KR20110075337A - 위장 질환 치료용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20110075337A
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박상근
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신혜경
김제학
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케이엘피앤지씨앤팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 유효량을 포함하는 위장 질환 치료용 조성물과, pH조절제를 포함하는 수용액을 형성하는 단계; 및 상기 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하는 단계를 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이에 의하면, 유효 성분이 안정하고 균일하게 혼합되어 있으며, 혼합에 따른 약효의 상승 효과가 현저할 뿐만 아니라, 보관 안정성이 우수한 위장 질환 치료용 조성물이 제공될 수 있다.
에카베트 나트륨, 파모티딘, pH

Description

위장 질환 치료용 조성물 및 이의 제조 방법{COMPOSITION FOR TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISEASES AND PREPARATION METHOD OF THE SAME}
본 발명은 위장 질환 치료용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 유효 성분이 안정하고 균일하게 혼합되어 있으며, 혼합에 따른 약효의 상승 효과가 현저할 뿐만 아니라, 보관 안정성이 우수한 위장 질환 치료용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
위장 질환은 위산과 펩신의 작용으로 발생한 위염 또는 위궤양 등의 위장의 병변을 의미하는데, 이러한 위장 질환은 위산, 펩신 또는 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 등의 공격인자와, 위점막 혈류(gastric mucosal blood flow), 점막에서 분비되는 점액, 알카리 분비 또는 조직 재생 능력 등의 방어인자 간의 균형이 깨지면서 발생하는 것으로 알려져 있다.
이러한 위장 질환을 치료하기 위하여 상술한 공격 인자를 억제하는 다양한 방법들, 즉, 히스타민-2 수용체 길항제(Histamine-2 receptor antagonists), 수소이온 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitors), 펩신의 활성을 억제하는 방법 또는 헬리코박터 파일로리를 사멸하는 방법 등이 사용되고 있다.
상기 히스타민-2 수용체 길항제는 비만 세포(mast cell)에서 분비되는 히스타민(Histamine)이 위장벽 세포에서 존재하는 히스타민 2 수용체(Histamine-2 receptor)에 대하여 작용하는 것을 억제하여 cAMP의 발생을 저하시키는 역할을 하는데, 상기 cAMP의 발생이 저하됨에 따라 위벽 세포에서의 수소 이온 분비가 감소하게 된다. 다만, 이러한 히스타민-2 수용체 길항제는, 에탄올에 기인한 급성 위염과 같은 질환에는 효과가 크지 않아서 위점막 보호 능력이 좋지 않고, 위궤양에 대한 치료효과도 지속적이지 못한 것으로 알려져 있다.
상기 수소이온 펌프 저해제는 위벽 세포(parietal cell)의 수소이온 펌프에서 칼륨 이온과 수소 이온의 교환을 억제하여 위산 분비를 감소시키는 작용을 하지만, 장기간 복용시 체내 칼슘 흡수를 억제하고 일부 환자에게는 골밀도 감소를 초래하는 것으로 알려져 있다.
상기 펩신의 활성을 억제하는 방법에서는 단백질의 분해 효소인 펩신의 활성을 감소시켜주는 약물을 적용하는데, 이러한 약물을 적용하게 되면 펩신에 의한 위점막의 소화와 자극을 최소화할 수 있고, 위점액의 농도를 일정하게 유지하여 위점막을 보호하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 다만, 상기 약물은 위산의 분비를 억제하는 작용을 하지 않는 것으로 알려져 있다.
상기 헬리코박터 파일로리를 사멸하는 방법은 항생제 및 위산 억제제를 병용 투여하여, 위 점막의 조직을 손상시키는 헬리코박터 파일로리를 제거하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다. 다만, 장기간 항생제를 사용하는 경우 헬리코박터 파일로리의 유전자 변형이 발생하여 약제에 대한 내성이 생길 수 있으며, 위 점막 내에 서 헬리코박터 파일로리를 과다하게 제거하는 경우 위산 분비가 증가하여 식도염이나 식도암을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.
상술한 바와 같이, 상기 단일의 위장 질환 치료 방법들은 위장의 병변에 대하여 일정의 치료 효과를 나타내지만, 위장 질환을 발생시키는 주요 원인들 중 일부만을 제거하여 다른 원인에 의하여 발생하는 증상을 치료하지 못하거나, 약물의 부작용을 충분히 개선하지 못하는 문제점이 있다.
이에 따라, 최근에는 하나의 방법이 아니라 2 이상의 방법 또는 약물을 병용 적용하여 상술한 문제점을 해결하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 그러나, 위장 질환의 치료에 적용되는 약물들은 끓는점, pH 또는 용해도 등의 물성이 상이하여, 하나의 상태로 혼합하는 것이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 혼합을 한 경우에도 약물의 안정성이 크게 저하되어 상용화시키기 어렵다는 문제가 있다. 또한, 2이상의 약물이 혼합되어도 종래의 문제점을 충분히 개선하지 못할 뿐만 아니라, 그 혼합에 따른 상승 효과도 미미하다는 문제점이 있다.
본 발명은 유효 성분이 안정하고 균일하게 혼합되어 있으며, 혼합에 따른 약효의 상승 효과가 현저할 뿐만 아니라 보관 안정성이 우수한 위장 질환 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 유효량을 포함하는 위장 질환 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에카베트 나트륨; 파모티딘; pH 조절제 및 약제학적으로 허용되는 첨가물을 포함하고, pH가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 현탁액 제제를 제공한다.
본 발명은, 또한, pH조절제를 포함하는 수용액을 형성하는 단계; 및 상기 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하는 단계를 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하, 발명의 구체적인 구현예 따른 위장 질환 치료용 조성물, 위장 질환 치료용 현탁액 제제 및 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
에카베트 나트륨은 하기 화학식 1로 표시되는 '술포디하이드로아비에틱산(Sulfodehydroabietic acid)-1나트륨-5수화물'로서, 소나무 송진으로부터 추출되는 것으로 알려져 있다. 이러한 에카베트 나트륨은 단백질 분해 효소인 펩신의 활성을 감소시켜 위점막의 소화와 자극을 최소화할 뿐만 아니라, 위점액의 농도를 적절하게 유지하여 위 점막이 보호될 수 있게 한다. 그리고, 수용액 상에서의 에카베트 나트륨의 용해도는 온도에 따라 크게 변화하고 pH 7미만에서는 매우 낮게 나타나기 때문에, 안정화된 에카베트 나트륨 수성 제제를 얻기가 어려운 것으로 알려져 있다.
[화학식1]
Figure 112009080696338-PAT00001
파모티딘(Famotidine)은 하기 화학식2로 표시되는 히스타민-2 수용체 길항제 계열의 화합물로서, H-2 수용체에 대한 히스타민의 작용을 억제하여 위산 분비를 감소시켜 위염, 위궤양 등의 질환을 치료할 수 있게 한다. 특히, 파모티딘은 난용 성 화합물로 알려져 있는데, 산성 영역에서는 용해도가 높으나 안정성이 낮고, 중성 영역에서는 안정한 상태로 유지되나 용해도가 극단적으로 저하되는 것으로 알려져 있다.
[화학식2]
Figure 112009080696338-PAT00002
상술한 바와 같이 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘은 모두 체액의 pH와 유사한 중성 영역에서는 용해도가 극히 낮기 때문에, 액상으로 제제화하기 힘든 것으로 알려져 있다.
한편, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 에카베트 나트륨과 파모티딘을 각각 정제수에 넣었을 때에는 현탁 상태를 유지하나, 이러한 두 현탁액을 혼합하면 각각의 성분들이 응집하고 이에 따라 형성된 고체 덩어리가 침강하는 현상이 발생하는 것을 확인하였다. 그리고, 응집 현상이 발생한 후에는 pH를 변화시켜도 상기 응집된 고체 덩어리가 풀어지지 않았으며, 상기 에카베트 나트륨은 높은 pH에서 용해되고 파모티딘은 낮은 pH에서 용해되기 때문에, 상기 두가지 성분을 모두 포함하는 현탁액을 제조하기는 매우 난해하였다.
이에 본 발명자들은 연구를 계속하여, 수용액의 pH를 특정 범위로 조절한 후, 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 상기 수용액 내에서 혼합하게 되면, 응집 현상이 발생하지 않으며 두 성분이 액상에서 균일하게 분산되는 현탁액을 제조할 수 있음을 실험을 통하여 확인하고 발명을 완성하였다.
이에 따라, 발명의 일 구현예에 따르면, 에카베트 나트륨(Ecabet sodium) 및 파모티딘(Famotidine)의 유효량을 포함하는 위장 질환 치료용 조성물이 제공될 수 있다.
후술하는 실시예 1 내지 12에 대한 응집 현상 관찰 결과 및 도면 1 내지 3에서 확인되는 바와 같이, 발명의 일 구현예의 위장 질환 치료용 조성물은, 상기 에카베트 나트륨과 파모티딘의 안정하고 균일하게 혼합되어 있어서 우수한 현탁성을 나타낸다.
또한, 후술하는 실험예 1에 나타나듯이, 발명의 일 구현예의 위장 질환 치료용 조성물을 40℃ 및 75%의 상대습도 조건에 2개월간 놓아두어도, 분산 및 현탁 상태가 크게 변화하지 않는 것으로 나타나 뛰어난 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있다. 이에 따라, 상기 위장 질환 치료용 조성물을 적용한 현탁액 제제는 시판 또는 보관 과정에서도 균질하게 현탁된 상태를 오랜 시간 유지할 수 있다.
그리고, 후술하는 실험예2에 나타나듯이, 발명의 일 구현예에서는 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 혼합에 따른 현저한 상승 효과뿐만 아니라, 각 약물의 단점을 보완하여 위장 질환에 대하여 탁월한 예방 및 치료의 효과를 얻을 수 있다. 이에 따라, 상기 위장 질환 치료용 조성물을 적용하면, 펩신의 활성 및 위산의 분비를 감소시키고 위 점막을 보호할 수 있을 뿐만 아니라, 위장 질환을 발생시키는 주 요 원인들을 충분히 제거하여 위장 질환에 대한 탁월한 예방 및 치료 효과를 구현할 수 있다.
한편, 상기 위장 질환 치료용 조성물은 pH 조절제를 더 포함할 수 있다. 이러한 pH 조절제는 상기 위장 질환 치료용 조성물의 제조 과정에서 상기 두 가지 유효 성분이 혼합 되기 전에 미리 수용액 상에 적용되어, 두 성분이 액상에서 균일하게 분산될 수 있는 조건을 형성한다. 이러한 pH 조절제의 구체적인 예로, 염산, 황산, 인산, 초산, 구연산, 인산 푸말산, 타르타르산, 말레산, 말산, 숙신산, 옥살산, 말론산, 벤조산, 만델산, 아스코르빈산 또는 이들의 염 등의 산성 pH 조절제와, 구연산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수, 탄산암모늄, 프롤아민 또는 탄산수소나트륨 등의 염기성 pH 조절제 등이 있다. 다만, 발명의 일 구현예에서 적용될 수 있는 pH 조절제는 상술한 예에 한정되는 것은 아니고, 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 것으로 알려진 것은 별 다른 제한 없이 사용할 수 있다.
한편, 발명의 일 구현예의 위장 질환 치료용 조성물의 pH는 5 내지 7 이하일 수 있다. 후술하는 제조 방법 및 실시예에서 나타나 듯이, pH가 적절히 조절된 수용액 내에서 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘 혼합하면 5 내지 7의 pH를 갖는 조성물이 얻어지는데, 이러한 조성물은 상기 pH범위 내에서 응집 및 고체 덩어리의 침강 현상 없이 액상에서 균일하게 분산되어 안정한 현탁액 상태로 존재할 수 있다. 이러한 점은 후술하는 실시예 1 내지 12에서 조성물의 pH 및 응집 발생여부 관찰 결과에서 확인된다. 특히, 상기 위장 질환 치료용 조성물의 pH가 7을 초과하는 경우에는 에카베트 나트륨이 수용액에서 용해되는데, 용해된 에카베트 나트륨은 매우 쓴 맛을 나타내기 때문에 약물 복용시 미각상의 불편함을 발생시킬 수 있다.
상기 위장 질환 치료용 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가물을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 첨가물로는 감미료, 방부제, 산미료, 향료, 교미제(矯味劑) 또는 증점제 등이 있다.
상기 감미료로는 백당, 자당, 글루코스 시럽 등의 당류; 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류; 시클라메이트나트륨, 사카린나트륨, 아스파탐, 수크랄로스, 아세술팜칼륨, 스테비아 등의 합성 감미료류; 글리시리진 및 그의 염류; 또는 벌꿀 등이 있다. 상기 방부제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤 등 알킬파라벤류; 또는 벤조산나트륨 등 벤조산류 등이 있고, 상기 산미료로는 시트르산, 아스코르브산 또는 말산 등이 있으며, 상기 향료로는 멘솔, 캄포 및 박하유, 민트유, 계피유 등의 정제유; 또는 파인애플향, 오렌지향, 드링크향 등이 있다. 그리고, 상기 교미제로는 아미노아세트산, 레몬유, 오렌지유 등의 정제유 등이 있고, 상기 증점제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 콘드로이틴 황산나트륨, 아가 분말, 젤라틴, 구아검 또는 잔탄검 등이 있다. 다만, 발명의 일 구현예에서 사용될 수 있는 첨가물은 상기 예에 한정되는 것은 아니고, 약제학적으로 허용되는 것으로 알려진 것은 별 다른 제한 없이 사용할 수 있다.
한편, 발명의 일 구현예의 위장 질환 치료용 조성물은 상기 에카베트 나트륨 을 1 내지 20wt%로 포함할 수 있다. 에카베트 나트륨의 함량이 지나치게 작은 경우에는 약효의 상승 작용이 미미하고, 지나치게 높은 경우에는 파모티딘과의 혼합 상태를 불안정하게 할 수 있으며 약물 복용시 미각상의 불편함을 발생시킬 수 있다.
또한, 상기 위장 질환 치료용 조성물은 상기 파모티딘을 0.01 내지 5wt%로 포함할 수 있다. 파모티딘의 함량이 지나치게 작은 경우에는 약효의 상승 작용이 미미하고, 지나치게 높은 경우에는 에카베트 나트륨과의 혼합 상태를 불안정하게 할 수 있다.
상기 위장 질환 치료용 조성물은 에카베트 나트륨 1 내지 20 wt%; 파모티딘 0.01 내지 5 wt%; 및 잔량의 pH조절제, 약제학적으로 허용되는 첨가물 및 물;을 포함할 수 있다.
한편, 상기 위장 질환 치료용 조성물에서는, 에카베트 나트륨: 파모티딘을 10:1 내지 100:1, 바람직하게는 30:1 내지 80:1, 보다 바람직하게는 40:1 내지 60:1, 보다 더 바람직하게는 50:1의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘은 상기 중량비로 혼합되어 상기 위장 질환 치료용 조성물 상에서 균일하고 안정적으로 분산될 수 있다.
상기 위장 질환 치료용 조성물은 현탁액으로 제제화될 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 포함하는 조성물의 pH가 5 내지 7인 범위에서는 상기 양 성분간의 응집 현상 및 고체 덩어리의 침강 현상이 없이 액상에서 균일하게 분산될 수 있어서, 안정성이 높은 현탁액을 얻을 수 있다.
한편, 발명의 일 구현예의 위장 질환 치료용 조성물은 위염, 위궤양, 십이지 장염, 십이지장궤양, 위식도 역류와 관련된 증상 및 손상, 위산 과다증 또는 식도염, 식도암 등을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 치료 또는 예방은 증상의 개선, 중증화의 예방, 완화의 유지, 재연의 방지, 소화관의 협착 방지, 외과 수술 후의 재발 방지 등도 포함하는 의미이다.
발명의 다른 구현예에 따라서, 에카베트 나트륨; 파모티딘; pH 조절제 및 약제학적으로 허용되는 첨가물을 포함하고, pH 가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 현탁액 제제가 제공될 수 있다. 상기 위장 질환 치료용 현탁액 제제에 관한 구체적인 내용은 발명의 일 구현예에 따른 조성물에서 상술한 바와 같다.
상기 위장 질환 치료용 현탁액 제제는 환자의 체중, 건강상태, 식이, 연령, 성별, 투여방법, 투여시간, 배설율 또는 질환의 중증도에 따라 적절한 함량으로 인체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 현탁액 제제는 1일 1 내지 3회 투여될 수 있고, 1회 투여되는 단위 투여 형태가 10 내지 30mL일 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따라서, pH조절제를 포함하는 수용액을 형성하는 단계; 및 상기 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하는 단계를 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법이 제공될 수 있다.
본 발명자들의 실험 결과, pH가 조절된 수용액을 형성하고, 여기에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하여 혼합하면, 상기 양 성분 간의 응집 및 침강 현상이 없고 유효 성분이 균일하게 분산된 현탁액을 얻을 수 있음을 확인하였다. 또한, 상 기 제조 방법에 의하여 제조된 조성물은 장기간 보관하여도, 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 분산 상태에 큰 변화 없고 안정한 현탁 상태로 유지되어, 안정성이 매우 우수한 것으로 나타났다.
상기 pH조절제를 첨가한 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 혼합하면, 5 내지 7의 pH를 갖는 현탁액을 형성할 수 있다. 이러한 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 포함하는 현탁액이 5 내지 7의 pH를 갖게 되면, 상기 두 성분간의 응집 현상이 발생하지 않고, 액상에서 균일하게 분산되어 안정한 현탁액 상태로 존재할 수 있다. 상기 pH의 조절제의 구체적인 예는 상술한 바와 같다.
상기 pH 조절제를 포함하는 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하는 단계에서는, 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 동시에 또는 순차적으로 첨가할 수 있으나, 균일한 분산 및 적절한 pH조절을 위하여 상기 두 성분을 순차적으로 수용액에 녹이면서 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 첨가되는 수용액의 온도는 상기 두 성분이 열에 의하여 분해되는 것을 방지하기 위하여 40℃이하로 유지되는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 두 성분은 200 내지 2000rpm의 속도로 10 내지 90분간 교반하면서 수용액에 혼합될 수 있다.
한편, 발명의 일 구현예에서는, 제조되는 위장 질환 치료용 조성물 100중량부에 대하여 상기 에카베트 나트륨을 1 내지 20 중량부로, 상기 파모티딘을 0.01 내지 5 중량부로 사용할 수 있다. 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 지나치게 적게 사용되거나 과량으로 사용되는 경우에 발생할 수 있는 바람직하지 못한 점은 이미 상술하였는바 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
상기 pH가 조절된 수용액에 첨가되는 에카베트 나트륨: 파모티딘의 중량비는 10:1 내지 100:1, 바람직하게는 30:1 내지 80:1, 보다 바람직하게는 40:1 내지 60:1, 보다 더 바람직하게는 50:1일 수 있다.
상기 중량비에 관한 구체적인 내용은 상술한 바와 같다. 한편, 발명의 일 구현예에서는, 상기 수용액에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제로는 감미료, 방부제, 산미료, 향료, 교미제(矯味劑) 또는 증점제 등이 있고, 이의 구체적인 내용은 상술한 바와 같다.
또한, 발명의 일 구현예에서는, 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 첨가된 수용액을 희석하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 희석 단계에서는 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 균일하게 혼합된 수용액에 물을 첨가하여 목적하는 부피로 조정할 수 있다.
본 발명에 따르면, 유효 성분이 안정하고 균일하게 혼합되어 있으며, 혼합에 따른 약효의 상승 효과가 현저할 뿐 만 아니라, 보관 안정성이 우수한 위장 질환 치료용 조성물 및 이의 제조 방법이 제공될 수 있다.
발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3: 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 혼합>
정제수 35 mL에 pH조절제인 구연산나트륨 및/또는 수산화나트륨을 하기 표1의 양으로 첨가하고 pH가 조절된 수용액을 형성하였다.
상기 수용액에 에카베트 나트륨을 투입하고, 40℃이하로 온도를 유지하면서 1000rpm으로 30분간 교반하였다. 상기 교반이 완료된 수용액에 파모티딘을 투입하고, 40℃이하로 온도를 유지하면서 1000rpm으로 30분간 다시 교반하였다. 이후, 상기 교반이 완료된 수용액에 정제수를 투입하여 복합현탁액의 총 부피가 50mL가 되도록 한 후, 40℃이하로 온도를 유지하면서 1000rpm으로 30분간 교반하여, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 에카베트 나트륨 및 파모티딘 혼합 수용액을 얻었다.
그리고, 이러한 에카베트 나트륨 및 파모티딘 혼합 수용액의 pH를 PB11(Sartorius사)로 측정하였다.
하기 표1에, 실시예 1 내지4 및 비교예 1 내지 3의 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 혼합 용액의 조성 및 응집 발생 여부를 관찰한 결과를 나타내었다.
[표1] 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 조성 및 응집 발생 여부
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
0.5M구연산나트륨용액(mL) 1.0 1.0 1.0 0.1 0.5
0.5M수산화나트륨용액(mL) 1.0 5.0 10.0
에카베트나트륨(g) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
파모티딘(g) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
최종부피 50 50 50 50 50 50 50
에카베트나트륨 및 파모티딘 혼합수용액의 pH 5.14 5.34 6.12 6.86 4.02 4.34 4.90
응집발생여부 - - - - +++ +++ +
상기 표1에서, 평가기호 '+++'는 응집현상이 매우 심하여 1.0 cm이상의 고체 덩어리 또는 점성이 있는 침전물 또는 부유물이 발생한 상태를 의미하며, 평가기호 '+'는 응집현상이 발생하였으나 생성된 고체덩어리의 크기가 0.1 내지 0.5 cm 인 상태를 의미하며, 평가기호 '-'는 응집현상이 발생하지 않은 상태를 의미한다.
상기 응집 발생 여부를 관찰한 결과를 보다 구체적으로 나타내기 위하여, 실시예2 및 비교예1에서의 응집 현상의 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다. 하기 도 1 내지 3에 나타나는 바와 같이, 에카베트 나트륨 및 파모티딘 혼합 수용액의 pH가 5 내지 7인 실시예 1 내지 4에서는 응집이 일어나지 않고, 균일하게 현탁된 상태가 유지되는 것을 확인할 수 있다.
< 실시예 5 내지 12 및 비교예 4 내지 5: 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 복합 현탁 액제의 제조>
75 ℃ 내외로 가온된 정제수 1000mL에 메칠파라벤과 프로필파라벤을 완전히 녹인 후, 백당 및 자일리톨을 첨가하고, 수용액이 투명해질 때까지 혼합하였다. 그리고, pH 조절제인 구연산나트륨이수화물 및/또는 수산화나트륨을 하기 표2의 양으 로 첨가하여, pH가 조절된 수용액을 형성하였다.
상기 수용액을 40℃이하로 냉각시킨 후, 상기 수용액에 에카베트 나트륨을 첨가하고, 1000rpm으로 30분간 교반하였다. 이후, 상기 수용액에 파모티딘을 첨가하고 1000rpm으로 30분간 교반하였다. 그리고, 상기 수용액에 잔탄검을 첨가하고 1000rpm으로 6시간 동안 교반하였다. 상기 교반이 완료된 수용액에 정제수를 투입하여 복합현탁액의 총 부피가 2000mL가 되도록 한 후, 1000rpm으로 30분간 교반하여 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 복합 현탁액을 얻었다. 이때, 상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 복합 현탁액의 pH를 PB11(Sartorius사)로 측정하였다.
하기 표2에는 실시예 5내지 12 및 비교예 4내지 5의 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 복합 현탁액의 조성, 에카베트 나트륨과 파모티딘을 혼합하기 위하여 조절한 pH값, 복합 현탁액의 점도 및 응집현상 발생여부를 나타내었다.
[표2] 실시예 5내지12 및 비교예 4내지 5의 복합 현탁액의 조성, 점도 및 응집 발생 여부
원료명 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 비교예
4		 비교예
5
메칠파라벤(g) 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
프로필파라벤(g) 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
구연산나트륨
이수화물(g)		 8.0 16.0 24.0 24.0 24.0 12.0 12.0 16.0 　 4.0
수산화나트륨(g) 　 　 　 1.0 2.0 　 　 　 　 0.0
백당(g) 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0
자일리톨(g) 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
잔탄검(g) 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 4.0 4.0 4.0
파인애플향 향료(g) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 　 　 　
에카베트나트륨(g) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 125.0 200.0 100.0 100.0 100.0
파모티딘(g) 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.5 4.0 2.0 2.0 2.0
최종부피(mL) 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000
복합 현탁액의 pH 5.24 5.52 5.72 6.14 6.52 5.58 5.60 5.48 4.05 4.54
점도 (cP) 380 380 330 280 240 390 360 200 220 200
응집발생여부 - - - - - - - - +++ +++
상기 표2에서, 응집발생여부에 관한 평가기호에 관한 내용은 상기 표1과 같다.
상기 표2에 나타나는 바와 같이, pH조절제를 포함한 수용액의 pH 5 내지 7로 조절하여 에카베트 나트륨과 파모티딘을 혼합한 실시예 5내지 12의 복합 현탁액은 5 내지 7의 pH을 가지며, 응집 및 침강 현상이 일어나지 않고 균일하게 현탁된 상태가 유지되는 것을 확인할 수 있다. 또한, 상기 실시예 5내지 12의 복합 현탁제는 200cP이상의 점도를 나타내어 현탁 액제로서 적절한 물성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
< 실험예1 : 안정성 실험>
실시예 5 내지 10 및 비교예 4 내지5에서 제조된 현탁액의 각 위치별로 5mL씩 5지점의 샘플을 취한 후, 10%의 메탄올에 녹여서 500mL로 희석하고, 액체크로마토그래피(1100series, Agilent사)를 이용하여 함량 평균을 측정하였다. 이러한 결과를 표3에 나타내었다.
[표3] 각 성분별 함량평균 및 표준편차
성분 항목 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 비교예4 비교예5
Ecabet Na 함량 평균 (%) 98.1 99.5 100.7 101.5 100.3 102.1 98.4 101.4
함량 표준편차 (%) 0.53 0.47 0.61 0.52 0.58 0.75 2.13 1.69
Famotidine 함량 평균 (%) 99.1 99.8 101.1 102.1 100.6 101.4 95.6 97.1
함량 표준편차 (%) 0.76 0.72 0.93 0.82 1.39 0.99 2.45 2.71
상기 표3에 나타나는 바와 같이, 실시예 5내지 10에서는 함량의 표준편차가 1.5%이하로 나타나서, 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 균일하게 분산하고 있는 것을 확인할 수 있다. 이에 반하여, 비교예 4 및 5에서는 함량의 표준편차가 1.5%이상으로 나타나서, 측정하는 부분에 따라 상기 각 성분의 현탁액 내 분산 정도가 매우 불균일함을 확인할 수 있었다.
그리고, 실시예 6 및 10과 비교예 4 및 5의 복합 현탁액을 40℃ 및 75% 상대습도의 조건에서 2개월 동안 유지한 후, 다시 액체크로마토그래피를 이용하여 함량 평균을 측정하고, 이러한 결과를 표4에 나타내었다.
[표4] 각 성분별 함량평균 및 표준편차
성분 항목 실시예6 실시예10 비교예4 비교예5
Ecabet Na 함량 평균 (%) 100.2 100.3 99.8 102.3
함량 표준편차 (%) 0.54 0.45 4.51 2.24
Famotidine 함량 평균 (%) 97.4 99.6 93.2 95.9
함량 표준편차 (%) 0.62 0.87 3.53 3.22
상기 표4에 나타나듯이, 실시예 6 및 10은 40℃ 및 75%의 상대습도 조건에 2개월간 놓아두어도, 함량의 표준편차가 1.0%이하로 나타나서 상기 조건을 적용하기 전과 마찬가지로 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 균일하게 분산하고 있는 것을 확인할 수 있다. 이에 반하여, 비교예 4 및 5에서는 함량의 표준편차가 크게 증가하여 보관기간이 경과됨에 따라 응집현상이 추가적으로 진행되었으며, 이에 따라 상기 두 성분이 복합 현탁액 내에서 상당히 불균일하게 분산하고 있다는 것이 확인되었다. 따라서, 실시예에서의 복합 현탁액은 뛰어난 안정성을 갖는다고 할 것인데, 이에 따라 실시예의 상기 위장 질환 치료용 조성물을 적용한 현탁액 제제는 시판 또는 보관 과정에서도 균질하게 현탁된 상태를 오랜 시간 유지할 수 있다.
< 실험예2 : 염산/에탄올에 의한 위병변 유발모델에서 약효 실험>
Mizui 등의 방법[Mizui T., Dodeuchi M. (1983) Effect of polyamines on acidified ethanol-induced gastric lesions in rats, Jpn. J. Pharmacol. 33:939-945.]을 수정한 에탄올/염산 위궤양 유발모델에서 본 발명 복합제의 효력을 측정하 였다.
실험동물로서 체중범위 220∼240g의 SD(Sprague-Dawley)계 웅성 쥐를 각 군당 6마리 내지 8마리씩 사용하였다. 24시간 절식시킨 쥐에 시료를 5ml/kg 용량으로 경구투여하고, 1시간 후에 0.3N 염산을 함유하는 60% 에탄올을 1.5ml 경구투여 하였다. 다시 1시간 후에, 위를 적출하여 유문부로 1% 포르말린 10m1를 주입하고 1% 포르말린액에 1시간 담근 후에 꺼내어 대만부를 따라 위를 절개하여 조직을 펼친 후 투명한 모눈종이(가로×세로 = 1㎜ ×1㎜)를 사용하여 위궤양 병변면적을 측정하였다.
실험군에는 실시예 1 내지 15의 복합 현탁제, 에카베트 나트륨, 파모티딘을 각각 경구 투여하였고, 대조군에는 생리식염수를 5ml/kg 용량으로 경구 투여하였다. 그리고, 위병변 억제율(%)은 하기의 계산식1에 의해 구하였다.
[계산식1]
Figure 112009080696338-PAT00003
도 1 내지 3은 실시예 2 및 비교예1에서의 응집 현상을 관찰한 것을 나타낸 것이다.

Claims (15)

  1. 에카베트 나트륨 및 파모티딘의 유효량을 포함하는 위장 질환 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    pH조절제를 더 포함하는 위장 질환 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    pH가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 첨가물을 더 포함하는 위장 질환 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    에카베트 나트륨 1 내지 20 wt%;
    파모티딘 0.01 내지 5 wt%; 및
    잔량의 pH조절제, 약제학적으로 허용되는 첨가물 및 물;을 포함하는 위장 질환 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 에카베트 나트륨: 파모티딘을 10:1 내지 100:1의 중량비로 포함하는 위장 질환 치료용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    현탁액 제제화된 위장 질환 치료용 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양, 위식도 역류와 관련된 증상 및 손상, 위산 과다증, 식도염 또는 식도암의 치료 또는 예방에 사용되는 위장 질환 치료용 조성물.
  9. 에카베트 나트륨; 파모티딘; pH 조절제 및 약제학적으로 허용되는 첨가물을 포함하고, pH가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 현탁액 제제.
  10. pH조절제를 포함하는 수용액을 형성하는 단계; 및
    상기 수용액에 에카베트 나트륨 및 파모티딘을 첨가하는 단계를 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 pH조절제를 포함하는 수용액의 pH가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 첨가되는 에카베트 나트륨: 파모티딘의 중량비가 10:1 내지 100:1인 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 위장 질환 치료용 조성물의 pH가 5 내지 7인 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 수용액에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 에카베트 나트륨 및 파모티딘이 첨가된 수용액을 희석하는 단계를 더 포함하는 위장 질환 치료용 조성물의 제조 방법.
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