой числовой апертурой, получить изображения оптических сечений частиц. Эти изображения показывают, что флуоресцирующее лекарственное вещество селективно расположено на поверхностях частиц лактозы и образует на них оболочку или сплошное покрытие. Лекарственное вещество внутри частиц лактозы либо вообще не было обнаружено, либо было обнаружено в очень небольших количествах.

Описанную выше смесь лекарственного вещества и лактозы растворяли обычным способом в барабанной мешалке и ее растворимость сравнивали с растворимостью обычной растворяемой таким же способом физической смеси порошков лекарственного вещества и лактозы. Анализ двух смесей лекарственного вещества и лактозы показал, что они имеют одно и то же соотношение между количеством содержащегося в них лекарственного вещества и количеством содержащейся в них лактозы. Показанные на фиг. 6 графики растворимости служат свидетельством того, что обработанный сверхкритической жидкостью порошковый материал растворяется быстрее, чем обычный материал, а количество высвобождающегося из него лекарственного вещества в некоторых случаях в 2 раза превышает количество лекарственного вещества, высвобождающего из обычного порошка.

Пример 3. Осаждение лекарственного вещества из распыляемого органического раствора и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы лактозы с применением сопла, расположенного над слоем порошка.

В этом примере 25 г лактозы (около 99% частиц имели размер менее 63 мкм) помещали в сосуд емкостью 300 мл, погруженный в изотермическую водяную ванну (50°С). Сосуд закрывали, лактозу начинали перемешивать мешалкой со скоростью 1000 об./мин и после этого через сосуд прокачивали сжиженный СО₂. После повышения давления в сосуде до 1500 фунтов/кв.дюйм в нем через сопло с отверстием диаметром 75 мкм распыляли в течение 1 ч с расходом 1,5 мл/мин 95 мл раствора лекарственного вещества, растворенного в метаноле в концентрации 25 мг/мл. Расстояние от сопла до поверхности находящегося в состоянии покоя слоя порошка было равно приблизительно 4 дюймам. При быстром перемешивании раствора со сверхкритическим СО2 не растворимое в СО2 лекарственное вещество быстро кристаллизовалось и перемешивалось в псевдоожиженном слое порошка. После добавления к порошку раствора порошок в течение приблизительно 2 ч сушили. Отбираемую из сосуда смесь растворителя и сверхкритического СО2 пропускали через фильтр с порами диаметром 60 мкм и затем ее давление снижали до атмосферного. В охлаждаемой ловушке из газа выделяли растворитель, а газообразный СО2 через систему вентиляции сбрасывали в атмосферу. Расход отработанного СО₂ при давлении, близком к атмосферному, составлял около 45 стандартных литров в минуту.

Пример 4. Осаждение лекарственного вещества из распыляемого органического раствора и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы лактозы с применением сопла, расположенного в слое порошка или рядом с ним.

Этот пример отличается от примера 3 только тем, что сопло было расположено приблизительно на 1 дюйм ниже поверхности находящегося в состоянии покоя слоя порошка. Как и ожидалось, во время перемешивания сопло было погружено в слой порошка.

Между продуктами, полученными в примере 3 и в примере 4, никакой разницы обнаружено не было. Полученный продукт, в котором теоретически содержалось 10% лекарственного вещества, визуально напоминал гранулы и обладал хорошей сыпучестью, не характерной для исходного носителя до его обработки. Отсутствие забивания фильтра свидетельствует об очень высокой эффективности улавливания лактозой растворенного вещества. На фиг. 7А-7В показаны полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографии используемой в качестве наполнителя лактозы до обработки (изображение на фиг. 7А получено при 40-кратном увеличении, изображение на фиг. 7Б получено при 200кратном увеличении, а изображение на фиг. 7В получено при 5000-кратном увеличении). На фиг. 8А-8В показаны полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографии растворенного лекарственного вещества, осажденного из раствора без лактозы и перемешивания (изображение на фиг. 8А получено при 40-кратном увеличении, изображение на фиг. 8Б получено при 200-кратном увеличении, а изображение на фиг. 8В получено при 5000-кратном увеличении). Такие микрофотографии похожи на микрофотографии необработанного исходного материала. Образовавшиеся кристаллы лекарственного вещества по форме похожи на удлиненные игольчатые частицы. На фиг. 9А-9В показаны полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографии смеси лекарственного вещества и лактозы, полученные в примере 4 после соответствующей обработки (изображение на фиг. 9А

- 16 006064 получено при 40-кратном увеличении, изображение на фиг. 9Б получено при 500-кратном увеличении, а изображение на фиг. 9В получено при 5000-кратном увеличении). Полученный продукт представляет собой смесь, состоящую из скоплений или гранул разного размера. Обладающее лечебными свойствами вещество находится в смеси в виде отдельных частиц, частиц, которые связаны с частицами лактозы, и/или частиц, которыми покрыта лактоза.

Пример 5. Осаждение лекарственного вещества из нераспыляемого органического раствора и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы лактозы.

В этом примере 25 г лактозы (около 99% частиц имели размер менее 63 мкм) помещали в сосуд емкостью 300 мл, погруженный в изотермическую водяную ванну (50°С). К помещенному в сосуд носителю добавляли 100 мл раствора лекарственного вещества, растворенного в метаноле в концентрации 25 мг/мл. Сосуд закрывали, лактозу вместе с раствором начинали перемешивать мешалкой со скоростью 1000 об./мин и после этого через сосуд прокачивали сжиженный СО₂. После повышения давления до 1500 фунтов/кв.дюйм сосуд оставался в таком состоянии в течение 2 ч. Расход СО₂ при давлении, близком к атмосферному давлению, составлял около 45 стандартных литров в минуту. Отбираемую из сосуда смесь растворителя и сверхкритического СО₂ пропускали через фильтр с порами диаметром 60 мкм и затем ее давление снижали до атмосферного. В охлаждаемой ловушке из газа выделяли растворитель, а газообразный СО₂ через систему вентиляции сбрасывали в атмосферу. В данном случае сжиженный газ использовали для растворения в органическом растворителе и увеличения его объема до уровня, при котором находящееся в смеси сжиженного газа и органического растворителя лекарственное вещество становилось нерастворимым.

Пример 6. Осаждение лекарственного вещества из нераспыляемого органического раствора и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы лактозы при меньшем количестве растворителя, более высоком давлении и предварительном осаждении.

В этом примере аналогично примеру 5 25 г лактозы (около 99% частиц имели размер менее 63 мкм) помещали в сосуд емкостью 300 мл, погруженный в изотермическую водяную ванну (50°С). К помещенному в сосуд носителю добавляли 50 мл раствора лекарственного вещества, растворенного в метаноле в концентрации 50 мг/мл. Сосуд закрывали, лактозу вместе с раствором начинали перемешивать мешалкой со скоростью 1000 об./мин и после этого в сосуд медленно подавали сжиженный СО₂ до тех пор, пока давление в сосуде не возрастало до 2000 фунтов/кв. дюйм. После этого скорость вращения мешалки снижали до 20 об./мин и по истечении 30 мин, в течение которых в сосуде происходил процесс кристаллизации, в него снова начинали подавать сжиженный газ, получая после отбора из сосуда образующейся в нем смеси растворителя и сжиженного газа сухую порошковую смесь. Расход СО2 при давлении, близком к атмосферному давлению, составлял около 45 стандартных литров в минуту. Скорость вращения мешалки вновь увеличивали до приблизительно 1000 об./мин и процесс продолжался в течение 1,25 ч. Отбираемую из сосуда смесь растворителя и сверхкритического СО2 пропускали через фильтр с порами диаметром 60 мкм и затем ее давление снижали до атмосферного. В охлажденной ловушке из газа выделяли растворитель, а газообразный СО2 через систему вентиляции сбрасывали в атмосферу. Сжиженный газ в этом примере использовали для растворения в органическом растворителе и увеличения его объема до уровня, при котором находящееся в смеси сжиженного газа и органического растворителя лекарственное вещество становилось нерастворимым.

Полученный продукт представлял собой очень взбитую массу с плотностью, в 2 раза меньшей плотности исходного материала. Между продуктом, полученным в этом примере, и продуктом, полученным в примере 5, никакой разницы обнаружено не было. Несмотря на свою относительно небольшую плотность, полученный продукт оказался нелипким и обладал определенной сыпучестью. Фильтр оказался покрытым очень небольшим количеством порошка. На фиг. 10А-10В показаны полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографии смеси лекарственного вещества и лактозы, полученные в примере 5 (изображение на фиг. 10А получено при 40-кратном увеличении, изображение на фиг. 10Б получено при 200-кратном увеличении, а изображение на фиг. 10В получено при 5000-кратном увеличении). На этих фотографиях видно, что небольшие удлиненные частицы лекарственного вещества равномерно распределены в находящихся в смешанном виде скоплениях разного размера. Частицы лактозы имели такие же размеры, что и частицы лекарственного вещества. Точную причину отсутствия в смеси крупных частиц лактозы установить не удалось.

Пример 7. Осаждение лекарственного вещества из распыляемого органического раствора, содержащего связующее, и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы порошка лактозы с хорошей сыпучестью.

В этом примере 25 г обладающего хорошей сыпучестью порошка лактозы (около 75% частиц имели размер менее 100 мкм) помещали в сосуд емкостью 300 мл, погруженный в изотермическую водяную ванну (50°С). Сосуд закрывали, лактозу вместе с раствором начинали перемешивать мешалкой со скоростью 1000 об./мин и после этого через сосуд прокачивали сжиженный СО₂. После повышения давления в сосуде до 2000 фунтов/кв.дюйм в нем через сопло с отверстием диаметром 75 мкм распыляли в течение

2,25 ч с расходом 1,5 мл/мин 200 мл этанольного раствора лекарственного вещества в концентрации 50 мг/мл и связующего (ПВП) в концентрации 25 мг/мл. Расстояние от сопла до поверхности слоя порошка

- 17 006064 было равно 1 дюйму. После добавления раствора смесь дополнительно сушили в течение 1,25 ч. После быстрого перемешивания раствора и сверхкритического СО₂ не растворимое в СО₂ лекарственное вещество быстро кристаллизовалось и перемешивалось в слое порошка лактозы. Отбираемую из сосуда смесь растворителя и сверхкритического СО₂ пропускали через фильтр с порами диаметром 60 мкм и затем ее давление снижали до атмосферного. В охлаждаемой ловушке из газа выделяли растворитель, а газообразный СО₂ через систему вентиляции сбрасывали в атмосферу. Расход отработанного СО₂ при давлении, близком к атмосферному, составлял около 45 стандартных литров в минуту.

Пример 8. Осаждение лекарственного вещества из распыляемого органического раствора, содержащего связующее, и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы порошка лактозы с хорошей сыпучестью при средней скорости осаждения.

Этот пример отличается от примера 7 только увеличенной до 3 мл/мин скоростью распыления. Процесс распыления всех 200 мл раствора занял около 1,25 ч. Смесь дополнительно сушили в течение 1,25 ч.

Пример 9. Осаждение лекарственного вещества из распыляемого органического раствора, содержащего связующее, и его перемешивание с частицами лактозы и/или нанесение из него покрытия на частицы порошка лактозы с хорошей сыпучестью при высокой скорости осаждения.

Этот пример отличается от примера 7 только уменьшенной до 300 об./мин скоростью вращения мешалки и увеличенной до 5 мл/мин скоростью распыления. Процесс распыления всех 200 мл раствора в этом примере занял около 45 мин. Смесь дополнительно сушили в течение 1,25 ч.

Продукты, полученные в трех последних примерах 7, 8 и 9, представляют собой гранулированный материал, обладающий хорошей сыпучестью. Сухая смесь теоретически состояла из лекарственного вещества (25%), связующего (12,5%) и лактозы (62,5%). С увеличением скорости распыления визуально увеличивался и размер гранул. Такая зависимость характерна для процесса гранулирования, в котором порошки и связующий материал перемешивают между собой. На фиг. 11 показана микрофотография исходного порошка лактозы. Сферическая форма и одинаковые размеры частиц определяют высокую сыпучесть порошка. На фиг. 12-19 показаны полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографии продуктов, полученных в примерах 7-9. На фиг. 12-15 показаны микрофотографии продукта, полученного в примере 7. На фиг. 12 (при 40-кратном увеличении) видно, что лактоза имеет равномерное покрытие и, по существу, состоит из отдельных частиц, а не из гранул или агломератов. На фиг. 13 (при 500-кратном увеличении) и на фиг. 14 (при 2000-кратном увеличении) видно, что в осадок выпали и удлиненные частицы, и капли связующего и лекарственного вещества, образующие после экстракции растворителя расплавленную массу твердого материала. В каплях, а иногда и в скоплениях также содержатся фрагменты лактозы и лекарственного вещества. На фиг. 15 (при 5000-кратном увеличении) видно, что осажденные микрочастицы и/или наночастицы образуют пористое отложение, в котором в разной степени содержится связующее. На фиг. 16 (при 5000-кратном увеличении), где показана микрофотография материала, полученного в примере 8 (при средней скорости распыления, равной 3 мл/мин), видно, что покрытие состоит из большего количества более коротких частиц. На фиг. 17-19 (изображение на фиг. 17 получено при 500-кратном увеличении, изображение на фиг. 18 получено при 5000кратном увеличении, а изображение на фиг. 19 получено при 10000-кратном увеличении) показаны микрофотографии продукта, полученного при более высокой скорости распыления в примере 9 и состоящего из гранул исходной лактозы, лекарственного вещества и связующего. На этих фотографиях видно очень небольшое количество отдельных частиц лекарственного вещества, которое объединяется в единую массу или выпадает в осадок одновременно со связующим и образует вместе с ним твердый или полутвердый материал, осажденный на частицах и между частицами носителя (лактозы).

Приведенные выше примеры подтверждают важность регулирования различных параметров процесса, от которых непосредственно зависят физические характеристики и свойства получаемых материалов и косвенным образом зависят возможности их дальнейшего использования. Материалы, полученные в примерах 7, 8 и 9, использовали для изготовления фармацевтических таблеток, содержащих соответствующее лекарственное вещество. Растворимость этих таблеток намного превышает растворимость аналогичных таблеток, изготовленных обычными способами. Соответствующие кривые растворимости показаны на фиг. 20 и 21. На фиг. 20 для сравнения показаны кривые растворимости таблеток, изготовленных из смеси лекарственного вещества и лактозы, полученной в примере 7 предлагаемым в изобретении способом с применением сверхкритического СО2, и таблеток, изготовленных обычным способом, сразу же после их изготовления и через 12 недель после хранения в стандартных условиях при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Таблетки, изготовленные из материала, обработанного сверхкритической жидкостью, растворяются быстрее обычных таблеток и сразу после их изготовления, и через 12 недель хранения в стандартных условиях. Таблетки, изготовленные из материала, полученного предлагаемым в изобретении способом, растворяются с одной и той же скоростью сразу же после их изготовления и после хранения в течение 12 недель в стандартных условиях, что свидетельствует о высокой стабильности материала, полученного предлагаемым в изобретении способом. На фиг. 21 для сравнения показаны кривые растворимости таблеток, изготовленных из смесей лекарственного вещества и лактозы, полученных предлагаемым в изобретении способом в примерах 7, 8 и 9. Кривые, приведенные на фиг. 21, похожи

- 18 006064 друг на друга, что подтверждает хорошее регулирование параметров процесса при различных скоростях распыления раствора лекарственного вещества. Более высокую растворимость таблеток при скорости распыления, равной 5 мл/мин, можно было предсказать по полученным с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографиям, на которых лекарственное вещество находится в более плотном контакте со связующим, которое ускоряет процесс растворения таблеток. Можно предположить, что при увеличении скорости распыления до 5 мл/мин вначале на частицах носителя осаждается раствор, а образование осадка происходит в результате экстракции сверхкритической жидкостью (ЭСЖ) растворителя, смачивающего частицы носителя. В результате осаждения материала во время экстракции сверхкритической жидкостью (ЭСЖ) на частицах носителя образуется тонкое покрытие из выпадающего в осадок материала, как это следует из приведенного на фиг. 19 изображения. Скорее всего, при меньшей скорости распыления некоторые капли раствора высыхают до попадания на частицы носителя и распределяются в массе носителя, в результате чего полученный продукт представляет собой, по существу, сыпучий материал, состоящий из частиц выпавшего в осадок материала, как это следует из приведенных на фиг. 15 и 16 изображений.

Claims (25)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ осаждения и удержания частиц в носителе, заключающийся в том, что (а) твердый или полутвердый материал растворяют в сжиженном газе с получением раствора, содержащего растворитель из сжиженного газа и растворенный в нем твердый или полутвердый материал, (б) осаждают частицы твердого или полутвердого материала из полученного на стадии (а) раствора путем его подачи в зону пониженного давления или в зону, в которой находится инертный газ, (в) раствор и осажденные на стадии (б) частицы твердого или полутвердого материала направляют на или в перемешанный слой носителя и (г) по меньшей мере, некоторые осажденные частицы удерживают и диспергируют в носителе с получением смеси из частиц твердого или полутвердого материала и носителя, гранул частиц твердого или полутвердого материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала, или их смесей, при этом носитель в перемешанном слое поддерживают в перемешанном состоянии, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г).
2. 2. Способ осаждения и удержания частиц в носителе, заключающийся в том, что (а) твердый или полутвердый материал растворяют в жидком растворителе с получением раствора, содержащего жидкий растворитель и растворенный в нем твердый или полутвердый материал, (б) осаждают частицы твердого или полутвердого материала из полученного на стадии (а) жидкого раствора путем его подачи либо в зону, в которой находится сжиженный газ, в котором жидкий растворитель, по существу, растворяется, а твердый или полутвердый материал, по существу, не растворяется, либо в зону, в которой после подачи в нее сжиженного газа происходит растворение жидкого растворителя в сжиженном газе и осаждение частиц твердого или полутвердого материала, (в) раствор и осажденные на стадии (б) частицы твердого или полутвердого материала направляют на или в перемешанный слой носителя и (г) по меньшей мере, некоторые осажденные частицы удерживают и диспергируют в носителе с получением смеси из частиц твердого или полутвердого материала и носителя, гранул частиц твердого или полутвердого материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала, или их смесей, при этом носитель в перемешанном слое поддерживают в перемешанном состоянии, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г).
3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором осажденные частицы твердого или полутвердого материала содержат микрочастицы или наночастицы твердого или полутвердого материала или их смеси.
4. 4. Способ по п.1 или 2, в котором твердый или полутвердый материал представляет собой физиологически активный материал, капсулированный материал, защищающий от воздействия влаги материал, защищающий от воздействия света материал, образующий диффузионный барьер материал или материал, способствующий более эффективному растворению или диспергированию.
5. 5. Способ по п.4, в котором твердый или полутвердый материал представляет собой физиологически активный материал, в качестве которого используют материал, выбранный из группы, включающей ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид и типранавир.
6. 6. Способ по п.1 или 2, в котором сжиженный газ представляет собой сжиженный газ, выбранный из группы, включающей диоксид углерода, закись азота, трифторметан, этан, этилен, пропан, сернистый гексафторид, пропилен, бутан, изобутан, пентан и их смеси.
7. 7. Способ по п.1 или 2, в котором жидкий растворитель представляет собой жидкий растворитель, выбранный из группы, включающей воду, алифатические спирты, ацетон, дихлорметан, этилацетат и их смеси.
8. 8. Способ по п.1 или 2, в котором носитель представляет собой порошок, гранулированный порошок, таблетки, капсулы или каплетки.

   - 19 006064
9. 9. Способ по п.8, в котором носитель представляет собой порошок, состоящий из микрочастиц или наночастиц носителя или их смесей.
10. 10. Способ по п.1 или 2, в котором носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или эксципиент либо физиологически активный материал или их смеси.
11. 11. Способ по п.10, в котором носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или эксципиент.
12. 12. Способ по п.1 или 2, в котором перемешанный слой носителя на стадиях (в) и (г) непрерывно перемешивают мешалкой, вращающейся со скоростью от 20 до 1000 об./мин.
13. 13. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (г) получают смесь частиц твердого или полутвердого материала с носителем.
14. 14. Способ по п.13, в котором полученная на стадии (г) смесь частиц твердого или полутвердого материала с носителем представляет собой однородную или неоднородную смесь носителя, отдельных частиц твердого или полутвердого материала и носителя с неплотно налипшим на него твердым и полутвердым материалом.
15. 15. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (г) получают гранулы частиц твердого или полутвердого материала с носителем.
16. 16. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (г) получают по меньшей мере часть носителя, частично или полностью покрытого частицами твердого или полутвердого материала.
17. 17. Способ по п.16, в котором на полученный на стадии (г) покрытый частицами твердого или полутвердого материала носитель способом по п.15 одно- или многократно наносят покрытие, в качестве которого каждый раз используют либо тот же, что и первоначально, либо другой твердый или полутвердый материал.
18. 18. Способ по п.1, в котором на стадии (б) раствор, полученный с использованием сжиженного газа, подают в зону пониженного давления.
19. 19. Способ по п.2, в котором на стадии (б) жидкий раствор подают в зону, в которой находится сжиженный газ.
20. 20. Способ по п.2, в котором на стадии (б) жидкий раствор подают в зону, в которую затем подают сжиженный газ.
21. 21. Способ по п.1, в котором (а) твердый или полутвердый физиологически активный материал растворяют в сжиженном газе с получением раствора, содержащего растворитель из сжиженного газа и растворенный в нем твердый или полутвердый физиологически активный материал, (б) из полученного на стадии (а) раствора осаждают микрочастицы и/или наночастицы физиологически активного материала путем подачи раствора через отверстие в зону пониженного давления, (в) подаваемый в зону пониженного давления раствор и осажденные на стадии (б) микрочастицы и/или наночастицы направляют на перемешанный или в перемешанный слой порошка носителя, который содержит микрочастицы и/или наночастицы фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или эксципиента, и (г) по меньшей мере часть полученных на стадии (б) микрочастиц и/или наночастиц удерживают и диспергируют в порошке носителя с получением смеси из частиц физиологически активного материала и носителя, гранул частиц физиологически активного материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого физиологически активным материалом, или их смесей, при этом носитель в перемешанном слое поддерживают в перемешанном состоянии, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г).
22. 22. Способ по п.21, в котором сжиженный газ представляет собой сжиженный диоксид углерода, носитель представляет собой лактозу, отверстие, через которое раствор сжиженного газа подают в зону пониженного давления, расположено внутри перемешанного слоя, когда он находится в состоянии покоя, а перемешанный слой, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г) непрерывно перемешивают мешалкой, вращающейся со скоростью от 300 до 1000 об./мин.
23. 23. Способ по п.2, в котором (а) твердый или полутвердый физиологически активный материал растворяют в жидком растворителе с получением раствора, содержащего жидкий растворитель и растворенный в нем твердый или полутвердый физиологически активный материал, (б) из полученного на стадии (а) жидкого раствора осаждают микрочастицы и/или наночастицы физиологически активного материала путем подачи раствора через отверстие либо (1) в зону, в которой находится сжиженный газ, в котором жидкий растворитель, по существу, растворяется, а физиологически активный материал, по существу, не растворяется, либо (2) в зону, в которой после подачи в нее сжиженного газа происходит растворение жидкого растворителя в сжиженном газе и осаждение микрочастиц и/или наночастиц, (в) подаваемый через отверстие раствор и осажденные на стадии (б) микрочастицы и/или наночастицы направляют на или в перемешанный слой порошка носителя, который содержит микрочастицы и/или наночастицы фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или эксципиента, и

    - 20 006064 (г) по меньшей мере часть полученных на стадии (б) микрочастиц и/или наночастиц удерживают в порошке носителя с получением смеси из частиц физиологически активного материала и носителя, гранул частиц физиологически активного материала с носителем, носителя, частично или полностью покрытого физиологически активным материалом, или их смесей, при этом носитель в перемешанном слое поддерживают в перемешанном состоянии, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г).
24. 24. Способ по п.23, в котором жидкий растворитель представляет собой алифатический спирт, жидкий раствор распыляют в зону, в которой находится сжиженный газ, через отверстие, которое расположено внутри перемешанного слоя, который в это время находится в состоянии покоя, а перемешанный слой, по меньшей мере, на стадиях (в) и (г) непрерывно перемешивают мешалкой, вращающейся со скоростью приблизительно от 300 до 1000 об./мин.
25. 25. Способ по п.24, в котором твердый или полутвердый физиологически активный материал и твердое или полутвердое связующее на стадии (а) растворяют в жидком растворе, в качестве жидкого растворителя используют метанол или этанол, в качестве сжиженного газа используют сжиженный диоксид углерода, а в качестве носителя используют лактозу.