PL205342B1

PL205342B1 - Ciekły preparat zawierający rybawirynę

Info

Publication number: PL205342B1
Application number: PL372224A
Authority: PL
Inventors: Susan K. Heimbecher; Joel A. Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2010-04-30
Also published as: HU229259B1; ATE439847T1; EP1480653B1; WO2003037312A3; US6790837B2; CO5570681A2; KR20040047938A; DK1480653T3; TW200300343A; BR0213536A; AU2002350081B2; ES2330419T3; CN1582155A; NZ531967A; JP4393192B2; US20030087844A1; CA2464151A1; JP2005507931A; PE20030545A1; ZA200402975B

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy ciekłych preparatów farmaceutycznych, a dokładniej preparatu zawierającego rybawirynę w syropie, który ma poprawiony smaku i trwałość.

Wiadomo, że rybawiryna jest użyteczna w leczeniu zapalenia wątroby typu C, jak również różnych innych stanów chorobowych. Rybawiryna, Ιβ-D rybofuranozylo-IH-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, znana również pod nazwą Rebetol® w postaci kapsułek, albo Virazol® w postaci wziewnej, dostępna, odpowiednio, z firmy Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey i ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, opisana jest w Merck Index jako związek nr 8199, wydanie jedenaste. Patrz również patent Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4 211 711.

Pewnym populacjom pacjentów sprawia trudność przełykanie tabletek lub kapsułek. Popularnym przykładem takiej populacji są dzieci. Jednym z rozwiązań problemu podawania pewnych leków jest dostarczanie ich w postaci ciekłego preparatu, na przykład roztworu, emulsji, zawiesiny albo ekstraktu. Takie ciekłe preparaty są korzystne, ponieważ są łatwe do podawania, i zwykle mają takie własności organoleptyczne, że lepiej smakują pacjentowi.

Preparaty o postaci syropów są szeroko stosowane w celu dostarczenia środków farmakologicznych. Tradycyjne syropy to stężone roztwory cukru (na ogół sacharozy) w oczyszczonej wodzie, jak Syrop NF wytworzony ze 850 gramów sacharozy i takiej ilości wody, aby otrzymać 1000 ml preparatu, zgodnie z procedurą podaną w urzędowej monografii, na stronie 1990 NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 1990. Doceniane w tej dziedzinie jest to, że często syropy są aromatyzowane, na przykład za pomocą środków smakowo-zapachowych owocowych, albo miętowego, zwykle w celu zamaskowania nieprzyjemnego smaku spowodowanego przez obecność rozpuszczonej, albo zawieszonej, substancji o aktywności farmakologicznej. Dobry smak jest szczególnie ważny, gdy preparat jest przeznaczony do podawania dzieciom.

Ze względu na wysoką zawartość cukru syropy są podatne na zakażenia drobnoustrojami. Często syropy muszą zawierać składniki przeciwdrobnoustrojowe dla zapewnienia bezpiecznego przechowywania, bez rozrostu patogennych pleśni, drożdży, bakterii i tym podobnych; typowym środkiem przeciwdrobnoustrojowym uważanym za odpowiedni do stosowania w żywności i innych jadalnych substancjach jest benzoesan sodu.

Podstawową kwestią, którą należy wziąć pod uwagę rozpatrując dowolny ciekły preparat jest trwałość składnika aktywnego, zarówno krótkoterminowa jak i z upływem czasu. Na ogół, lecznicze substancje są mniej trwałe w środowisku wodnym niż w stałej postaci dawkowania. Zatem ważna jest prawidłowa stabilizacja i konserwacja takich preparatów, zwłaszcza jeżeli formulacja zawiera wodę. W takich produktach mogą zachodzić reakcje chemiczne obejmujące oddziaływania składnik-składnik. Inną potencjalną reakcją jest oddziaływanie produkt-pojemnik które może zmieniać wartość pH, a to z kolei, gdy składnik aktywny jest wrażliwy na pH, może skutkować tworzeniem osadów albo produktów degradacji. Rybawiryna jest jednym ze składników aktywnych wrażliwych na pH, i w ciekłym preparacie łatwo ulega degradacji poprzez hydrolizę.

Znane ze stanu techniki preparaty w postaci syropów zawierających rybawirynę jako składnik aktywny sprzedawane były przez firmę ICN. Jednak takie preparaty miały pewne wady dotyczące trwałości długoterminowej w porównaniu do syropów według niniejszego wynalazku. Rybawiryna łatwo ulega degradacji przez hydrolizę, w takich preparatach. Ponadto pH roztworu, które przyczynia się do hydrolizy, bezpośrednio wpływa na degradację rybawiryny, przez zwiększenie ilości hydrolizowanej rybawiryny. Dodatkowo trwałość rybawiryny jest osłabiana, gdy w preparacie wzrasta tworzenie reduktorów, tj. cukier sacharoza może być hydrolizowany do cukrów redukujących fruktozy i glukozy. Takie cukry mogą z kolei zwiększać hydrolizę rybawiryny. Zgodnie z tym pożądane jest dostarczenie trwałego przy przechowywaniu ciekłego preparatu rybawiryny o zwiększonej trwałości z upływem czasu, i który może być bezpiecznie podawany pacjentom.

Przedmiotem wynalazku jest ciekły preparat zawierający rybawirynę i środek słodzący, który zawiera układ buforujący zapewniający wartość pH 4,8 do 5,3, co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość, przy czym układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu i bezwodny kwas cytrynowy.

Korzystnie ciekły preparat według wynalazku stanowi farmaceutycznie dopuszczalny syrop.

Korzystnie układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,1 do 5,4 gramów/litr, i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,05 do 2,25 gramów/litr, a zwłaszcza układ buforujący zawiera

PL 205 342 B1 dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,27 gramów/litr i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,15 gramów/litr.

Korzystnie ciekły preparat według wynalazku zawiera rybawirynę w stężeniu 30 do 50 gramów/litr, korzystniej w stężeniu 40 gramów/litr. Korzystnie ciekły preparat według wynalazku zawiera co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące, a zwłaszcza granulowaną sacharozę i roztwór sorbitu, przy czym korzystnie granulowana sacharoza występuje w stężeniu 250 do 350 gramów/litr, a roztwór sorbitu występuje w stężeniu 100 do 200 gramów/litr.

Korzystnie ciekły preparat zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący.

Korzystnie w preparacie według wynalazku co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość stanowi glikol propylenowy USP, i glikol propylenowy USP występuje w stężeniu 100 gramów/litr.

Korzystnie preparat według wynalazku jest trwały przy przechowywaniu przez co najmniej 18 miesięcy.

Szczególnie korzystnie ciekły preparat według wynalazku składa się z następujących składników:

(a) rybawiryn (b) dihydrat cytrynianu sodu (c) bezwodny kwas cytrynowy (d) benzoesan sodu (e) bezwodny glicerol (f) granulowana sacharoza (g) roztwór sorbitu (h) glikol propylenowy (i) środek smakowo-zapachowy (j) oczyszczona woda.

40,0 g/l,

5,27 g/l, 2,15 g/l,

1,0 g/l,

150,0 g/l,

300,0 g/l,

142,0 g/l,

100,0 g/l,

1,0 g/l, oraz

Stosowany w opisie termin stężenie oznacza ilość składnika wyrażoną w gramach na litr syropu, chyba że podano inaczej. Jak zaznaczono powyżej składnikiem aktywnym w wynalazku jest rybawiryna, dostępna z firmy Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Rybawiryna może występować w preparacie w stężeniu od około 10 do około 60, korzystnie od około 30 do około 50, a najkorzystniej około 40 gramów/litr.

Jak zauważy specjalista w tej dziedzinie ciekłe preparaty według wynalazku mogą być preparatami w postaci syropu na bazie wody o wysokiej zawartości cukru, co poprawia smak preparatu. Zwykle, jak większość syropów, preparat zawiera oczyszczoną wodę w połączeniu z sacharozą. Jednak można stosować również inne cukry albo środki słodzące, jak dekstroza, sorbit i gliceryna i im podobne, albo w celu zamaskowania smaku, albo w celu modyfikacji lepkości. W celu zwiększenia lepkości do preparatu według wynalazku można dodawać farmaceutycznie dopuszczalne substancje nieglikogenotwórcze, jak również sztuczne substancje słodzące, przeznaczone do stosowania u pacjentów z cukrzycą , w przypadku potrzeby leczenia.

Jeżeli w preparacie występuje sacharoza, to stężenie sacharozy wynosi około 200 do około 500, korzystnie od około 250 do około 350, a najkorzystniej około 300 gramów/litr. Potencjalnym problemem związanym z sacharozą jest powstawanie próchnicy zębów. Z tego powodu można stosować substytuty cukru. Gdy stosuje się cukier, to może być przed wprowadzeniem do kompozycji napromieniowany dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów. Gdy w preparacie występuje sorbit (sorbitol), to stężenie sorbitu może wynosić od około 50 do około 300, korzystnie od około 100 do około 200, a najkorzystniej od około 100 do około 140 gramów/litr. Jeż eli w preparacie jest bezwodny glicerol USP, to stężenie bezwodnego glicerolu może wynosić od około 50 do około 300, korzystnie od około 100 do około 200, a najkorzystniej około 150 gramów/litr.

Układy buforujące odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują, na przykład kwasy i sole winowe, fumarowe, maleinowe, fosforowe i octowe. Korzystne układy buforujące obejmują układy buforujące na bazie kwasu cytrynowego i kwasu fosforowego. Układ buforujący na bazie kwasu cytrynowego korzystnie zawiera dihydrat cytrynianu sodu USP w połączeniu z bezwodnym kwasem cytrynowym USP, dostępne z firmy Haarman & Reimer. Korzystnie występuje około 5,1 do około 5,4 grama/litr dihydratu cytrynianu sodu, a najkorzystniej 5,27 grama/litr dihydratu cytrynianu sodu i około

PL 205 342 B1

2,05 do około 2,25 grama/litr bezwodnego kwasu cytrynowego, korzystniej 2,15 grama/litr bezwodnego kwasu cytrynowego.

Gdy syrop według wynalazku jest wodnym preparatem to korzystne jest zwiększenie niewodnego udziału w preparacie, gdyż uważa się, że mniejszy udział niewodnej części w preparacie zwiększa niepolarny charakter preparatu, przez co zmniejszy podatność rybawiryny na hydrolizę. Zgodnie z tym, w jednym aspekcie wynalazku występować może od około 0 do około 200, albo korzystniej około 100 gramów/litr glikolu propylenowego.

Wodno-cukrowe środowisko jest wydajną pożywką dla wzrostu drobnoustrojów. Stąd, w pewnych preparatach pożądane jest stosowanie przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących. Ilość farmaceutycznie dopuszczalnego konserwantu wymaganego do zabezpieczenia syropu przed rozwojem drobnoustrojów zmienia się wraz z udziałem wody dostępnej do rozwoju, charakterem i konserwującą aktywnością niektórych składników (jak na przykład wielu olejków aromatycznych, które naturalnie są sterylne i wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową), potencjałem samego konserwantu. Niektórymi konserwantami stosowanymi zwykle do konserwacji syropów ze zwykle skutecznymi stężeniami są kwas benzoesowy (0,1 do 0,2%), benzoesan sodu (0,1 do 0,2%) i różne kombinacje metylo-, propylo- i butyloparabenów (w sumie około 0,1%). Najkorzystniejszy jest benzoesan sodu w stężeniu około 1 gram/litr.

Większość syropów aromatyzuje się syntetycznymi środkami smakowo-zapachowymi, albo substancjami występującymi w naturze, jak lotne olejki (na przykład olejek pomarańczowy), wanilina i inne, dla nadania syropowi przyjemnego smaku. Ponieważ syropy są wodnymi preparatami to ś rodki smakowo-zapachowe muszą wykazywać dostateczną rozpuszczalność w wodzie. Zwykłe środki smakowo-zapachowe, które powszechnie stosuje się w słodzonych preparatach farmaceutycznych, produktach spożywczych, cukierkach, napojach, są również użyteczne w niniejszym wynalazku; substancje takie mogą nadawać smak, jak winogronowy, wiśniowy, cytrynowy, brzoskwiniowy, truskawkowy, gumy do żucia, miętowy i wiele innych, i wchodzą w zakres wynalazku. Korzystnym środkiem smakowo-zapachowym jest Bubblegum Nat i Art. # 15864, dostępne z firmy Virginia Dare.

Dla polepszenia wyglądu syropu na ogół stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne barwniki komponujące się z zastosowanym środkiem smakowo-zapachowym (czyli zielony z miętowym, brązowy z czekoladowym itp.). Na ogół, stosuje się barwniki rozpuszczalne w wodzie, nieulegające reakcjom z innymi składnikami syropu, o trwałej barwie w danym zakresie pH i intensywnym oświetleniu, na jakie narażony będzie syrop podczas przechowywania. Wybór odpowiedniego barwnika zależy do specjalisty w tej dziedzinie, a nie dodaje się go ze względów bezpieczeństwa.

Preparaty w postaci syropu według wynalazku zilustrowane są poniższymi przykładami.

P r z y k ł a d 1

Składniki	Stężenie g/l
Rybawiryna	40,0
Dihydrat cytrynianu sodu USP/EP	5,27
Bezwodny kwas cytrynowy USP/EP	2,15
Benzoesan sodu NF/EP	1,0
Bezwodny glicerol USP	150,0
Ekstra drobna granulowana sacharoza USP	300,0
Roztwór sorbitu USP/EP	142,0
Glikol propylenowy USP/EP	100,0
Środek smakowo-zapachowy	1,0
Oczyszczona woda USP/EP	do 1 l

Dla wytworzenia preparatu 35% końcowej objętości porcji oczyszczonej wody ogrzewano w temperaturze 60-80°C. Następnie dodano cukier, benzoesan sodu, cytrynian sodu i kwas cytrynowy i mieszano do rozpuszczenia składników. Roztwór schł odzono do 25-30°C. Dodano sorbit i glicerynę , a nastę pnie przygotowan ą uprzednio mieszaninę zawierają c ą zmieszane glikol propylenowy i ś rodek

PL 205 342 B1 smakowo-zapachowy. Na koniec dodano i rozpuszczono rybawirynę. Porcję doprowadzono do końcowej objętości, a następnie przepuszczono przez filtr 1,2 mikrometra. Potem mierzono pH i ciężar właściwy.

Trwałość syropu według wynalazku została porównana z trwałością konwencjonalnych ciekłych preparatów zawierających rybawirynę, sprzedawanych przez firmę ICN. Degradację syropów zawierających rybawirynę obserwuje się w czasie testów trwałości przechowywania, a jej dowodem jest zmniejszanie stężenia składnika aktywnego i tworzenie zanieczyszczeń - produkty degradacji. Zidentyfikowanym, najczęściej występującym produktem degradacji jest pochodna rybawiryny - kwas karboksylowy. Na podstawie tych testów uważa się, że preparaty w postaci syropów według wynalazku mają okres trwałości dłuższy niż dwa lata.

Przeprowadzono badania porównawcze, w których jedną próbkę preparatu ICN i jedną próbkę preparatu według wynalazku z przykładu 1 ogrzewano w temperaturze 50°C przez jeden miesiąc. Następnie próbki poddano analizie w celu zmierzenia zawartości rybawiryny i głównego produktu jej degradacji, kwasu karboksylowego rybawirynowego triazolu. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, szybkość tworzenia kwasu karboksylowego rybawiryny w produkcie ICN była przeszło pięć razy większa niż w syropie według wynalazku.

T a b e l a 1

	Początkowa zawartość kwasu karboksylowego	Zawartość kwasu karboksylowego po 1 miesiącu ciągłego ogrzewania w temperaturze 50°C
ICN	0,11%	1,27%
Schering	0,08%	0,17%

Powyższą analizę prowadzono metodami HPLC, znanymi specjalistom w dziedzinie. Testy dotyczące trwałości prowadzono również na preparacie według wynalazku w 18 miesięcy po wytworzeniu, dane uzyskano techniką HPLC, w sposób znany specjaliście, i przedstawiono w poniższej tabeli 2.

W przedstawionych tabelach zawarto jedynie takie wyniki, które przekraczają granicę oznaczalności ilościowej. (LOQ - limit of quantitation). Wartość LOQ każdego produktu degradacji wynosi 0,05%. Zanieczyszczenia rybawiryny wynikające z syntezy, anomer α i 5'-acetylorybawiryna, nie są produktami degradacji i nie były kontrolowane w leku. Każdy produkt degradacji zaokrąglono do jednej cyfry znaczącej, zgodnie z konwencją zaokrąglania opisaną w USP. Wyniki całkowitej zawartości produktów degradacji wyznaczono z sumy zawartości pojedynczych produktów degradacji, których wartości zawierały jedną cyfrę znaczącą więcej niż zaprezentowane w tabelach, po czym zaokrąglono do jednego miejsca dziesiętnego.

Rybawiryna nie ulega znaczącej degradacji po przechowywaniu w 25°C przy wilgotności względnej 60% (RH), albo w 30°C przy wilgotności względnej 60% przez 12 miesięcy, a nawet w przyspieszonych warunkach ICH, 40°C/75% RH przez 6 miesięcy.

Główny produkt degradacji rybawiryny w syropie według wynalazku w pośrednich i przyspieszonych badaniach stanowi kwas rybozo-triazolokarboksylowy (RTCOOH). Tworzenie tego produktu degradacji było największe w próbkach przechowywanych w 40°C/75% RH przez około 6 miesięcy. Poziom RTCOOH 5 wzrósł z 0,08% do 0,3% w przyspieszonym badaniu ICH. Całkowity wzrost zawartości produktów degradacji wzrósł z 0,08% do 0,3% z powodu RTCOOH po przechowywaniu w 25°C/60% RH po około 12 miesiącach. RTCOOH i całkowity poziom degradacji wzrósł z około 0,08% do zakresu około 0,1% do około 0,2% po przechowywaniu przez około 12 miesięcy w 30°C/60% RH.

T a b e l a 2

Porcja	% w próbce	RTCOOH	% w próbce	RTCOOH
Próbka 1	99,8	0,06	100,0	0,11
Próbka 2	99,8	0,06	100,3	0,11
Próbka 3	99,3	0,06	99,2	0,11
Próbka 4	99,5	0,06	99,4	0,11

PL 205 342 B1

Powyższe dane uzyskano po około 18 miesiącach w 25°C/60% RH. Granice dopuszczalności są jak podano poniżej:

Triazolokarboksyamid (TCONH2)	< 0,1%
Kwas triazolokarboksylowy (TCOOH)	< 0,1%
Kwas rybozo-triazolokarboksylowy (RTCOOH)	< 0,3%
Każdy nieokreślony produkt degradacji	< 0,1%
Nieokreślone produkty degradacji w sumie	< 0,2%
Produkty degradacji w sumie	< 0,6%

Dane przedstawione w tabeli 2 pokazują, że preparaty wytworzone zgodnie z przykładem 1 wykazują polepszoną trwałość w czasie, czego dowodem jest minimalny wzrost zawartości produktów degradacji po długim czasie przechowywania w warunkach ICH.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Ciekły preparat zawierający rybawirynę i środek słodzący, znamienny tym, że zawiera układ buforujący zapewniający wartość pH 4,8 do 5,3, co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość, przy czym układ buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu i bezwodny kwas cytrynowy.
2. Ciekły preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat stanowi farmaceutycznie dopuszczalny syrop.
3. Ciekł y preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e ukł ad buforują cy zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,1 do 5,4 gramów/litr, i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,05 do 2,25 gramów/litr.
4. Ciekł y preparat wedł ug dowolnego z zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e ukł ad buforujący zawiera dihydrat cytrynianu sodu w stężeniu 5,27 gramów/litr i bezwodny kwas cytrynowy w stężeniu 2,15 gramów/litr.
5. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że zawiera rybawirynę w stężeniu 30 do 50 gramów/litr.
6. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że zawiera rybawirynę w stężeniu 40 gramów/litr.
7. Ciekł y preparat wedł ug dowolnego z zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e zawiera co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące.
8. Ciekły preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że co najmniej dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące to granulowana sacharoza i roztwór sorbitu.
9. Ciekły preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że granulowana sacharoza występuje w stężeniu 250 do 350 gramów/litr, a roztwór sorbitu wystę puje w stężeniu 100 do 200 gramów/litr.
10. Ciekły preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek słodzący.
11. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz.1-10, znamienny tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek zwiększający lepkość stanowi glikol propylenowy USP, i glikol propylenowy USP występuje w stężeniu 100 gramów/litr.
12. Ciekły preparat według dowolnego z zastrz.1-11, znamienny tym, że jest trwały przy przechowywaniu przez co najmniej 18 miesięcy.
13. Ciekły preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składa się z następujących składników:

(a) rybawiryn (b) dihydrat cytrynianu sodu (c) bezwodny kwas cytrynowy (d) benzoesan sodu (e) bezwodny glicerol

40,0 g/l,

5,27 g/l,

2,15 g/l,

1,0 g/l,

150,0 g/l,

PL 205 342 B1 (f) granulowana sacharoza (g) roztwór sorbitu (h) glikol propylenowy (i) środek smakowo-zapachowy (j) oczyszczona woda.

300,0 g/l,

142,0 g/l,

100,0 g/l,

1,0 g/l, oraz