ES2330419T3 - Formulaciones de jarabe de ribavirina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación líquida que comprende ribavirina; un sistema de tamponamiento, encontrándose el pH de la formulación líquida en el orden de desde aproximadamente 4,8 a 5,3; por lo menos un agente edulcorante farmacéuticamente aceptable; y por lo menos un agente que incrementa la viscosidad farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulaciones de jarabe de ribavirina.
La presente invención pertenece al campo de las
formulaciones farmacéuticas líquidas, y más particularmente al de
las formulaciones de jarabe que contienen ribavirina que tienen
sabor y estabilidad mejoradas.
Se sabe que la ribavirina es útil en el
tratamiento de la hepatitis C así como de varios otros estados de
enfermedad. La ribavirina, 1\beta-D
ribofuranosil-1H-1,2,4 triazol
3-carboxamida, también conocida como Rebetol® en
forma de cápsulas o Virazole® en forma inhalable, obtenibles de
Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey e ICN Pharmaceuticals,
Inc., Costa Mesa, California, respectivamente, se describe en el
Índice Merck, compuesto Nº 8199, undécima edición. Véase también la
patente de Estados Unidos Nº 4.211.771.
Existen ciertas poblaciones de pacientes que
tienen dificultad en tragar tabletas o cápsulas. Un ejemplo común
de tal población son los niños. Una solución para superar la
dificultad de administrar ciertos medicamentos es proporcionar los
medicamentos en una formulación líquida, por ejemplo, en forma de
solución, emulsión, suspensión o extracto. Estas formulaciones
líquidas son ventajosas debido a que son fáciles de administrar, y
poseen típicamente propiedades organolépticas que hacen que la
formulación sea aceptable para el paladar del paciente.
Las formulaciones de jarabe se emplean
comúnmente para la administración de agentes farmacológicos. Los
jarabes tradicionales son soluciones concentradas de azúcar
(generalmente sacarosa) en agua purificada, tal como Jarabe NF
preparado con 850 g de sacarosa y suficiente agua para hacer 1000
ml de acuerdo con el procedimiento indicado en la monografía
oficial en la página 1990 de NF XVII The National Formulary, United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md, Estados
Unidos, 1990. Como es bien apreciado en la especialidad, los
jarabes son frecuentemente saborizados, tal como con sabores
frutales o de menta, usualmente con el fin de enmascarar el sabor
desagradable causado por la presencia de una sustancia
farmacológicamente activa disuelta o suspendida. Un sabor agradable
es particularmente importante cuando la formulación está destinada
a ser ingerida por niños.
Debido al contenido típicamente elevado de
azúcar en los jarabes, los jarabes son susceptibles de infestación
microbiana. Los jarabes deben contener con frecuencia componentes
antimicrobianos para asegurar un almacenamiento seguro sin que
proliferen mohos, levaduras, bacterias patógenas y similares; un
agente antimicrobiano típico considerado adecuado para utilización
en alimentos y otras sustancias ingeribles es el benzoato de
sodio.
Una preocupación primaria con cualquier
formulación líquida es la estabilidad del ingrediente activo, tanto
a corto plazo como a través del tiempo. En general, las sustancias
medicamentosas son menos estables en medios acuosos que la forma de
dosificación sólida. En consecuencia, es importante estabilizar y
preservar adecuadamente estas formulaciones, especialmente en la
formulación que contiene agua. Pueden tener lugar reacciones
químicas en estos productos que pueden implicar interacción
ingrediente - ingrediente. Otra reacción potencial es una
interacción recipiente - producto que puede alterar el pH, y de
este modo, si el ingrediente activo es sensible al pH, la
inestabilidad podría dar como resultado la formación de
precipitados o productos de degradación. La ribavirina es uno de
tales ingredientes activos que es sensible al pH, y es fácilmente
degradado por hidrólisis cuando se encuentra en una formulación
líquida.
Han sido comercializadas por ICN formulaciones
de jarabe de la técnica anterior que contienen ribavirina como un
ingrediente activo. Estas formulaciones, sin embargo, poseen
ciertas desventajas con respecto a la estabilidad a largo plazo si
se las compara con los jarabes de la presente invención. La
ribavirina es rápidamente degradada por hidrólisis en estas
formulaciones. Además, un pH de solución que promueve la hidrólisis,
afectará a su vez la degradación de la ribavirina directamente al
incrementar la cantidad de hidrólisis de ribavirina.
Adicionalmente, la estabilidad de la ribavirina se ve comprometida
cuando existe un incremento en la formación de agentes reductores
en la formulación, es decir, el azúcar sacarosa puede ser
hidrolizado para formar los azúcares reductores fructuosa y glucosa.
Estos azúcares pueden, a su vez, aumentar la hidrólisis de
ribavirina. De acuerdo con ello, es deseable proporcionar una
formulación de ribavirina líquida estable al almacenamiento que
tenga una estabilidad mejorada a través del tiempo y que sea segura
para que sea ingerida por los pacientes.
La presente invención proporciona una
formulación líquida que comprende ribavirina; un sistema de
tamponamiento, estando el pH de la formulación líquida en el orden
de aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,3; por lo menos un
agente edulcorante farmacéuticamente aceptable; y por lo menos un
agente que incrementa la viscosidad farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
formulación de jarabe farmacéuticamente aceptable que comprende
ribavirina; un sistema de tamponamiento, estando el pH de la
formulación de jarabe farmacéuticamente aceptable en el orden de
aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,3; por lo menos un agente
edulcorante farmacéuticamente aceptable; y por lo menos un agente
que incrementa la viscosidad farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
formulación de jarabe farmacéuticamente aceptable que comprende
ribavirina; un sistema de tamponamiento, comprendiendo dicho
sistema de tamponamiento citrato de sodio dihidrato y ácido cítrico
anhidro, estando el pH de la formulación de jarabe
farmacéuticamente aceptable en el orden de aproximadamente 4,8 a
alrededor de 5,3; por lo menos un agente edulcorante
farmacéuticamente aceptable; y por lo menos un agente que
incrementa la viscosidad farmacéuticamente aceptable.
Tal como se lo emplea en la presente, el término
concentración significa la cantidad de un ingrediente en gramos por
litro del jarabe, a menos que se indique lo contrario.
Como se ha indicado anteriormente, el
ingrediente activo de la presente invención es ribavirina,
obtenible de Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. La
ribavirina puede estar presente en la formulación de esta invención
en una concentración de desde aproximadamente 10 a alrededor de 60
gramos/litro, de modo preferido de desde aproximadamente 30 a
aproximadamente 50 gramos/litro, y del modo más preferido de
aproximadamente 40 gramos/litro.
Como podrá ser apreciado por alguien con
conocimiento ordinario en la especialidad, las formulaciones
líquidas de la presente invención pueden ser formulaciones de
jarabe a base de agua que tienen un elevado contenido de azúcar que
incrementa la aceptabilidad al paladar de la formulación para el
paciente. Típicamente, como sucede con la mayoría de los jarabes,
las formulaciones contienen agua purificada en combinación con
sacarosa. Sin embargo, otros azúcares o edulcorantes pueden también
ser empleados, tales como dextrosa, sorbitol y glicerina, etc.,
tanto a los fines de enmascarar el sabor como de modificar la
viscosidad. Substancias no glucogénicas farmacéuticamente
aceptables tales como metilcelulosa o hidroxietilcelulosa puede ser
adicionadas a la formulación de la presente invención para
incrementar la viscosidad, así como también edulcorantes
artificiales para utilización en pacientes diabéticos en necesidad
de tratamiento.
Cuando está presente sacarosa, la concentración
de sacarosa es de desde aproximadamente 200 a aproximadamente 500
gramos/litro, de modo preferido de desde aproximadamente 250 a
aproximadamente 350 gramos/litro, y del modo más preferido de
aproximadamente 300 gramos/litro. Un problema potencial con la
sacarosa es, sin embargo, la rápida formación de caries dentales.
Por lo tanto, se pueden emplear sustitutos del azúcar. Cuando se
emplea azúcar, ésta puede ser irradiada antes de formularla para
evitar el crecimiento microbiano. Cuando está presente el sorbitol,
la concentración del sorbitol puede ser de desde alrededor de 50 a
aproximadamente 300 gramos/litro, de modo preferido de desde
alrededor de 100 a aproximadamente 200 gramos/litro, del modo más
preferido de desde alrededor de 100 a aproximadamente 140
gramos/litro. Cuando está presente glicerol anhidro USP, la
concentración de glicerol anhidro puede ser de desde alrededor de 50
a aproximadamente 300 gramos/litro, de modo preferido de desde
alrededor de 100 a aproximadamente 200 gramos/litro, del modo más
preferido de alrededor de 150 gramos/litro.
En una realización, la formulación líquida de la
presente invención está presente sacarosa granulada en una
concentración de aproximadamente 300 gramos/litro y está presente
una solución de sorbitol en una concentración de 100 gramos/litro a
150 gramos/litro.
Sistemas de tamponamiento adecuados de empleo en
la presente invención incluyen, solamente a título de ejemplo,
ácidos tartárico, fumárico, maleico, fosfórico y acético y sales.
Sistemas de tamponamiento preferidos incluyen sistemas de
tamponamiento de ácido cítrico y ácido fosfórico. El sistema de
tamponamiento de ácido cítrico contiene preferentemente citrato de
sodio dihidrato USP en combinación con ácido cítrico anhidro USP,
obtenible de Haarman & Reimer. Preferentemente se encuentra
presente desde alrededor de 5,1 a aproximadamente 5,4 gramos/litro
de citrato de sodio dihidrato, del modo más preferido alrededor de
5,27 gramos/litro de citrato de sodio dihidrato, y desde alrededor
de 2,05 a aproximadamente 2,25 gramos/litro de ácido cítrico
anhidro, del modo más preferido alrededor de 2,15 gramos/litro de
ácido cítrico anhidro.
En una realización, en la formulación líquida de
la presente invención está presente el citrato sódico dihidrato en
una concentración de aproximadamente 5 gramos/litro y está presente
el ácido cítrico anhidro en una concentración de aproximadamente 2
gramos/litro.
Si bien el jarabe de la presente invención es
una formulación a base de agua, es preferible incrementar la
proporción no acuosa de la formulación debido a que se cree que una
disminución en la porción no acuosa de la formulación aumentará el
carácter no polar de la formulación, disminuyendo de este modo la
susceptibilidad de la ribavirina a la hidrólisis. Por consiguiente,
en un aspecto de la invención puede encontrarse presente desde
aproximadamente 0 a alrededor de 200 gramos/litro de propilenglicol,
o preferentemente aproximadamente 100 gramos/litro. En una
realización de la formulación líquida de la presente invención la
ribavirina está presente en una concentración de 20 a 65
gramos/litro.
El medio de azúcar acuoso es un medio de
nutrición eficiente para el crecimiento de microorganismos. En
consecuencia, en ciertas formulaciones es deseable emplear
preservadores antimicrobianos. La cantidad de un preservador
farmacéuticamente aceptable requerida para proteger un jarabe
contra el crecimiento bacteriano varía con la proporción de agua
disponible para crecimiento, la naturaleza y la actividad
preservante inherente de algunos materiales de formulación (como en
el caso de muchos aceites esenciales que son inherentemente
estériles y poseen actividad antimicrobiana), y la capacidad del
preservador en sí mismo. Entre los preservadores usualmente
empleados en la preservación de jarabes con las concentraciones
habitualmente efectivas son ácido benzoico (0,1 a 0,2%), benzoato de
sodio (0,1 a 0,2%), y varias combinaciones de metil-, propil-, y
butil-parabenos (totalizando aproximadamente 0,1%).
El más preferido es el benzoato de sodio a una concentración de
alrededor de 1 gramo/litro.
La mayoría de los jarabes son saborizados con
saborizantes sintéticos o con materiales de origen natural tales
como aceites volátiles (por ejemplo, aceite de naranja), vainillina,
y otros, para hacer que el jarabe sea agradable al gusto. Debido a
que los jarabes son preparaciones acuosas, estos saborizantes deben
poseer suficiente solubilidad en agua. Agentes saborizantes típicos
que se emplean comúnmente en productos farmacéuticos, alimentos,
golosinas, bebidas endulzados son también útiles en la presente
invención; estos materiales que pueden impartir sabores tales como
uva, cereza, cítricos, melocotón, fresa, goma de mascar, menta y
muchos otros se encuentran dentro de los alcances de la presente
invención. Un agente saborizante preferido es Bubblegum Nat. y Art.
#15864, obtenible de Virginia
Dare.
Dare.
A fin de intensificar el atractivo del jarabe,
se utiliza generalmente un agente colorante farmacéuticamente
aceptable que guarda relación con el saborizante empleado (es
decir, verde con menta, marrón con chocolate, etc.). El colorante
empleado es generalmente soluble en agua, no reactivo con los otros
componentes del jarabe, y de color estable en la gama de pH y con la
intensidad de luz que probablemente encuentre el jarabe durante su
periodo de validez. La selección de un agente colorante apropiado
forma parte evidente de la pericia en la especialidad y no es
agregada con fines de seguridad.
Las formulaciones de jarabe de la presente
invención serán ilustradas por medio de los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar la formulación, se cargó el 35%
del volumen de lote final del agua purificada y se calentó a
60-80ºC. El azúcar, el benzoato de sodio, el citrato
de sodio y el ácido cítrico se adicionaron y se mezclaron hasta que
se disolvieron. La solución se enfrió a 25-30ºC. Se
agregaron el sorbitol y la glicerina, seguidos por una
pre-mezcla que contenía propilenglicol y un agente
saborizante mezclados entre sí. Finalmente, se adicionó y se
disolvió la ribavirina. El lote se llevó a volumen final por peso,
haciéndolo pasar subsecuentemente a través de un filtro de 1,2
micrones. Acto seguido, se midieron el pH y la gravedad
específica.
La estabilidad de una formulación de jarabe de
la presente invención se comparó respecto de formulaciones líquidas
convencionales conteniendo ribavirina que son comercializadas por
ICN. La degradación de las formulaciones que contenían ribavirina
se observó durante el ensayo de estabilidad al almacenamiento, como
se pone de manifiesto por concentraciones en disminución del
ingrediente activo y una formación concomitante de productos de
degradación. El producto de degradación más frecuente que ha sido
identificado es el producto de ácido carboxílico de ribavirina. En
base a estos ensayos, se cree que las formulaciones de jarabe de la
presente invención tienen un periodo de validez de más de dos
años.
Se llevó a cabo un estudio comparativo en el
cual una muestra de la formulación de ICN y una muestra de la
formulación de la presente invención del Ejemplo 1 se calentaron a
50ºC durante un periodo de un mes. Las muestras se ensayaron luego
para medir tanto la ribavirina como su producto de degradación
primario, ácido ribavirin triazol carboxílico. Como se muestra en
la tabla a continuación, el régimen de formación de ácido ribavirin
carboxílico fue más de cinco veces más rápido en el producto de ICN
que en la formulación de jarabe de la presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este análisis se llevó a cabo por medio de
métodos de HPLC que son conocidos por aquéllos con experiencia en
la especialidad. Los datos de estabilidad se obtuvieron también
sobre la formulación de la presente invención a 18 meses después de
realizar la formulación, y se midieron mediante técnicas de HPLC
como son conocidas por aquéllos con experiencia en la especialidad,
tal como se exponen en la Tabla 2 más adelante.
Se incluyeron en las Tablas anexas solamente
resultados que excedieron el límite de cuantificación (LOQ). El LOQ
de cada producto de degradación es de 0,05%. Las impurezas de la
ribavirina relacionadas con la síntesis, el
\alpha-anómero y la
5'-acetilribavirina, no son productos de degradación
y no se monitorearon en el producto medicamentoso. Cada resultado
de producto de degradación fue redondeado a una cifra significativa
de acuerdo con la convención de redondeo descripta en la USP. Los
resultados para productos de degradación total que se derivaban de
la suma de los productos de degradación individuales que contenían
una o más cifras significativas que aquéllas mostradas en las
tablas de datos y luego redondeados a un lugar decimal.
La ribavirina no se degradaba significativamente
después de ser almacenada a 25ºC/69% de humedad relativa ambiente
("HR") o 30ºC/60% de HR por hasta 12 meses o inclusive con la
condición acelerada de ICH de 40ºC/75% de HR por hasta 6 meses.
El mayor producto de degradación de la
ribavirina en el jarabe de la presente invención en las condiciones
intermedia y acelerada es ácido ribosa triazol carboxílico
(RTCOOH). La formación de este producto de degradación fue más
significativa en las muestras almacenadas a 40ºC/75% de HR por
alrededor de 6 meses. Los niveles de RTCOOH se elevaron de desde
0,08% a 0,3% bajo la condición acelerada de ICH. La degradación
total se incrementó de desde 0,08% a 0,3% debido al RTCOOH, después
de almacenamiento a 25ºC/60% de HR por hasta aproximadamente 12
meses. Los niveles de degradación total permanecieron sin variar
después de almacenamiento a aproximadamente 4ºC por hasta
aproximadamente 12 meses. Los niveles de RTCOOH y de degradación
total aumentaron de desde aproximadamente 0,08% al orden de desde
alrededor de 0,1 a 0,2% después de almacenamiento por alrededor de
12 meses a 30ºC/60% de HR.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos se ensayaron a aproximadamente 18
meses a 25ºC y 60% de humedad relativa.
\newpage
Los límites de aceptación se establecieron de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos presentados en la Tabla 2 demuestran
que las formulaciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 de la
presente invención exhiben un perfil de estabilidad mejorado a
través del tiempo que se pone de manifiesto por el aumento mínimo
de productos de degradación después de extensos periodos de
almacenamiento a condiciones de ICH.
Claims (13)
1. Una formulación líquida que comprende
ribavirina; un sistema de tamponamiento, encontrándose el pH de la
formulación líquida en el orden de desde aproximadamente 4,8 a 5,3;
por lo menos un agente edulcorante farmacéuticamente aceptable; y
por lo menos un agente que incrementa la viscosidad
farmacéuticamente aceptable.
2. La formulación líquida de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la formulación es una formulación de
jarabe farmacéuticamente aceptable.
3. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el
sistema de tamponamiento comprende citrato de sodio dihidrato y
ácido cítrico anhidro.
4. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el
citrato de sodio dihidrato está presente en una concentración de
alrededor de 5 gramos/litro y el ácido cítrico anhidro está
presente en una concentración de aproximadamente 2 gramos/litro.
5. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la
ribavirina está presente en una concentración de desde 20 a 65
gramos/litro.
6. La formulación líquida de acuerdo con la
reivindicación 5, en la cual la ribavirina está presente en una
concentración de alrededor de 40 gramos/litro.
7. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual están
presentes al menos dos agentes edulcorantes farmacéuticamente
aceptables.
8. La formulación líquida de acuerdo con la
reivindicación 7, en la cual los al menos dos agentes edulcorantes
farmacéuticamente aceptables que están presentes son sacarosa
granulada y solución de sorbitol.
9. La formulación líquida de acuerdo con la
reivindicación 8, en la cual la sacarosa granulada está presente en
una concentración de aproximadamente 300 gramos/litro y la solución
de sorbitol está presente en una concentración de desde 100
gramos/litro a 150 gramos/litro.
10. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
por lo menos un agente edulcorante farmacéuticamente aceptable
adicional.
11. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el por lo
menos un agente que incrementa la viscosidad farmacéuticamente
aceptable es propilenglicol USP, y en la cual el propilenglicol USP
está presente en una concentración de aproximadamente 100
gramos/litro.
12. La formulación líquida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la
formulación líquida es estable al almacenamiento por al menos 18
meses.
13. La formulación de la reivindicación 10 en la
cual el agente edulcorante farmacéuticamente aceptable adicional es
glicerina.
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02786612T Expired - Lifetime ES2330419T3 (es) | 2001-10-31 | 2002-10-31 | Formulaciones de jarabe de ribavirina. |
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