UA114600C2

UA114600C2 - Фармацевтична композиція для лікування захворювання у порожнині рота, що містить ребаміпід

Info

Publication number: UA114600C2
Application number: UAA201312452A
Authority: UA
Inventors: Такакуні Мацуда; Нобутомо Сако; Такако Накасіма; Кадзусі Сакураі
Original assignee: Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд.
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2017-07-10
Also published as: TWI547281B; JP2014508721A; US20140010882A1; TW201244718A; NZ614970A; JP2016094417A; MX2013010971A; CO6801754A2; WO2012128394A1; SG193391A1; AU2012232062B2; JP6101332B2; EP2688552A1; CA2829107A1; JP5841167B2; AU2012232062A1; CN103429224A; KR20140020289A; EA201391379A1; AR085527A1

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, диспергуючий агент і збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, яку застосовують у вигляді розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування, що містить ребаміпід, для запобігання і/або лікування стоматиту, викликаного радіотерапією.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ДАНИЙ ВИНАХІД

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для лікування захворювання (захворювань) в порожнині рота або в глотці, зокрема, захворювання слизової в порожнині рота, яка містить ребаміпід Іхімічна назва: 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропанова кислота)| як активний інгредієнт, середній розмір частинок якого є меншим ніж 500 нм (переважно, середній розмір частинок менший ніж 300 нм); способу отримання композиції; і її застосування.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Відомо, що ребаміпід або його сіль, який являє собою активний інгредієнт в даній фармацевтичній композиції, є придатним як лікарський засіб для лікування запалення шлунка/виразки шлунка. Крім того, також описують, що ребаміпід є придатним для лікування сухості очей, тобто ксерофтальмії (патентне посилання 1), і також відома фармацевтична композиція як стимулятор секреції слини, яка містить ребаміпід (патентне посилання 2). Крім того, патентне посилання З описує пероральний склад, що містить ребаміпід, здатний інгібувати продукування інтерлейкіна-8, де галузь лікування включає лікування стоматиту.

У той же час, основні способи лікування раку голови і шиї включають хірургічне видалення і опромінення або їх комбінаційну терапію з протираковим агентом. У випадку променевої терапії, захворювання слизової в порожнині рота (стоматит) часто виникає як побічний ефект. Коли симптом є сильним, пацієнт ледве може приймати їжу, зрештою, променеву терапію вимушені припиняти. Таким чином, стоматит є проблемою при терапії раку голови і шиї, але не існує придатного способу лікування даного побічного ефекту.

Вже повідомлялося, що полоскання розчином для полоскання рота, що містить ребаміпід, перед радіотерапією є ефективним для запобігання стоматиту, викликаному радіотерапією (непатентне посилання 1). Однак описаний варіант був тільки припущенням про превентивний ефект ребаміпіду для стоматиту, в якому концентрація ребаміпіду в розчині для полоскання рота була відносно низькою, і всі ще існували проблеми, які треба було вирішити, що стосуються об'єму дозування і кількості застосувань лікарського засобу.

Є декілька інших повідомлень, що ребаміпід застосовують як рідкий склад, наприклад, рідкий складу, де таблетку з ребаміпідом подрібнюють, і потім суспендують у воді або

Зо сольовому розчині карбоксиметилцелюлози натрію, і рідкого складу, де таблетку з ребаміпідом суспендують в змішаному розчиннику АЇКОХ?У (поліетиленоксид) і Іпадеї? (непатентне посилання г).

Однак в наведених вище рідких складах концентрація ребаміпіду була низькою, тобто 300 мг/300 мл або 600 мг/300 мл (тобто 1 мг/мл або 2 мг/мл), і приблизно 50 мл на одне полоскання розчином для полоскання рота і, крім того, ребаміпід, що застосовується в даному варіанті, мав великі частинки, які містилися в комерційних таблетках. Крім того, АГКОХ? (поліетиленоксид) має проблеми із застосуванням як фармацевтична добавка, оскільки він є промисловою добавкою.

Патентне посилання 4 описує приклад складу у вигляді спреєвого складу для лікування стоматиту (ребаміпід 0,2 мг/мл), який отримують змішуванням 100 мг ребаміпіду, 2 г Іпаде!? (Б- 13) їі 5 г АЇКОХ? (Е-30) в стерильній очищеній воді, додаючи в неї парабени і етанол, і доведенням об'єму до 500 мл, але в якому концентрація ребаміпіду була низькою і, крім того, розмір частинок ребаміпіду в даному посиланні не досліджували.

Крім того, патентне посилання 5 описує суспензію мікрочастинок ребаміпіду, отриманих змішуванням, щонайменше, однієї із сполук, вибраних з розчинних у воді полімерів і поверхнево-активних речовин, водного кислого розчину і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, чию міру прозорості поліпшували, але патентне посилання описує тільки композицію для офтальмічного застосування, яка не містить агент, що збільшує в'язкість.

Патентне посилання б описує гідрогельну суспензію, яка включає суспензію дрібнодисперсних частинок, отриману змішуванням, щонайменше, однієї із сполук, вибраних з розчинних у воді полімерів і поверхнево-активних речовин, водного кислого розчину і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду; і високомолекулярну гідроксипропілметилцелюлозу або метилцелюлозу.

ІПатентне посилання 1) УР 9-301866 А (1997)

ІПатентне посилання 2) УР 2006-528662 Т

ІПатентне посилання 3) УР 8-012578 А (1996)

ІПатентне посилання 4) УР 2002-255852 А

ІПатентне посилання 5) УМО 2006/052018

ІПатентне посилання 6) УМО 2007/132907

Інепатентне посилання 1) Кеїїї КАУМАТА, еї аї., Уоигпаї! ої Мем/ Кетеаієз 8. Сііпіс5, 50:273-280,

Інепатентне посилання 2| ТаКейіза НАМАММА, єї аїЇ., Тпе Рпагтасешісаі5 МопіпІу, 50:1717- 1724

СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ

Проблема, що вирішується даним винаходом

Для того щоб в принципі застосовувати розчин для полоскання рота або рідкий склад для полоскання і проковтування, що містять ребаміпід, для лікування стоматиту, викликаного радіотерапією або хіміотерапією раку, необхідно збільшити концентрацію ребаміпіду і адгезію ребаміпіду до слизової рота. Однак, для рідкого складу, що містить високу концентрацію ребаміпіду, потрібно зберігати здатність диспергуватися і запобігати агрегації. Таким чином, потрібно розробити придатний розчин для полоскання рота або рідкий склад для полоскання і проковтування, що містять ребаміпід, які володіють високою здатністю лікувати стоматит, який пацієнт може легко застосовувати.

Засоби для розв'язання даної проблеми

Автори даного винаходу провели широкомасштабне дослідження для того, щоб вирішити приведені вище проблеми, і виявили, що фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту на частинки ребаміпіду, які мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа:с - 500 мПа:с, має велику терапевтичну користь відносно стоматиту. На основі даних нових знахідок даний винахід був завершений.

Даний винахід включає наступні варіанти здійснення.

ЇЇ Фармацевтична композиція, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа:с - 500 мПа:с.

І2Ї Фармацевтична композиція (1), де середній розмір частинок ребаміпіду є меншим ніж 300 нм, вміст ребаміпіду становить 20 мг/мл - 40 мг/мл, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 20 мПа:с - 300 мПа:с.

ІЗЇ Фармацевтична композиція (1) або (21, де диспергуючий агент містить, щонайменше, один інгредієнт, вибраний З групи, що складається З полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю і карбоксиметилцелюлози натрію.

І Фармацевтична композиція ІЗІ, де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон.

ІЇЇ Фармацевтична композиція |4Ї, де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон К25 і/або полівінілпіролідон КЗО.

І6Ї Фармацевтична композиція за будь-яким з |11-(5), де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон КОО.

Г/Ї Фармацевтична композиція за будь-яким з |11-(5), де збільшуючий в'язкість агент містить пулулан.

ІВЇ Фармацевтична композиція за будь-яким з |11-(5), де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон КОО і пулулан.

ІЗЇ Фармацевтична композиція |8), де збільшуючий в'язкість агент містить 5 мг/мл - 30 мг/мл полівінілпіролідону КОО і 10 мг/мл - 30 мг/мл пулулану.

П191Ї Фармацевтична композиція за будь-яким з І11-(9), де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту на частинки ребаміпіду. 1 Фармацевтична композиція за будь-яким з |11-(9|), яка отримана наступними стадіями змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і, необов'язково, іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента. 112) Фармацевтична композиція |11), яка отримана наступними стадіями змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, 60 додання до неї основи, доводячи рН водної суспензії до 3-7,

диспергування і/або діалізу водної суспензії, доводячи рН водної суспензії до 5-7, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента.

П3Ї Фармацевтична композиція за будь-яким з (11-12), де середній розмір частинок ребаміпіду є меншим, ніж 200 нм. 114) Фармацевтична композиція за будь-яким з (11-(13), де форма ребаміпіду являє собою однакові голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше, ніж 1000 нм і найменший діаметр менше, ніж 60 нм, при умові, що найбільший діаметр/улайменший діаметр складає більше, ніж 3. 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з 1(1І1-Ї14ї, що додатково містить парагідроксибензоатне похідне як консервант (антисептичний агент).

П16Ї Фармацевтична композиція за будь-яким з (11-(15)|, що додатково містить ізотонічний агент, підсолоджувач і/або ароматизатор. 17 Фармацевтична композиція (16), що містить стевію як підсолоджувач. 18) Фармацевтична композиція за будь-яким з |11-1171|, яка має форму водної суспензії. 19) Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з |11-(І18), що включає змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), з отриманням водної суспензії, яка містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, додання до неї основи, з доведенням рН водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діаліз водної суспензії, з доведенням рН водної суспензії до 5-7, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента і, необов'язково, додання до неї консерванту (антисептичного агента), ізотонічного агента, підсолоджувача і/або ароматизатора.

І20| Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, що включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким з (11-18) в порожнину рота. (21| Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, що включає введення З мл - 20 мл фармацевтичної композиції за будь-яким з (11-18) в порожнину рота, і потім забезпечення проковтування пацієнтом фармацевтичної композиції.

Зо (221 Спосіб (21), де захворювання слизової в порожнини рота і/або захворювання слизової в глотці викликане опроміненням і хіміотерапією, і кількість фармацевтичної композиції, що вводиться в порожнину рота, становить 5 мл - 10 мл.

І23| Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, що включає повторення операції способу, визначеного в (21) або І221, від двох до шести разів на день. (24| Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, викликаній опроміненням і хіміотерапією, що включає повторення операції способу, визначеного в (21) або (221, від двох до шести разів на день. (25) Спосіб запобігання і/або лікування ксеростомії і/або гіпосалівації, що включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким з (11-(/18) в порожнину рота. (26 Фармацевтична композиція (|1І1-(18)Ї, приведений вище спосіб отримання фармацевтичної композиції і приведений вище спосіб запобігання і/або лікування, де ребаміпід знаходиться в кристалічній формі.

Фармацевтична композиція, що містить ребаміпід даного винаходу, що містить (а) ребаміпід, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, менше ніж 300 нм), (5) один або більше диспергуючих агентів, (с) один або більше збільшуючих в'язкість агентів, які не володіють агрегативним ефектом для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, менше ніж 300 нм), (4) очищену воду, (є) необов'язково одну або більше кислоти або одну або більше основ, які можуть бути необхідні при отриманні ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, (Ї) необов'язково один або більше регуляторів рН, (9) необов'язково один або більше антисептичних агентів, (п) необов'язково один або більше підсолоджувачів, (ї) необов'язково один або більше ізотонічних агентів, (Ї) необов'язково один або більше за ароматизаторів.

Середній розмір частинок ребаміпіду в фармацевтичній композиції даного винаходу, яка є 60 придатною для лікування захворювання слизової в порожнині рота, переважно контролюють так, щоб він був меншим ніж 500 нм. Більш переважно, середній розмір частинок контролюють так, щоб він був меншим ніж 300 нм, навіть більш переважно меншим ніж 200 нм.

Термін "середній розмір частинок" означає середній діаметр по об'єму, який можна виміряти лазерною дифракцією/способом розсіювання. Розподіл розміру частинок можна виміряти лазерною дифракцією/способом розсіювання, і середній розмір частинок можна отримати з розподілу розміру частинок. Пристрій для лазерної дифракції/розсіювання, що застосовується в даному винаході, включає аналізатор розміру частинок за допомогою лазерної дифракції (ЗАГ 0-3000У, ЗНІМАЮ2 )).

Ребаміпід, чий середній розмір частинок є меншим ніж 500 нм, в фармацевтичній композиції даного винаходу, можна отримати будь-яким з різних способів. Наприклад, можна отримати суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, суспендуванням ребаміпіду у водному розчині, що містить диспергуючий агент, отримуючи суспензію, і подрібненням її подрібнювачем із середовищем для мокрого подрібнення, таким як бісерний млин і кульовий млин. Даний подрібнювач із середовищем для мокрого подрібнення включає ОММО-МІСІ. (УМШу А Васпоїеп), ОСТЕА АРЕХ МІС (КОТОВИиКІ ІМООЗТАЇЕЗ СО., 1 ТО.),

Зіаг подрібнювач (Аз5йігаула Ріпеїесп Ца.) і т.д.

Крім того, наприклад, ребаміпід можна суспендувати у водному розчині, що містить диспергуючий агент, отримуючи суспензію, і потім суспензію можна подрібнювати диспергатором високого тиску для мокрого подрібнення або млином високого тиску для мокрого подрібнення, отримуючи суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Даний диспергатор високого тиску для мокрого подрібнення або млин високого тиску для мокрого подрібнення буде включати гомогенізатор високого тиску типу

Каппіє або типу Сашіп (СЕА Міго боамі), мікрофлюїдайзер (Місго Яцідісє), єгаг Витвї Зузієт (ЗОСІМО МАСНІМЕ ГІМІТЕВ), Мапотігег (МАМОМІЕК Іпс.) і Мапо Уеї Ра! ШОКОН).

Альтернативно, фармацевтична композиція, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, можна отримати змішуванням ребаміпіду з диспергуючим агентом, іабо цукром і іншим інгредієнтом (інгредієнтами), подрібненням суміші млином для сухого подрібнення, таким як струминний млин або бісерний млин, і диспергуванням подрібненої суміші у водному середовищі.

Зо Переважно, фармацевтична композиція, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, можна отримати змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід.

Кислота водного розчину кислоти, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, загальноприйняту кислоту, таку як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота і лимонна кислота, і переважно хлористоводневу кислоту.

Основа, яку будуть додавати для отримання водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, включає, наприклад, загальноприйняту основу, таку як гідроксид натрію, гідроксид калію, триетаноламін, трометанол (трис(ідроксиметил)амінометан), меглумін і діетаноламін, і переважно гідроксид натрію. Ребаміпід можна застосовувати в даному винаході або у вигляді солі або у вигляді вільної кислоти, але ребаміпід у водному розчині, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, супроводжують основою, яку будуть розчиняти у водному розчині.

Диспергуючий агент, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, полівініловий спирт, гідроксипропілдцмелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь (макрогол), полісорбат 80, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилову кислоту, розчинний у воді хітозан, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь, полі(оксіетиленову) гідрогенізовану касторову олію 40, полі(оксіетиленову) гідрогенізовану касторову олію 60, поліоксилстеарат 40 і желатин; і можна застосовувати один або більше з даних диспергуючих агентів.

Серед них, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, поліоксіетгиленполіоксипропіленгліколь і карбоксиметилцелюлоза натрію є переважними.

Міра в'язкості гідроксипропілметилцелюлози (290 водного розчину), що застосовується в даному винаході, переважно становить 20 мПас або менше, і міра в'язкості карбоксиметилцелюлози натрію (295 водного розчину), що застосовується в даному винаході, переважно становить 50 мПа:с або менше. Переважним поліоксіетиленполіоксипропіленгліколем є поліоксіетилен (160) поліоксипропілен (30) гліколь (510) (Рішгопіс? Е68).

Серед диспергуючих агентів, полівінілліролідон є найбільш переважним. Середня молекулярна вага полівінілліролідону, що застосовується в даному винаході, переважно становить 50000 або менше, і більш переважно полівінілпіролідон К25 або полівінілпіролідон

КЗО.

Концентрація диспергуючого агента, що додається в фармацевтичну композицію, переважно становить 0,1-1095 (мас./о0б.), більш переважно 0,3-595 (мас./06б.), навіть більш переважно 0,5-395 (мас./об.) і найбільш переважно 1-295 (мас./об.).

Приведений вище спосіб змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, можна здійснювати () змішуванням водного розчину кислоти, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент, водний розчин, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), (ї) змішуванням водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), або (ії) змішуванням водного розчину кислоти, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент, водний розчин, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, який містить, щонайменше, той же диспергуючий агент і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники).

Спосіб змішування розчинів не обмежений конкретними способами, але переважно розчини змішують при перемішуванні загальноприйнятим змішувачем, таким як диспергатор, змішувач- гомогенізатор і гомогенізатор, і прикладенням зсувного зусилля в пристрої для диспергування.

Крім того, обробку ультразвуком можна застосовувати для їх змішування.

Як приводиться вище, до водної суспензії, що містить кристали ребаміпіду, отриманою змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), додають основу, доводячи рН до 3-7, і потім переважно водну суспензію перемішують/диспергують і/або піддають діалізу. Основа, що

Зо застосовується в даному винаході, може бути такою ж як наведена вище основа.

Пристрої для перемішування і диспергування, що застосовуються в даному винаході, можна вибрати з різних загальноприйнятих пристроїв для перемішування і диспергування, що застосовується для фармацевтичного формулювання, такого як диспергатор, змішувач- гомогенізатор і гомогенізатор, переважні пристрої для перемішування і диспергування, які роблять "агреговані частинки в рідині" ефективно диспергованими. Переважні приклади включають роторний гомогенізатор, такий як КОВОМІС5 (РЕІМІХ Согрогайоп) і СІ ЕАКМІХ? (М

Тесппідце Со., Ма.), струминний млин для мокрого подрібнення і гомогенізатор високого тиску.

Зокрема, при застосуванні СІЕАВЕМІХ? М/-МОТІОМ (М Тесппідче Со., Ца.), де грати і ротор обертаються в зворотному напрямі при високій швидкості, даючи велике зсувне зусилля рідина- рідина, здатність диспергуватися первинних частинок у водній суспензії, що містить ребаміпід, отриманий вище, можна поліпшити.

Винахідники даного винаходу виявили, що можна отримати суспензію, що містить ребаміпід, де частинки ребаміпіду не агрегують навіть при зберіганні протягом тривалого періоду часу, діалізом водної суспензії, що містить ребаміпід, кристалізований як вище, і отриманням середнього розміру частинок кристалів ребаміпіду, доведених до менше ніж 500 нм. Систему для діалізу, що застосовується в даному винаході, можна вибрати із загальноприйнятих систем для діалізу, таких як Реїїїсоп? (МІ ІРОВЕ), Ргоєїаске? (МІГІРОРКЕ) і Запосопе (АВТОВІО5

К.К.). У випадку низького рН, водна суспензія, що містить ребаміпід, яку будуть піддавати діалізу, погано протікає до мембрани для діалізу внаслідок агрегації, тоді як у випадку високого рН, вміст ребаміпіду знижується через розчинення ребаміпіду. Таким чином, діаліз потрібно провести при рН 3-7, переважно 4-7, більш переважно 5-7. Процес діалізу і процес диспергування/перемішування можна здійснювати окремо. Або, обидва процеси можна здійснювати в комбінації, тобто процес диспергування/перемішування можна здійснювати після здійснення процесу діалізу, або процес діалізу можна здійснювати після здійснення процесу диспергування/перемішування.

Форма ребаміпіду, отриманого змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), переважно являє собою однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше ніж 1000 нм і найменший діаметр менше ніж 60 нм, при умові, що найбільший діаметр/найменший діаметр складає більше ніж 3.

При застосуванні полівінілпіролідону як диспергуючого агента можна отримати суспензію, що містить однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше ніж 500 нм і найменший діаметр менше ніж 60 нм, переважно найбільший діаметр менше ніж 300 нм і найменший діаметр менше ніж 50 нм, при умові, що найбільший діаметр/унайменший діаметр складає більше ніж 3; навіть більш переважно суспензію, що містить однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр приблизно 200 нм і найменший діаметр приблизно 40 нм, при умові, що найбільший діаметр/лайменший діаметр становить приблизно 5, наведеним вище способом.

Фармацевтична композиція даного винаходу містить збільшуючий в'язкість агент.

Переважний збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Термін "без агрегативного ефекту" означає те, що ребаміпід зберігає свій середній розмір частинок менший ніж 500 нм при доданні збільшуючого в'язкість агента до суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Переважно, це означає, що ребаміпід зберігає свій середній розмір частинок менший ніж 300 нм при доданні збільшуючого в'язкість агента до суспензії, що містить ребаміпід, що має середній розмір частинок менший ніж 300 нм. Крім того, необхідно зберігати середній розмір частинок ребаміпіду в суспензії, що зберігається, щонайменше, протягом одного року, менше ніж 500 нм для того, щоб забезпечити фармацевтичний ринок.

Суспензія, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, має тенденцію агрегувати при доданні збільшуючого в'язкість агента, і збільшуючий в'язкість агент, який не надає агрегативний ефект, є рідким. Карагенан (карагенин), гуарову камедь, геланову камедь, гіалуронову кислоту, карбоксивінільний полімер, хондроїтинсульфат натрію і альгінат натрію, які звичайно застосовують як збільшуючий в'язкість агент, не можна застосовувати в даному винаході, оскільки вони викликають агрегацію отриманих вище частинок ребаміпіду, які мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм.

Збільшуючий в'язкість агент, що застосовується в даному винаході, включає

Зо гідроксипропілцелюлозу, полівініловий спирт, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівінілпіролідон КОО і пулулан.

При застосуванні гідроксипропілметилцаелюлози як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою гідроксипропілдмелюлозу, пулулан і т.д. При застосуванні поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою полівініловий спирт, пулулан і т.д. При застосуванні карбоксиметилцелюлози натрію як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою високомолекулярну (висока міра в'язкості) карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон КОО і пулулан. При застосуванні полівінілпіролідону

К25 або полівінілпіролідону КЗО як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою полівініловий спирт, полівінілпіролідон КОО, пулулан і т.д.

Переважна концентрація збільшуючого в'язкість агента в даній фармацевтичній композиції становить 5 мг/мл-150 мг/мл, більш переважно 10 мг/мл - 60 мг/мл і навіть більш переважно 15 мг/мл - 40 мг/мл.

Дана фармацевтична композиція, що містить збільшуючий в'язкість агент, являє собою в'язкий рідкий склад, і в'язкість рідкого складу становить 10 мПа:с -500 мПа:с, переважна в'язкість рідкого складу становить 20 мПа:с - 300 мПа:с, найбільш переважна його в'язкість становить 30 мПа:с - 200 мПа:с. В'язкість, показану в даному винаході, вимірюють Мізсозйу

Оеїегтіпайоп, визначеним в японській фармакопеї, наприклад, застосовуючи ротаційний віскозиметр з конусом і пластинкою (віскозиметр з конусом і пластинкою) при 25760.

Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і виявили, що додання гідроксипропілделюлози і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування гідроксипропілметилцелюлози як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. | було виявлено, що додання полівінілового спирту і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. Крім того, було виявлено, що додання високомолекулярної (висока міра в'язкості) карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілцелюлози, полівінілліролідону КУОО і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування карбоксиметилцелюлози натрію як диспергуючого агента може бо запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. Крім того, було виявлено, що додання полівінілового спирту, полівінілліролідону КУОО і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування полівінілпіролідону К25 або полівінілпіролідону КЗО як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. Було несподіванкою те, що тип збільшуючого в'язкість агента, який може запобігати агрегації ребаміпіду, є відмінним в кожному конкретному випадку в залежності від типу диспергуючого агента для ребаміпіду.

Зокрема, додання комбінації полівінілпіролідону КОО і пулулану як збільшуючих в'язкість агент у випадку застосування полівінілліролідону К25 або полівінілпіролідону КЗО як диспергуючого агента дозволяє запобігти агрегації ребаміпіду і отримати переважну в'язкість рідкого складу. Більш несподіваним було те, що при доданні полівінілпіролідону К9О і пулулану до 10 мг/мл - 40 мг/мл водної суспензії, що містить ребаміпід, де середній розмір частинок складає більше ніж 1 мкм, в'язкість не збільшувалася в порівнянні з розчином, що містить тільки полівінілпіролідон КОО і пулулан. У той же час, при доданні полівінілпіролідону К9О і пулулану до 10 мг/мл - 40 мг/мл водної суспензії, що містить ребаміпід, де середній розмір частинок є меншим ніж 500 нм, в'язкість помітно збільшувалася і ставало можливим отримати переважну в'язкість рідкого складу. Це було досить несподіваним. Переважні діапазони полівінілпіролідону

КОО і пулулану, які додають як збільшуючий в'язкість агент, являють собою комбінацію 5 мг/мл - 50 мг/мл і 10 мг/мл - 100 мг/мл, відповідно. Більш переважні діапазони полівінілпіролідону КОО і пулулану, що додаються, являють собою комбінацію 5 мг/мл - 30 мг/мл і 10 мг/мл - 30 мг/мл, відповідно. Найбільш переважні діапазони являють собою і 10 мг/мл - 20 мг/мл полівінілпіролідону КУОО і 20 мг/мл пулулану, в яких не виникає ні осадження, ні агрегації частинок ребаміпіду при кімнатній температурі, і отримують відповідну в'язкість рідкого складу.

Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент, і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа:с - 500 мПа:с; переважно фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що

Зо містить 20 мг/мл -40 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 300 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 300 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 20 мПа:с - 300 мПа:с, має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту. Даний ефект не виявлений для загальноприйнятої суспензії, що містить 1 мг/мл або 2 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше, таким чином, це було досить несподіваним. Як можна бачити в порівняльному прикладі, суспензія, що містить ребаміпід, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше, не надає загоювального ефекту на виразку порожнини рота навіть при концентрації 20 мг/мл. У той час як дана суспензія ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, володіє значним загоювальним ефектом для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту при концентрації 20 мг/мл. І. в даний фармацевтичній композиції відсутній агрегативний ефект для частинок ребаміпіду, отже, дана фармацевтична композиція має промислову цінність, зберігаючи стабільність розподілу на фармацевтичному ринку.

Даний винахід стосується суспензії, що містить частинки ребаміпіду, де частинки ребаміпіду не агрегують, яка має відповідну в'язкість і відповідну текучість і не містить суспендованого гідрогелю, описаного в МО 2007/132907. У ребаміпіді, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, в суспендованому гідрогелі кристали ребаміпіду взаємодіють один 3 одним (агрегація), за допомогою чого, передбачається, що буде утворюватися їх гідрогель, що має тиксотропну природу. Даний гідрогель не підходить для даного застосування для лікування стоматиту, оскільки частинки агрегують.

Крім того, фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити деякі інгредієнти, які звичайно застосовують в рідких пероральних агентах, такі як консервант (антисептичний агент), ізотонічний агент, підсолоджувач, ароматизатор і регулятор рН, при необхідності; і можна отримати відповідний склад з фармацевтичною композицією.

Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити консервант (антисептичний агент) для того, щоб запобігати бактерійному забрудненню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку. Консервант (антисептичний агент), що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, четвертинну амонієву сіль, таку як хлорид бензалконію і 60 хлорид бензетонію; катіонну сполуку, таку як глюконат хлоргексидину; парагідроксибензоат,

такий як метилпарагідроксибензоат, етилпарагідроксибензоат і пропілпарагідроксибензоат; спиртову сполуку, таку як хлорбутанол і бензиловий спирт; дегідроацетат натрію; і тимеросал, і даний консервант переважно не викликає агрегації частинок ребаміпіду. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що парагідроксибензоати є переважними як консерванти, які не викликають агрегацію частинок ребаміпіду, зокрема, метилпарагідроксибензоат і етилпарагідроксибензоат є найбільш переважними. Або метилпарагідроксибензоат або етилпарагідроксибензоат можна застосовувати окремо, але їх комбінація є більш переважною. Переважна кількість метилпарагідроксибензоату становить 0,5 мг/мл - 2 мг/мл, і переважна кількість етилпарагідроксибензоату становить 0,1 мг/мл - 0,8 мг/мл.

Фармацевтична композиція даного винаходу може містити ізотонічний агент для того, щоб запобігати подразненню при стоматиті. Переважний ізотонічний агент, що застосовується в даному винаході, являє собою неіонний ізотонічний агент. Неіонний ізотонічний агент, що застосовується в даному винаході, включає звичайний неіїонний ізотонічний агент для медичного застосування, такий як манітол, гліцерин, сорбітол, глюкоза, ксиліт, трегалоза, мальтоза і мальтитол, який переважно додають до композиції в кількості, що робить композицію ізотонічною.

Дана фармацевтична композиція має гіркий смак, оскільки вона містить ребаміпід як активний інгредієнт, який, як відомо, є гіркою речовиною. Таким чином, можна додавати підсолоджувач для того, щоб ослабити гіркий смак. Підсолоджувач, що застосовується в даному винаході, включає аспартам, сукралозу, ацесульфам К, сахарин, сахарин натрію, стевію і тауматин. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що стевія є переважним підсолоджувачем, який не викликає агрегації частинок ребаміпіду і може ослабляти гіркий смак, який має дана композиція, що вводиться в порожнину рота. Переважна кількість стевії становить 0,5 мг/мл - 1 мг/мл.

Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити ароматизатор для того, щоб ослабити гіркий смак ребаміпіду. Ароматизатор, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, загальнодоступний ароматизатор для хімічного застосування, такий як апельсиновий ароматизатор, апельсиновий екстракт, грейпфрутовий ароматизатор, полуничний ароматизатор, ментоловий ароматизатор, ароматизатор какао, кавовий

Зо ароматизатор і шоколадний ароматизатор.

Переважна кількість ароматизатора становить 0,5 мг/мл - 1 мг/мл.

До водної суспензії, що містить ребаміпід, можна додавати регулятор рн, такий як кислота (наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота і лимонна кислота) і основу (наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетаноламін, трометанол (Цгрис(ідроксиметил)амінометан|і, меглумін і діетаноламін для доведення рН до 5-7, переважно 5,5-6,5, який спричиняє дуже незначне подразнення в порожнині рота.)

Крім того, фармацевтична композиція даного винаходу може містити буфер, стабілізатор і т.д.

Буфер, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, оцтову кислоту і ацетат, такий як ацетат натрію; лимонну кислоту або її сіль; фосфат, такий як дигідрофосфат натрію, гідрофосфат динатрію, дигідрофосфат калію і гідрофосфат дикалію; епсилон-амінокапронову кислоту; сіль амінокислоти, таку як глютамат натрію, і борну кислоту і її сіль.

Стабілізатор включає, наприклад, аскорбінову кислоту і її сіль, токоферол, тіосульфат натрію, бісульфіт натрію і едетат динатрію.

Спосіб отримання фармацевтичної композиції даного винаходу може включати додання збільшуючого в'язкість агента до водної суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і диспергуючий агент, як приводиться вище, необов'язкове додання різних інгредієнтів, таких як консервант (антисептичний агент), ізотонічний агент, підсолоджувач і ароматизатор, при необхідності, і доведення рН до 5-7, переважно 5,5-6,5 регулятором рн.

Найбільш переважний спосіб отримання фармацевтичної композиції даного винаходу включає змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить кристали ребаміпіду, додання до неї основи, доводячи рН водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діаліз водної суспензії, доводячи рН водної суспензії до 5-7, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента і необов'язково додання до неї консерванту (антисептичного агента), ізотонічного агента, підсолоджувача і ароматизатора.

Як приводиться вище, фармацевтична композиція даного винаходу може містити парагідроксибензоат як консервант (антисептичний агент), неїонний ізотонічний агент як ізотонічний агент, стевію як підсолоджувач і ароматизатор, регулятор рн, переважно, 0,5 мг/мл - 2 мг/мл метилпарагідроксибензоату, 0,1 мг/мл - 0,8 мг/мл етилпарагідроксибензоату, неіонний ізотонічний агент, який додають в кількості, необхідній для того, щоб зробити композицію ізотонічною, 0,5 мг/мл - 1 мг/мл стевії, і ароматизатор, і регулятор рН, який додають для доведення рН до 5,5-6,5, яка не робить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, агрегованим, запобігає бактерійному зростанню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку, ослабляє гіркий смак ребаміпіду, який має дана композиція, що вводиться в порожнину рота, і запобігає подразненню в порожнині рота. З урахуванням всього наведеного вище, даний винахід є дуже придатним для промислового застосування.

Застосування даної фармацевтичної композиції включає запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, переважно запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням і хіміотерапією при терапії раку. Більш переважно, воно включає запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням при лікуванні раку голови і шиї. Крім того, воно також є придатним для запобігання або лікування ксеростомії і/або гіпосалівації.

Як спосіб застосування даної фармацевтичної композиції, він є придатним для запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, вводячи дану композицію в порожнину рота (розчин для полоскання рота) і переважно проковтуючи фармацевтичну композицію (полоскання і проковтування). Об'єм дози становить З мл - 20 мл, переважно 5 мл - 10 мл, більш переважно 7 мл - 8 мл, на одну дозу. Застосування наведеного вище розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування переважно повторюють від двох до шести разів, переважно 4-6 разів, більш переважно 4 рази на день. Відомий до теперішнього часу час склад у вигляді суспензії, що містить ребаміпід, представляє склад у вигляді суспензії, яка містить 1-2 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше. Однак, як показано в порівняльному прикладі 1, даний склад не має загоювального ефекту для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту навіть при концентрації 20 мг/мл.

У той час як водна суспензія даного винаходу, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, 300 нм), де в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа:с - 500 мПа:с (переважно 20 мПа:с - 300 мПа:с) має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту при концентрації 20 мг/мл, відомий на теперішній час склад (наприклад, порівняльний приклад 1) або склад поза даним винаходом (наприклад, порівняльні приклади 2 і 3) не мають даного ефекту.

Фармацевтичну композицію даного винаходу можна застосовувати у вигляді розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування. У випадку запобігання і лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням при лікуванні раку голови і шиї, рідкий склад для полоскання і проковтування є більш переважним, оскільки захворювання може супроводжуватися фарингітом і езофагітом. У випадку рідкого складу для полоскання і проковтування, фармацевтична композиція переважно має сильний ефект, роблячи дозу зниженою, беручи до уваги системні побічні ефекти. Фармацевтична композиція даного винаходу також є придатною на даний момент. (Ефект даного винаходу)

Фармацевтична композиція даного винаходу, яка має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту, є дуже придатною як лікарський засіб для лікування стоматиту, який є проблемою при терапії раку, і також є ефективною при промисловому застосуванні. Крім того, було виявлено, що, композиція даного винаходу може інгібувати виразку в порожнині рота в моделі опромінених тварин. Таким чином, передбачається, що дана фармацевтична композиція має загоювальний ефект для виразки порожнини рота, а також сильний запобіжний ефект для захворювання слизової в порожнині рота (стоматиту), викликаного опроміненням, яке є проблемою при лікуванні раку голови і шиї.

Таким чином, даний винахід може дозволити продовжувати клінічну радіотерапію, і передбачається, що даний винахід може підвищити рівень лікування раку голови і шиї.

Крім того, даний винахід може зберігати стабільність розподілу на фармацевтичному ринку бо без агрегування ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. І, даний винахід може запобігати бактерійному зростанню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку без агрегування ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Крім того, водний розчин, в якому ребаміпід просто розчиняють, має жахливо гіркий смак і його складно вводити; тоді як даний винахід не має проблем з введенням, яке являє собою введення рідкого складу для перорального введення, що містить ребаміпід, який має гіркий смак, і подразненню в порожнині рота можна запобігти. Як приводиться вище, даний винахід має дуже хороші властивості як лікарський засіб для лікування стоматиту, який є проблемою при терапії раку і, таким чином, чекають, що він буде сприяти раковій терапії. Таким чином, даний винахід являє собою досить придатну фармацевтичну композицію в медичній/промисловій галузі.

ОПИС ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ

Даний винахід проілюстрований більш детально за допомогою наступних прикладів, але не треба тлумачити їх як такі, що обмежують його.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1 г карбоксиметилцелюлози натрію (СМСМа) (71 2Р, АвйпІапа) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води. До них додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину карбоксиметилцелюлози натрію (71 2Р)-хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 20 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (Оїзика

Рпаптасешіса! Со., а.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 р. З отриманого розчину гідроксиду натрію-ребаміпіду, 1470 г відбирали для наступної стадії.

До водного розчину карбоксиметилцелюлози натрію - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 5500 об./хв. диспергатором (КОВОМІХ-У, РЕІМІХ Согрогайоп), охолодженого в бані з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію - ребаміпіду, чию температуру підтримували рівної приблизно 507С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до суміші всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 20 хвилин. Після того як рідкий склад залишали на ніч, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 5,8.

Отриману в результаті водну суспензію ребаміпіду диспергували протягом 40 хвилин

СІ ЕАВМІХ -МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ча.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїїсопе 2 Міпі, МІ-СГ'ІРОВЕ).

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, додавали до зразка карбоксиметилцелюлозу натрію (СЕ ОСЕМ РЕБЗ, ОАІ-ІСНІ КОСІМО

ЗЕІМАКИ СО., І Т0.), О-сорбітол (аКо Риге Спетісаї! Іпдивігіе5, ЦЯ.) ї очищену воду, отримуючи 296 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації карбоксиметилцелюлози натрію (СЕ ОСЕМ

РЕ) і О-сорбітолу становили б 395 і 495, відповідно. 11111111 пнредієнтг // 17171717 17117177 Ваганаїмл.///З

СЕ ОСЕМ РАЗ в'язкість

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (ЕС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 33 мПа-с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (ЗАГ О-30009, 5пітадлги

Согрогайоп). Середній розмір частинок становив 0,18 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Порівняльний приклад 1

Відповідно до кількостей, визначених в наступній таблиці, карбоксиметилцелюлозу натрію (Умако Риге Спетісаї Іпдивігівеє5, -.) і О-сорбітол (Улако Риге Спептісаї Іпаивігев, ца.) розчиняли в 100 мл очищеної води, і рН розчину доводили до 6,0-6,2.

Потім, порошок ребаміпіду (Ої5иКа РВПагтасешіса! Со., 4.) додавали до розчину, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду.

111111 інредієнт // | 17111717 Ваганаїмл/:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 12 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

Зпітаади Согрогайіоп). Середній розмір частинок становив 13,9 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 2,00-0,20 1).

Випробування 1

Виразку в порожнині рота викликали способом припікання, як наводиться нижче. Детально, нормально виведених щурів анестезували інгаляцією ізофлурану. У положенні лежачи на спині, верхню і нижню щелепу щурів відкривали ранорозширювачем для грудної клітки, отримуючи зону огляду, і центр слизової лівої щоки припікали по колу (діаметр: 3-4 мм) контактом з монополярним каутером, який має діаметр 2 мм, протягом приблизно 10-20 секунд (потужність, що виробляється: 20), викликаючи виразку в порожнині рота. Після припікання, щурів вміщували назад в клітку-розплідник і давали їм прокинутися в нормальних умовах.

День, в який була викликана виразка в порожнині рота, визначали як день початку (день 0).

Через два дні після того, як була викликана виразка в порожнині рота (день 2), оброблених щурів розділяли на дві заздалегідь визначені групи стратифікованою рандомізацією на основі ваги тіла. Починаючи з третього дня після того, як була викликана виразка в порожнині рота способом припікання (день 3), 295 суспензію ребаміпіду прикладу 1, 295 суспензію ребаміпіду порівняльного прикладу 1 і кожний їх розчинник (тобто кожний розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу і порівняльного прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг чотири рази на день (приблизно 8:00, 11:00, 14:00 і 17:00) протягом 5 днів. Щурів анестезували інгаляцією ізофлурану і вміщували в положенні лежачи на лівому боку, і потім вводили кожний випробуваний зразок в ліву частину ротової порожнини, що має виразку в порожнині рота після відкриття рота пінцетом або ранорозширювачем для грудної клітки.

Площу виразки в порожнині рота вимірювали на 8 день. Площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду прикладу 1, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-6, р«е0,01, ї-критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду прикладу 1, становила 20,195 відносно площі виразки в групі,

Зо обробленій розчинником.

З іншого боку, площа виразки в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду порівняльного прикладу 1, не знижувалася значно для групи, обробленої розчинником (п-б, незначно, 1- критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду порівняльного прикладу 1, становила 8,795 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником.

Приклад 2 г гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) (ТО-5Е, 5Нпіп-Еі5и Спетісаї! Со., Ца.) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води. До неї додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину НРМС (ТСО-5Е) - 40 хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (Ої5иКа Рпагтасеціїсаї!

Со., Ца.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 г. З отриманого розчину гідроксиду натрію- ребаміпіду, 1470 г відбирали для наступної стадії.

До водного розчину НРМС (ТСО-5Е) - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 5500 об./хв. диспергатором (КОВОМІХУ, РКІМІХ Согрогайоп), охолодженого банею з льодом, поступово додавали приведений вище розчин гідроксиду натрію-ребаміпіду, чию температуру підтримували приблизно на рівні 507"С, осаджуючи кристали ребаміпіду: Після додання всього розчину гідроксиду натрію-ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 20 хвилин. Після витримування рідкого складу протягом ночі, додавали до рідкого складу 5 М водний гідроксид натрію, доводячи рН рідкого складу до приблизно 5,8.

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ца.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїїїсопе 2 Міпі, МІСГІРОВЕ).

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, гідроксипропілделюлозу (НРС-Ї, МІРРОМ БОБА СО., І Т0.), ЮО-сорбітол (МУМако Риге Спетісаї!

Іпдивігієх, ца.) ї очищену воду додавали до зразка, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації гідроксипропілцелюлози і О-сорбітолу становили 6 2595 і 495, відповідно. о інедієнт// | 77777771 17111717 Ваганаїмл/:О

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (ЕС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 42 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

Зпітайди Согрогайіоп). Середній розмір частинок становив 0,17 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Порівняльний приклад 2

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, отриманому в прикладі 2, додавали до зразка Ю-сорбітол і очищену воду, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрація О-сорбітолу становила б 495. о інедієнт// | 77777771 17111717 Ваганаїмл/:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО. 1 Т0.), становила 8 мПа-с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (ЗА О-30009, 5пітадги

Согрогайоп). Середній розмір частинок становив 0,08 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Випробування 2

Як згадувалося у випробуванні 1, у щурів викликали виразку в порожнині рота, і потім щурів розділяли на заздалегідь визначені групи. Починаючи з третього дня після того, як була викликана виразка в порожнині рота способом припікання (день 3), 295 суспензію ребаміпіду прикладу 2, 295 суспензію ребаміпіду порівняльного прикладу 2 і кожний їх розчинник (тобто кожний розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу і порівняльного прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг чотири рази на день (приблизно 8:00, 11:00, 14:00

Зо і 17:00) протягом 5 днів. Щурів анестезували інгаляцією ізофлурану і вміщували в положенні лежачи на лівому боку, і потім вводили кожний випробуваний зразок в ліву частину ротової порожнини, що має виразку в порожнині рота після відкриття рота пінцетом або ранорозширювачем для грудної клітки.

Площу виразки в порожнині рота вимірювали на 8 день. Площа виразки в порожнині рота в групі, обробленої 295 суспензією ребаміпіду прикладу 2, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-6, р«е0,05, І-критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду прикладу 2, становила 18,195 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником.

З іншого боку, площа виразки в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду порівняльного прикладу 2, не знижувалася значно для групи, обробленої розчинником (п-б, незначно, 1- критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду порівняльного прикладу 2, становила 10,295 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником.

Приклад З 40 г полівінілпіролідону К25 (РМРК25) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До неї додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РМРК25-хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (ОїзикКа РПагтасешіса! Со., а.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до неї очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 г. З отриманого розчину гідроксиду натрію-ребаміпіду 1470 г відбирали для наступної стадії.

До водного розчину РУРК25-хлористоводневої кислоти, який перемішували при 5500 об./хв. диспергатором (ЕОВОМІХ-У, РВЕЇІМІХ Согрогаййоп), охолодженого банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію-ребаміпіду, чию температуру підтримували приблизно на рівні 50"С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію-ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 20 хвилин. Після витримування рідкого складу протягом ночі, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 5,8.

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ца.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїйсопе 2 Міпі, МІ/Г'ІРОВЕ).

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, полівінілпіролідон КО (РУРКОО) (ВАБЕ), стевію (5іємігопе С, Могіїа Кадаки Кодуо Со., Ца.), О- сорбітол (аКо Риге Спептісаї Іпдивігієх, (4) ії очищену воду додавали до зразка, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації полівінілпіролідону КОУО, стевії і ЮО-сорбітолу становили 6 395, 0,0595 і 495, відповідно. 011 інедієнт //ОЇ 77777771 17171717 Ваганаїмл//:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 25 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

Зпітаади Согрогайіоп). Середній розмір частинок становив 0,09 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Приклад 4 20 г полівінілпіролідону КЗО (РМРКЗО) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До неї додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РМРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (ОїзикКа РПагтасешіса! Со., а.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 г. З отриманого розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду 1470 г відбирали для наступної стадії.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 3000 об./хв. диспергатором (ВНОВОМІХУ, РАЇМІХ Согрогайоп), охолодженого банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію - ребаміпіду, чию температуру підтримували приблизно на рівні 50"С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин.

Після витримування рідкого складу протягом ночі, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 5,8.

СІ ЕАВМІХ-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ца.)), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїїсопе 2 Міпі, МІ-СГ'ІРОВЕ).

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, пулулан, стевію (5іємігоп? б, Мотйа Кадаки Кодуо Со., Її 4.), Ю-сорбітол (УМаКо Риге Спетісаї!

Іпдивігієх, ЧА. ), метилпарабен і очищену воду додавали до зразка, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації пулулану, стевії, О-сорбітолу і метилпарабену становили б 595, 0,0595, 495 і 0,195, відповідно.

о інедієнт// | 77777771 17171717 Ваганаїмл//:ЗО

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (ЕС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 27 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

Зпітад7и Согрогаййоп). Середній розмір частинок становив 0,17 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Порівняльний приклад З 20 г полівінілпіролідону КЗО (РМРКЗО) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До нього додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (Оїзика РПпаппасешіса! Со., ЦЯ.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 г. З отриманого розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду 1470 г відбирали для наступної стадії.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 3000 об./хв. диспергатором (ВОВОМІХУ, РАЇМІХ Согрогайоп), охолодженому банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію - ребаміпіду, чию температуру підтримували приблизно на рівні 50"С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин.

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ца.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїсопе 2 Міпі, МІСГІРОВЕ).

Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, полівінілпіролідон КОО (РУРКОО) (ВАЗЕ), стевію (біемігоп? С, Могіа Кадаки Кодуо Со., Ца.), 0-

Зо сорбітол (аКо Риге Спетісаї! Іпаивігіез5, Ца.), метилпарабен і очищену воду додавали до зразка, отримуючи 295 суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації полівінілпіролідону КОО, стевії, О- сорбітолу і метилпарабену становили б 195, 0,059, 4965 і 0,195, відповідно. інгредієнт Г// ОЇ 77777771 | Ваганаїмл/:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 5 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (ЗАГ О-30009, 5пітадлги

Согрогайоп). Середній розмір частинок становив 0,09 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Випробування З

Як згадувалося у випробуванні 1, виразку в порожнині рота викликали у щурів, і потім щурів розділяли на заздалегідь визначені групи. Починаючи з третього дня, після того, як була викликана виразка в порожнині рота способом припікання (день 3), 295 суспензії ребаміпіду прикладів З і 4, 295 суспензію ребаміпіду порівняльного прикладу З і кожний їх розчинник (тобто кожний розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу і порівняльного прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг чотири рази на день (приблизно 8:00, 11:00, 14:00 і 17:00) протягом 5 днів. Щурів анестезували інгаляцією ізофлурану і вміщували в положенні лежачи на лівому боку, і потім вводили кожний випробуваний зразок в ліву частину ротової порожнини, що має виразку в порожнині рота після відкриття рота пінцетом або ранорозширювачем для грудної клітки.

Площу виразки в порожнині рота вимірювали на 8 день. Площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду прикладу 3, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-6, р«е0,01, ї-критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду, становила 25,195 відносно площі виразки в групі, обробленій розчинником. Крім того, площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду прикладу 4, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-б, р«0,01, ї-критерій). Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду, становила 24,895 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником.

З іншого боку, площа виразки в групі, обробленій 295 суспензією ребаміпіду порівняльного прикладу З не знижувалася значно для групи, обробленої розчинником (п-6, трохи, І-критерій).

Міра зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду, становила 11,995 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником.

Приклад 5 20 г полівінілпіролідону КЗО (РУРКЗО) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До нього додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 8,8 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 1300 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 40,8 г ребаміпіду (Оїзика РПпаппасешіса! Со., ЦЯ.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 1470 г розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 3000 об./хв. диспергатором (ВОВОМІХУ, РАЇМІХ Согрогайоп), охолодженому банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію ребаміпіду, чию температуру підтримували на рівні 50-557С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин. Після дегазування рідкого складу, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 6,0.

Отриману в результаті водну суспензію ребаміпіду диспергували протягом 60 хвилин

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ца.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (РеїЇїсопе 2 Міпі, МІ-СГ'ІРОВЕ).

Концентрація ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку становила 3,13 мас./06б.95.

До 193,6 г рідкого складу додавали 6 г полівінілпіролідону КОО (РМРКОО) (ВАБЕ), 6 г пулулану (Науазйпірага Со., ца), 11,4 г О-сорбітолу (Ууако Риге Спетіса! Іпаивігіе5, а), 0,21 г стевії (біемігоп? С, Моїпйа Кадаки Кодуо Со., Ца.), 0,30 г ометилпарагідроксибензоату (Умако Риге

Спетіса! Іпдивігіеєх, а.) ї 0,24 г полуничного ароматизатора (Зап-Еі Сеп Е.Р.І., Іпс.), ії потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарний об'єм до 300 мл. Після того як добавки повністю розчинилися, його рН доводили до 6,2 хлористоводневою кислотою або гідроксидом натрію. 11111 інредієнт // | 77777771 17717117 Ваганаїмл//: в'язкість в'язкість

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 50 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

ЗпПітаа?и Согрогаїййоп). Середній розмір частинок становив 0,11 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Приклад 6 г полівінілпіролідону КЗО (РМРКЗО) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До нього додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 10 8,8 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 1300 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 40,8 г ребаміпіду (Оїзика Рпаптасешіса! Со., а.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 1470 г розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 3000 об./хв. диспергатором (ВОВОМІХУ, РВІМІХ Согрогайоп), охолодженого банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію ребаміпіду, чию температуру підтримували на рівні 50-557С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин. Після дегазування рідкого складу, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 6,0.

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М ТесНнпідне Со., Па.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (РеїЇїсопе 2 Міпі, МІ-СГ'ІРОВЕ).

Концентрація ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку становила 4,98 мас./об. 95.

До 243,6 г рідкого складу додавали 6 г полівінілпіролідону КОО (РМРКОО) (ВАБЕ), 6 г пулулану (Науахйпірага Со., ца), 11,4 г ЮО-сорбітолу (М/ако Риге Спетісаї Іпацйвігіеєє, (а.), 0,21 г стевії (бБіемігоп? С, Могйа Кадаки Кодуо Со., Ц4.), 0,30 г метилпарагідроксибензоату (УМако Риге

Спетісаї! Іпдивігіез, а.) ї 0,24 г полуничного ароматизатора (Зап-Еї Сеп РЕ. Р.І., Іпс.), і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарний об'єм до 300 мл. Після повного розчинення добавок його рН доводили до 6,2 хлористоводневою кислотою або гідроксидом натрію. 1 нфедієнт Г//С|Ї 77771717 17111717 Ваганаїмл/:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (ЕС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 140 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

Приклад 7 40 г полівінілпіролідону КЗО (РМРКЗО) (ВАЗЕ) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води.

До нього додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 8,8 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 1300 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 40,8 г ребаміпіду (Ої5иКа РІагтасешіса! Со., (4.3 розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 1470 г розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували при 3000 об./хв. диспергатором (ВОВОМІХУ, РВІМІХ Согрогаїййоп), охолоджену банею з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію ребаміпіду, чию температуру підтримували на рівні 50-557С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин. Після дегазування рідкого складу, 5 М водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи рН рідкого складу до приблизно 6,0.

Концентрація ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку становила 2,29 мабс./об. 95.

До 132,1 г рідкого складу додавали 6 г полівінілпіролідону КО (РУРКЗО) (ВАЗРЕ), 6 г пулулану (Науазнірага Со., ца), 11,4 г О-сорбітолу (Ууако Риге Спетіса! Іпаивігіе5, а), 0,21 г стевії (бієміюоп? б, Могйа КадаКки Кодуо Со., Ца.), 0,30 г метилпарагідроксибензоату (УУМако Риге

Спетісаї! Іпдивігіеєв5, ЦЯ.) ії 0,24 г полуничного ароматизатора (Зап-Еії Сеп Р.Р.І., Іпс.), і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарний об'єм до 300 мл. Після повного розчинення добавок його рН доводили до 6,2 хлористоводневою кислотою або гідроксидом натрію. 1 нредієнєт//ОЇ 77777771 17111717 Ваганаїмл/:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 26 мПа.-с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (ЗАГ О-30009, 5пітадлги

Випробування 4

Як згадувалося у випробуванні 1, виразку в порожнині рота викликали у щурів, і потім щурів розділяли на заздалегідь визначені групи. Починаючи з третього дня після того, як була викликана виразка в порожнині рота способом припікання (день 3), 1, 2 і 495 суспензії ребаміпід у прикладів 7, 5 і б, відповідно, і кожний їх розчинник (тобто кожний розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг чотири рази

Зо на день (приблизно 8:00, 11:00, 14:00 ії 17:00) протягом 5 днів. Щурів анестезували інгаляцією ізофлурану і вміщували в положенні лежачи на лівому боку, і потім вводили кожний випробуваний зразок в ліву частину ротової порожнини, що має виразку в порожнині рота після відкриття рота пінцетом або ранорозширювачем для грудної клітки.

Площу виразки в порожнині рота вимірювали на 8 день, і розраховували міру зниження площі виразки в групі, обробленій суспензією ребаміпіду в порівнянні зі мірою зниження групи, обробленою розчинником. Площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 195 суспензією ребаміпіду прикладу 7, меншала, і площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 295 і 496 суспензіями ребаміпіду прикладів 5 і 6, відповідно, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-7, р«к0,01, ї-критерій). Міри зниження площі виразки в групі, обробленій 195, 295 і 495 суспензіями ребаміпіду, становили 13,995, 25,395 і 33,095 в порівнянні з площею виразки в групі, обробленій розчинником, відповідно (п--7).

Приклад 8 60 г полівінілпіролідону КЗО (РМИРКЗО) (ВА5Е) розчиняли в приблизно 1400 г очищеної води.

До нього додавали 85,2 г розчину концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 1650 г водного розчину РМРКЗО - хлористоводневої кислоти. Окремо, 26,4 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 4000 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 122,4 г ребаміпіду (ОїзикКа РІагтасешіса! Со., ца.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 4410 г розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду.

До водного розчину РУРКЗО - хлористоводневої кислоти, який перемішували диспергатором (СГЕАВМІХ М/-МОТІОМ, М Тесппідце Со., ЧЯ.), охолодженому банею з льодом, де ротор був встановлений на приблизно 6000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 4100 об./хв., поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію ребаміпіду, чию температуру підтримували на рівні 50-557С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до нього всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 30 хвилин. Після дегазування рідкого складу додавали до рідкого складу 5 М водний гідроксид натрію, доводячи рН рідкого складу до приблизно 6,0.

Отриману в результаті водну суспензію ребаміпіду диспергували протягом 180 хвилин

СІ ЕАВМІХ М/-МОТІОМ (М Тесппідце Со., Ча.), де ротор був встановлений приблизно на 18100 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад концентрували/знесолювали системою для діалізу (Реїсопе 2 Міпі, МІГ ІРОРВЕ) і фільтрували через фільтр (Асгорак500 капсула 0,8/0,45 мкм, РАГІ).

Концентрація ребаміпіду в концентрованому/знесоленому і відфільтрованому зразку становила 5,10 мас./об. 95. До 792,16 г рідкого складу додавали 10 г полівінілпіролідону КОО (РУРКОО) (ВАБЕ), 20 г пулулану (Науазпірага Со., ЦЯ.) 38 г О-сорбітолу (ако Риге Спетісаї!

Іпаивігє5з, 1ї4.), 0,7 г стевії (біємітоп? С, Могйа Кадаки Кодуо Со., ца), 1,30 г метилпарагідроксибензоату (Уако Риге Спетісаї Іпашивігіє5, ца.), 0,55 Г етилпарагідроксибензоату (УМако Риге СПетіса! Іпацйвігіеє5, 4.) ії 0,8 г полуничного ароматизатора (Зап-Еї Сеп Е.Р.І., Іпс.). Після повного розчинення добавок його рН доводили до 6,2 гідроксидом натрію, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарний об'єм до 1000 мл. 1 інфедієнт-Г///Ї 77777777 17111717 Ваганаїмл//:

В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (КС-100А, ТОКІ БАМОаМО СО., 1 Т0.), становила 37,4 мПа:с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (5АЇ0-3000,

ЗпПітаа?и Согрогаїййоп). Середній розмір частинок становив 0,23 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 1).

Зо Випробування 5

Глосит викликали рентгенівським опроміненням, як наводиться нижче. Детально, нормально вирощених щурів анестезували інтраперитонеальною ін'єкцією розчину пентобарбіталу натрію.

Для того щоб спричинити роздратування тільки навколо пики, тіло щура закривали двома екранами з свинцевих пластинок 0,5 мм в товщину. Пики тварин, що опромінюються, отримували одну дозу 15 Гр опромінення. Після рентгенівського опромінення, щурів вміщували зворотно в клітку-розплідник і давали прокинутися в нормальних умовах.

День рентгенівського опромінення визначали як день початку (0 день).

За вісім днів до дня початку щурів розділяли по заздалегідь визначених групах стратифікованою рандомізацією на основі ваги тіла. Починаючи з 7 дня перед днем початку 190 суспензію ребаміпіду, яку отримують способом, еквівалентним способу в прикладі 7 (за винятком промислового масштабу, і концентрації метилпарагідроксибензоату (Е« етилпарагідроксибензоату становили 0,1395 і 0,05595, відповідно), 295 суспензію ребаміпіду, яку отримують способом, еквівалентним способу в прикладі 5 (за винятком промислового масштабу, і концентрації метилпарагідроксибензоату і етилпарагідроксибензоату становили 01395 ії 0,05595, відповідно), 4956 суспензію ребаміпіду прикладу 8 і їх розчинник (тобто розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг шість разів на день протягом 14 днів (аж до 6 дня).

Рентгенівське опромінення здійснювали в день початку (0 день), і площу глоситу вимірювали на 7 день. Площа глоситу в групі, обробленій суспензією ребаміпіду, меншала способом, що залежить від дози в порівнянні з площею глоситу в групі, обробленій розчинником.

Площа глоситу в групі, обробленою 195 суспензією ребаміпіду, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (п-12, р«0,05, тест Уїльяма), і також площа глоситу в групах, оброблених 295 і 495 суспензіями ребаміпіду, була значно знижена (п-10-11, р«0,01, тест Уїльяма). Кожне відношення зниження площі глоситу в групах, оброблених 1965, 295 і 495 суспензіями ребаміпіду, становило 23,89, 49,395 і 58,095 в порівнянні з площею глоситу в групі, обробленій розчинником, відповідно.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція для попередження або лікування захворюваня слизової у порожнині рота, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, який має середній розмір частинок менше ніж 500 нм, як активного інгредієнта, щонайменше один диспергуючий агент і щонайменше один збільшуючий в'язкість агент, де в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПаг»с - 500 мПаг»с.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де середній розмір частинок ребаміпіду є менше ніж 300 нм, вміст ребаміпіду становить 20 мг/мл - 40 мг/мл, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 20 мПаг»с - 300 мПаг»с.

3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де диспергуючий агент включає щонайменше один інгредієнт, вибраний З групи, що складається З полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю і карбоксиметилцелюлози натрію.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон.

5. Фармацевтична композиція за п. 4, де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон К25 і/або полівінілпіролідон КЗО.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон КОО.

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, де збільшуючий в'язкість агент містить пулулан. Зо

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон КОО і пулулан.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, де збільшуючий в'язкість агент містить 5 мг/мл - 30 мг/мл полівінілпіролідону КОО і 10 мг/мл - 30 мг/мл пулулану.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка отримана наступними стадіями змішування щонайменше одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребапіміду, з отриманням водної суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менше ніж 500 нм, і додавання до неї збільшуючого в'язкість агента.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка отримана наступними стадіями змішування щонайменше одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребапіміду, з отриманням водної суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менше ніж 500 нм, додавання до неї основи, з доведенням рН водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діалізу водної суспензії, доведення рН водної суспензії до 5-7, додавання до неї збільшуючого в'язкість агента.

13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-12, де середній розмір частинок ребаміпіду є менше ніж 200 нм.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-13, де форма ребаміпіду являє собою однорідні голчасті кристали, що мають найбільший діаметр менше ніж 1000 нм і найменший діаметр менше ніж 60 нм, за умови, що відношення між найбільшим діаметром і найменшим діаметром складає більше ніж 3.

15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-14, що додатково містить консервант і/або антисептичний агент.

16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-15, що додатково містить, ізотонічний агент, підсолоджувач і/або ароматизатор.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, що містить стевію як підсолоджувач, парагідроксибензоатне похідне як консервант, метилпарабен як антисептичний агент і О- сорбітол як ізотонічний агент.

18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-17, яка знаходиться у вигляді водної суспензії.

19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-18, яка використовується для полоскання рота або як рідкий склад для полоскання і проковтування.

20. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-19, що включає змішування щонайменше одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребапіміду, з отриманням водної суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менше ніж 500 нм, додавання до неї основи з доведенням рН водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діаліз водної суспензії, доведення рН водної суспензії до 5-7, додавання до неї збільшуючого в'язкість агента.

21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-19, яка вводиться в порожнину рота.

22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-19 для запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, яка вводиться в кількості З мл - 20 мл в порожнину рота.

23. Фармацевтична композиція за п. 21 або 22, де захворювання слизової викликане опроміненням або хіміотерапією.

24. Фармацевтична композиція за п. 21 або 22, де захворювання слизової викликане опроміненням і хіміотерапією.

25. Фармацевтична композиція за п. 23, де кількість фармацевтичної композиції, яка вводиться в порожнину рота, складає 5 мл - 10 мл.

26. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 22-25, де операція введення повторюється від двох до шести разів на день.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, де операція введення повторюється від чотирьох до шести разів на день. Зо

28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-19 для запобігання і/або лікування ксеростомії і/або гіпосалівації, яка вводиться в порожнину рота.

29. Фармацевтична композиція за п. 23, яка вводиться в порожнину рота, і при цьому добова доза ребаміпіду складає від 400 мг до 2400 мг.

30. Фармацевтична композиція за п. 29, де операція введення повторюється від чотирьох до шести разів на день, і де променева терапія призначена для лікування раку голови та шиї.