KR100765026B1 - 수용성 내복 액제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파모티딘과 에데트산 또는 그의 염을 함유하여 이루어지는 수용성 내복 액제를 제공한다.

파모티딘, 에데트산, 수용성 내복 액제

Description

수용성 내복 액제 {Water-Soluble Liquid Internal Medicine}

본 발명은 파모티딘의 수용성 내복 액제에 관한 것이다.

파모티딘을 유효 성분으로 하는 정제, 산제는 우수한 궤양, 위염 치료약으로서 전세계에서 발매되어 범용되고 있지만, 아직 내복 액제는 발매되고 있지 않다.

그것은, 파모티딘이 염기성 화합물이고, 산성 영역에서는 가용이지만 안정성이 낮으며, 안정한 중성 영역에서는 용해도가 극단적으로 저하되기 때문이다. 또한, 주사제와는 달리 내복액으로는 맛이 중요한 문제이고, 정미성(呈味性)을 고려하면 약염기성 내지 염기성으로는 만들 수 없기 때문이다.

일본 특허 공고(소)63-65047호 공보(또는 CA1184495)에는 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 프탈산 등에 비하여, L-아스파라긴산을 첨가한 경우에 얻어진 파모티딘 1 mg/ml 주사용 수용액(pH 5.3)이 우수한 안정성을 나타낸 것이 기재되어 있다.

또한, 미국 특허 제5,650,421호 공보에는 파모티딘 또는 그의 염이 0.1 내지 0.8 mg/ml이고, L-아스파라긴산 등의 산 첨가에 의해 pH 5.7 내지 6.4로 조정된 주사액이, 실온 1 년 방치 후의 잔존율이 95 ％ 이상인 안정성을 가지고 있다는 사실이 기재되어 있다.

한편, 일본 특허 공개(평)11-193233호 공보에는 파모티딘의 안정한 주사제로서, 파모티딘을 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 글리세린 등의 수용성 비수용제로 가용화시키고, 또한 이 수용성 비수용제에 락트산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 벤조산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 글루콘산, 아세트산, 니코틴산 등의 산성 물질을 공존시킴으로써, 파모티딘을 고농도(약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml)로 함유시킨 pH 약 5.5 내지 약 7.5의 주사제가 개시되어 있고, 실온에서 장시간에 걸쳐 용액 중의 파모티딘을 안정화시킬 수 있다고 기재되어 있다.

그러나, 이들 공보에 기재된 주사제의 안정화 기술을 내복 액제에 그대로 적용하기 위해서는 이하 상술한 바와 같은 문제가 있었다.

즉, 의약품 승인 심사 기준을 통과하고, 또한 시장 유통에 견디기 위해서는 실온에서 1 년 보관 후의 잔존율이 97 ％ 정도는 필요하고, 이것은 40 ℃의 조건하에 2 개월 보존 후의 잔존율로 환산된다.

일본 특허 공고(소)63-65047호 공보 또는 미국 특허 제5,650,421호 공보에 기재된 L-아스파라긴산 첨가에 의한 안정성은 후술 시험예 1에 나타난 대로 불충분하다.

일본 특허 공개(평)11-193233호 공보의 실시예에 있어서는, 파모티딘 농도 1 mg/ml의 주사제는, 40 ℃의 조건하에 2 개월 보존 후의 잔존율이 96.6 ％로 저하되지만, 쓴 맛이 있는 파모티딘의 내복액으로는 맛을 고려하여 농도는 1 mg/ml 정도로 하는 것이 바람직하기 때문에, 이 공보에 기재된 방법은 적합하지 않다. 또한, 일본 특허 공개(평)11-193233호 공보에는, 제조액에 질소 가스를 통기시키거나 앰 플 공간부를 질소 가스로 채우는 등, 제품이 산소에 닿지 않도록 처리하는 것이 바람직하다는 사실이 기재되어 있고, 실시예 모두에 있어서도 질소 치환이 실시되고 있다. 질소 치환은, 제조 공정에서 이를 위한 공정이 필요할 뿐만 아니라 비용이 많이 들기 때문에 바람직하지 않다.

저렴하면서 간단한 제조 공정으로 제조 가능하고, 또한 시장 유통에 견딜 수 있는 실온에서의 장기간 안정성을 구비한 파모티딘 수용성 내복 액제의 제조가 필요하다.

본 발명자는 여러 가지 안정화 방법을 연구한 결과, 이외로 간단하게 에데트산 또는 그의 염만을 첨가함으로써 실온 12 개월 보존 후에도 파모티딘 잔존율이 97 ％ 이상인 매우 안정한 저농도 파모티딘의 내복 액제를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 파모티딘과 에데트산 또는 그의 염을 포함하는 수용성 내복 액제에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 파모티딘과 에데트산 또는 그의 염을 함유하는 pH가 5.5 내지 7.0인 수용성 내복 액제에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 파모티딘과 에데트산 또는 그의 염을 포함하는 pH가 5.5 내지 7.0으로서, 파모티딘 농도가 0.025 내지 4 mg/ml(가장 바람직하게는 0.2 내지 2 mg/ml)인 수용성 내복 액제에 관한 것이다.

본 발명에 있어서는, 여러 가지 첨가제를 첨가하지 않고, 에데트산 또는 그의 염을 첨가하여 pH를 조정하는 것만으로 안정한 수용성 내복 액제가 얻어지는 것 으로, 특히 질소 치환도 필요하지 않아, 제조 공정의 간소화가 가능해진다. 또한, 파모티딘 농도 1 mg/ml 이하의 저농도의 용액에서도 시장 유통성에 견디는 충분한 실온에서의 안정성, 즉, 실온 1 년 보관 후의 잔존율이 97 ％ 이상인 안정성을 확보할 수 있다.

파모티딘은 그의 화학 구조 중에 특징적인 아미노술포닐아미디노기가 가수 분해를 받아 아미노카르보닐기 또는 아미노술포닐아미노카르보닐기로 된 대사물이 생성된다. 또한, 화학 구조 중의 술피닐기가 산화를 받아 술폭시드를 형성한 대사물이 알려져 있다. 본 발명에 있어서의 에데트산 또는 그의 염은, 단순히 항산화제로서 파모티딘의 산화에 의한 대사물의 생성을 억제할 뿐 아니라, 파모티딘의 가수 분해에 의한 대사물의 생성도 현저하게 억제함으로써, 파모티딘의 실온 보존에 있어서 고수준의 안정성을 달성한다.

본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명의 수용성 내복 액제에 있어서, 파모티딘의 농도로서는 0.025 mg/ml 내지 4 mg/ml가 바람직하고, 0.2 mg/ml 내지 2 mg/ml가 더욱 바람직하다. 이것은, 파모티딘의 통상적인 투여량이 5 mg 내지 20 mg이고, 2.5 ml 내지 200 ml의 내복 액제로서 통상의 복용량이 되기 때문이다.

본 발명의 수용성 내복 액제의 제조 원료로서, 파모티딘 대신에 파모티딘의 산부가염을 사용할 수도 있다. 파모티딘의 산부가염으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 피크르산과의 염을 들 수 있다.

에데트산은 다른 이름으로 에틸렌디아민사아세트산으로도 불린다.

본 발명에 있어서 에데트산의 염으로서는, 2나트륨염, 2나트륨칼슘염, 4나트륨염 등을 들 수 있고, 이수염, 사수염 등의 수화물도 포함한다.

에데트산 또는 그의 염의 첨가량으로서는, 파모티딘 1 중량부에 대하여 0.02 중량부 이상에서 안정화 효과가 확인되고, 상한은 특별히 없지만 에데트산 또는 그의 염의 포화 용액 농도이다. 바람직하게는 파모티딘 1 중량부에 대하여 0.02 내지 2 중량부이다.

본 발명의 수용성 내복액은 파모티딘 또는 그의 염에 에데트산 또는 그의 염과 정제수 및 부형제를 첨가하여 용해시킨 후, 산성 물질 또는 염기성 물질로 pH 5.5 내지 7.0의 범위로 조정한다.

본 발명에는 통상 수용성 내복 액제에 사용되는 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 감미료, 방부제, 산미료, 향료, 교미제(矯味劑), 증점제, pH 조정 제 등이 있다. 감미료로서 구체적으로는 자당, 글루코스 시럽 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 등의 당알코올, 시클라메이트나트륨, 사카린나트륨, 아스파탐, 수크랄로스, 아세술팜칼륨, 스테비아 등의 합성 감미료, 글리시리진 및 그의 염류, 및 벌꿀 등을 들 수 있다. 방부제로서는 구체적으로, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등 알킬파라벤류, 벤조산나트륨 등 벤조산류를 들 수 있다. 산미료로서 구체적으로는 시트르산, 아스코르브산, 말산 등을 들 수 있다. 향료로서 멘솔, 캄포 및 박하유, 민트유, 계피유 등의 정제유 및 오렌지향, 드링크향 등을 들 수 있다. 교미제로서 아미노아세트산, 레몬유, 오렌지유 등의 정제유 등을 들 수 있다. 증점제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 콘드로이틴 황산나트륨, 아가 분말, 젤라틴, 구아검, 크산탄검 등을 들 수 있다. pH 조정제로서 구체적으로는, 시트르산, 말산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 등의 산성 물질 및 그의 염류를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 내복 액제는 파모티딘 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 예를 들면, 제산제, 위점막 방어 인자 강화제, 소화관 활성제, 비타민제, 생약, 건위제 등을 들 수 있다. 제산제로서 구체적으로는, 시메티딘, 라니티딘, 니자티딘, 록사티딘 아세테이트, 란소프라졸, 라베프라졸나트륨, 오메프라졸, 스코폴리아 엑기스, 벨라돈나 엑기스, 요오드화 이소프로파미드, 브롬화수소산 스코폴라민, 염산옥시펜사이클리민, 염산디사이클로민, 염산메틱센, 브롬화메틸아트로핀, 브롬화메틸스코폴라민, 브롬화메틸히요스시아민, 메틸베낙티쥼, 염산피렌제핀 등을 들 수 있다. 위점막 방어 인자 강화제로서는 수크랄페이트, 에카벳나트륨, 염산세트락세이트, 염산베넥세이트 베타덱스, 엔프로스틸, 오르노프로스틸, 게파르네이트, 소팔콘, 티아민ㆍ코발트ㆍ클로로필 착화합물, 테프레논, 트록시피드, 플라우노톨, 프로글루미드, 폴라프레진크, 말레산이르소글라딘, 미소프로스톨, 말산클레보프리드, 레바미피드, 아세글루타미드 알루미늄, 우로가스트론, 아줄렌 유도체, 알디옥사, 글리시리진산 및 그의 염류, 감초 추출물, L-글루타민, 구리 클로로필린의 염류, 염산히스티딘, 메틸메티오닌술포늄클로라이드, 돼지 위벽 분해물 등; 소화관 활성제로서는 말레산트리메부틴, 시트르산모사프리드, 시사프리드, 염산이토프리드, 메토클로프라미드, 돔페리돈 등; 비타민으로서는 비타민 B₁; B₂; C 및 그의 유도체 및 그들의 염류, 비타민 E, 비타민 D 등; 생약으로서는 적아백, 연호삭, 감초, 알로에, 회향, 연명초, 용담, 계피, 자소자, 등피, 인삼, 홉, 호미카 등을 들 수 있다. 건위제로서는 염화카르니틴, 염화베타네콜, 염산베타인, 글루타민산 염산염 등을 들 수 있다.

이하에 실시예 및 시험예를 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 한정되지 않는다.

<시험예 1>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 하기 표의 안정화제 및 파모티딘 200 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH가 6.5인 수용성 내복액 제제 200 ml를 제조하였다. 이들 제제를 50 ℃의 조건하에서 4 주간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 하기 표에 기재된 바와 같다.

안정화제		잔존율(％)
에데트산 2나트륨칼슘 100 mg		96.5
아스파라긴산	80 mg	93.0
	160 mg	92.4

아스파라긴산을 안정화제로 사용한 수용액 내복 액제의 파모티딘 잔존율은 92 내지 93 ％인 것에 반해, 에데트산염을 안정화제로 사용한 수용액 내복 액제의 파모티딘 잔존율은 96.5 ％로 현저하게 우수하였다. 또한, 에데트산염 함유 수용성 내복 액제의 잔존율이 97 ％에 조금 이르지 못한 것은, 50 ℃에서 4 주간으로 가혹한 보존 조건 때문이다.

<실시예 1>

정제수 900 ml를 40 ℃로 가온하여, 에데트산 2나트륨 1 g 및 파모티딘 1 g을 용해시키고, 만니톨 2.5 g을 첨가하고, 냉각 후 정제수를 첨가하여 1000 ml로 만들었다. 이 수용성 내복액 제제의 pH는 6.7이고, 40 ℃의 조건하에서 2 개월 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 97.4 ％이었다.

<실시예 2>

정제수 900 ml를 40 ℃로 가온하여, 에데트산 2나트륨 1 g 및 파모티딘 1 g을 용해시키고, 냉각 후 정제수를 첨가하여 1000 ml로 만들었다. 이 수용성 내복액 제제의 pH는 6.7이고, 40 ℃의 조건하에서 2 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 97.5 ％이었다.

<실시예 3>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.0의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월 보존했을 때, 파모티딘 잔존율은 98.0 ％이었다.

<실시예 4>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.25의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 97.7 ％이었다.

<실시예 5>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.5의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 98.7 ％이었다.

<실시예 6>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 메틸파라벤 44 mg, 프로필파라벤 6 mg, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 5.75의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존 율은 98.1 ％이었다.

<실시예 7>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 메틸파라벤 44 mg, 프로필파라벤 6 mg, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.25의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 98.0 ％이었다.

<실시예 8>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 메틸파라벤 44 mg, 프로필파라벤 6 mg, 에데트산 2나트륨칼슘 100 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 시트르산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 7.0의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 97.6％이었다.

<실시예 9>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 메틸파라벤 44 mg, 프로필파라벤 6 mg, 에데트산 2나트륨칼슘 10 mg 및 파모티딘 100 mg을 용해시키고, 수크랄로스 15 mg을 첨가하고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 락트산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.5의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 99.0 ％이었다.

<실시예 10>

정제수 90 ml를 40 ℃로 가온하여, 메틸파라벤 44 mg, 프로필파라벤 6 mg, 에데트산 2나트륨칼슘 10 mg 및 파모티딘 50 mg을 용해시키고, 수크랄로스 15 mg을 첨가하고, 냉각 후 적당량의 1 ％ 락트산 용액 및 정제수를 첨가하여 pH 6.5의 수용성 내복액 제제 100 ml를 제조하였다. 이 제제를 실온 조건하에서 12 개월간 보존했을 때, 파모티딘의 잔존율은 98.8 ％이었다.

본 발명의 수용성 내복 액제는, 염가이면서 간편한 공정에 의해 제조할 수 있고, 파모티딘 저농도(1 mg/ml 이하)에도 시장 유통을 견디는 데에 충분한 안정성, 즉 실온 12 개월 후의 잔존율이 97 ％ 이상인 충분한 안정성을 확보할 수 있다.

Claims (5)

1. 파모티딘과 에데트산 또는 그의 염을 포함하는 수용성 내복 액제.
2. 제1항에 있어서, pH가 5.5 내지 7.0인 수용성 내복 액제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파모티딘 농도가 0.025 내지 4 mg/ml인 수용성 내복 액제.
4. 제3항에 있어서, 파모티딘 농도가 0.2 내지 2 mg/ml인 수용성 내복 액제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파모티딘 1 중량부에 대하여 에데트산 또는 그의 염을 0.02 내지 2 중량부 배합하여 이루어지는 수용성 내복 액제.