NO334361B1 - Ribavirin-sirupformuleringer - Google Patents

Abstract

En flytende formulering som omfatter ribavirin og som har lengre holdbarhet og forbedret smak, er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse tilhører området flytende, farmasøytiske formuleringer og mer bestemt sirupformuleringer som inneholder ribavirin og som har forbedret smak og stabilitet.

Ribavirin er kjent for å være nyttig ved behandling av hepatitt C, så vel som forskjellige andre sykdomstilstander. Ribavirin, ip-D-ribofuranosyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksamid, også kjent som "Rebetol" i kapselform, eller "Virazole" i inhalerbar form, tilgjengelig fra hhv. Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey og ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, er beskrevet i Merck Index, forbindelse nr. 8199,11. utg. Se også US patentskrift nr. 4211 771.

Det finnes visse pasientpopulasjoner som har vansker med å svelge tabletter eller kapsler. Et vanlig eksempel på en slik populasjon er barn. Én løsning på problemet med å

administrere visse medikamenter, er å tilveiebringe medikamentene i en flytende formulering, for eksempel i form av løsning, emulsjon, suspensjon eller ekstrakt. Disse flytende formuleringene er fordelaktige fordi de er enkle å administrere og vanligvis har organoleptiske egenskaper som gjør formuleringen mer tiltalende for pasienten.

Det er vanlig å anvende sirupformuleringer for avlevering av farmakologiske midler. Tradisjonelle siruper er konsentrerte løsninger av sukker (vanligvis sukrose) i renset vann, så som sirup NF fremstilt med 850 g sukrose og tilstrekkelig vann til 1 000 ml, ifølge prosedyren som er gitt i den offisielle monograf på side 1990 i NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., USA, 1990. Det er meget anerkjent innen faget at siruper ofte smakssettes, så som med frukt- eller myntesmak, vanligvis i den hensikt å maskere en ubehagelig smak på grunn av nærvær av en oppløst eller oppslemmet farmakologisk aktiv substans. En behagelig smak er spesielt viktig når formuleringen er ment for inntak av barn.

På grunn av det vanligvis høye sukkerinnhold i siruper er siruper mottagelige for mikrobeangrep. Siruper må ofte inneholde antimikrobielle komponenter for å sikre sikker lagring uten spredning av patogen mugg, gjær, bakterier og lignende; et typisk antimikrobielt middel som er vurdert egnet for bruk i mat og andre innvortes substanser, er natriumbenzoat.

En viktig faktor ved enhver flytende formulering er stabiliteten til den aktive ingrediens, både på kort og lang sikt. Generelt sett er legemiddelsubstanser mindre stabile i vandige medier enn i fast doseringsform. Det er følgelig viktig å stabilisere og konservere disse formuleringene riktig, spesielt dersom formuleringen inneholder vann. Det kan foregå kjemiske reaksjoner i disse produktene som kan involvere ingrediens-ingrediens-interaksjon. En annen potensiell reaksjon er en beholder-produkt-interaksjon som kan endre pH, og dersom den aktive ingrediens er pH-sensitiv, kan det følgelig føre til ustabilitet i form av presipitater eller nedbrytningsprodukter. Ribavirin er en slik aktiv ingrediens som er pH-sensitiv, og den nedbrytes raskt ved hydrolyse når den foreligger i en flytende formulering.

Kjente sirupformuleringer som inneholder ribavirin som en aktiv ingrediens, har blitt markedsført av ICN. Disse formuleringene har imidlertid visse ulemper med hensyn til langtids-stabilitet sammenlignet med sirupene ifølge foreliggende oppfinnelse. Ribavirin nedbrytes raskt ved hydrolyse i disse formuleringene. Dessuten vil en løsnings-pH som fremmer hydrolyse, igjen påvirke ribavirinnedbrytning direkte ved å øke omfanget av ribavirinhydrolyse. I tillegg er ribavirinstabiliteten i fare når det er en økning i dannelsen av reduksjonsmidler i formuleringen, dvs. sukkeret sukrose kan hydrolysere til de reduserende sukkerne fruktose og glukose. Disse sukkere kan igjen øke hydrolysen av ribavirin. I samsvar med dette er det ønskelig å tilveiebringe en lagringsstabil, flytende formulering av ribavirin som har en forbedret stabilitet over tid og som er trygg å innta for pasientene.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en flytende formulering som omfatter ribavirin, et buffersystem, hvor pH i den flytende formuleringen er i området 4,8 til 5,3, minst ett farmasøytisk akseptabelt søtningsmiddel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk akseptabel sirupformulering som omfatter ribavirin, et buffersystem, hvor pH i den farmasøytisk akseptable sirupformuleringen er i området 4,8 til 5,3, minst ett farmasøytisk akseptabelt søtningsmiddel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk akseptabel sirupformulering som omfatter ribavirin, et buffersystem hvor nevnte buffersystem omfatter natriumsitratdihydrat og vannfri sitronsyre, hvor pH i den farmasøytisk akseptable sirupformulering er i området 4,8 til 5,3, minst ett farmasøytisk akseptabelt søtningsmiddel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Slik den er brukt her, betyr betegnelsen konsentrasjon mengden av en ingrediens i gram pr. liter av sirupen, om ikke annet er oppgitt.

Som det er oppgitt ovenfor, er den aktive ingrediens ifølge foreliggende oppfinnelse ribavirin, tilgjengelig fra Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey. Ribavirin kan foreligge i formuleringen ifølge oppfinnelsen i en konsentrasjon på omtrent 10 til omtrent 60 g/l, mer foretrukket omtrent 30 til omtrent 50 g/l, og mest foretrukket omtrent 40 g/l.

Som en fagkyndig vil forstå kan de flytende formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse være vannbaserte sirupformuleringer som har et høyt sukkerinnhold som øker pasientens aksept for formuleringen. Som for de fleste siruper inneholder vanligvis formuleringen renset vann i kombinasjon med sukrose. Andre sukkere eller søtningsmidler kan imidlertid også anvendes, så som dekstrose, sorbitol og glyserol, etc., enten for smaksmaskering eller viskositets-formål. Farmasøytisk akseptable ikke-glykogene substanser som metylcellulose eller hydroksy-etylcellulose, kan settes til formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse for å øke viskositeten, så vel som kunstige søtningsmidler for bruk av diabetespasienter med behov for behandling.

Når sukrose er til stede, er konsentrasjonen av sukrose omtrent 200 til omtrent 500 g/l, fortrinnsvis omtrent 250 til omtrent 350 g/l, mest foretrukket omtrent 300 g/l. Et potensielt

problem med sukrose er imidlertid tilbøyeligheten til dannelse av dental karies. I henhold til dette kan også sukkersubstitutter anvendes. Når sukker anvendes, kan det bestråles før formulering for å hindre mikrobevekst. Når sorbitol er til stede, kan konsentrasjonen av sorbitol være omtrent 50 til omtrent 300 g/l, fortrinnsvis omtrent 100 til omtrent 200 g/l, mest foretrukket omtrent 100 til omtrent 140 g/l. Når vannfri glyserol USP er til stede, kan konsentrasjonen av vannfri glyserol være omtrent 50 til omtrent 300 g/l, fortrinnsvis omtrent 100 til omtrent 200 g/l og mest foretrukket omtrent 150 g/l.

Egnede buffersystemer ved bruk i foreliggende oppfinnelse omfatter, kun som eksempler, vin-, fumar-, malein-, fosfor- og eddiksyrer og salter. Foretrukne buffersystemer omfatter sitronsyre- og fosforsyre-buffersystemer. Sitronsyre-buffersystemet inneholder fortrinnsvis natriumsitratdihydrat USP i kombinasjon med vannfri sitronsyre USP, tilgjengelig fra Haarman & Reimer. Det er fortrinnsvis omtrent 5,1 til omtrent 5,4 g/l av natriumsitratdihydrat, mer foretrukket 5,27 g/l av natriumsitratdihydrat, og omtrent 2,05 til omtrent 2,25 g/l av vannfri sitronsyre, fortrinnsvis omtrent 2,15 g/l av vannfri sitronsyre.

Når sirupen ifølge foreliggende oppfinnelse er en vannbasert formulering, er det foretrukket å øke den ikke-vandige andelen av formuleringen fordi det antas at en reduksjon av den ikke-vandige andelen av formuleringen vil øke den ikke-polare karakter av formuleringen, noe som følgelig reduserer ribavirins mottagelighet for hydrolyse. I samsvar med dette kan det i ett aspekt av oppfinnelsen være til stede omtrent 0 til omtrent 200 g/l propylenglykol, eller fortrinnsvis omtrent 100 g/l.

Det vandige sukkermedium er et effektivt næringsmedium for vekst av mikro-organismer. I visse formuleringer er det derfor ønskelig å benytte antimikrobielle konserveringsmidler. Den mengde av et farmasøytisk akseptabelt konserveringsmiddel som er nødvendig for å beskytte en sirup mot mikrobevekst, varierer med andelen av vann som er tilgjengelig for vekst, egenskapene til og den naturlige konserverende virkning av noen formuleringsmaterialer (som mange smaks givende oljer som er naturlig sterile som har antimikrobiell virkning) og kapasiteten til konserveringsmidlet selv. Blant de konserveringsmidler som vanligvis anvendes ved konservering av siruper med de vanligvis effektive konsentrasjoner, er benzosyre (0,1 til 0,2%), natriumbenzoat (0,1 til 0,2%) og forskjellige kombinasjoner av metyl-, propyl- og butylparabener (totalt omtrent 0,1%). Mest foretrukket er natriumbenzoat i en konsentrasjon på omtrent 1 g/l.

De fleste siruper smakssettes med syntetiske smaksmidler eller med naturlig fore-kommende materialer så som flyktige oljer (for eksempel appelsinolje), vanillin og annet, for å gi sirupen en behagelig smak. Da siruper er vandige preparater, må disse smaksstoffene ha tilstrekkelig vannløselighet. Typiske smaksstoffer som er vanlig brukt i søtgjorte farmasøytika, mat, godterier, drikkevarer, er også anvendelige i foreliggende oppfinnelse; disse materialene kan gi smak, så som drue, kirsebær, sitron, fersken, jordbær, tyggegummi, peppermynte og mange andre, og er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Et foretrukket smaksstoff er Bubblegum Nat. og Art. #15864, tilgjengelig fra Virginia Dare.

For å forbedre sirupens fremtoning anvendes vanligvis et farmasøytisk akseptabelt fargestoff som samsvarer med smaksstoffet som anvendes (dvs. grønt med mynte, brunt med

sjokolade, etc). Fargestoffet som anvendes, er vanligvis vannløselig, ikke-reaktivt med de andre sirupkomponentene og fargestabilt i pH-området og under den lysintensitet som det er sannsynlig at sirupen utsettes for i løpet av lagringstiden. Utvalget av et passende fargestoff er godt innenfor en fagkyndigs kompetanse og tilsettes ikke av sikkerhetsgrunner.

Sirupformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse vil illustreres ytterligere med de følgende eksempler.

Eksempel 1

Ved fremstilling av formuleringen ble 35% av det endelige batchvolum av renset vann tatt ut og oppvarmet til eller ved 60-80 °C. Sukker, natriumbenzoat, natriumsitrat og sitronsyre ble tilsatt og blandet inntil det var oppløst. Løsningen ble avkjølt til 25-30 °C. Sorbitol og glyserol ble tilsatt, fulgt av en forhåndsblanding som inneholder propylenglykol og et smaksstoff blandet sammen. Til slutt ble ribavirin tilsatt og oppløst. Batchen ble justert til endelig volum ved veiing og deretter ført gjennom et filter på 1,2 mikron. Deretter ble pH og spesifikk vekt bestemt.

Stabiliteten til en sirupformulering ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet

med konvensjonelle, flytende formuleringer som inneholder ribavirin og som er markedsført av ICN. Nedbrytning av sirupformuleringer som inneholder ribavirin, er observert under lagrings-stabilitetstesting, noe som påvises ved synkende konsentrasjoner av den aktive ingrediens og en ledsagende dannelse av nedbrytningsprodukter. Det vanligste nedbrytningsprodukt som er identifisert, er karboksylsyreproduktet av ribavirin. På grunnlag av disse testene er det antatt at sirupformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse har en holdbarhet på mer enn to år.

En komparativ undersøkelse ble utført hvor én prøve av ICN-formuleringen og én prøve av formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse i eksempel 1 ble oppvarmet ved 50 °C i en tidsperiode på én måned. Prøvene ble deretter analysert for å måle både ribavirin og dets primære nedbrytningsprodukt, ribavirin-triazolkarboksylsyre. Som vist i tabellen nedenfor, var hastigheten av ribavirin-karboksylsyredannelsen mer enn fem ganger raskere i ICN-produktet enn i sirupformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Denne analysen ble utført ved HPLC-metoder som er kjente for en fagkyndig. Stabilitetsdata ble også gjennomført for formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse, ved 18 måneder etter formulering, og ble bestemt ved HPLC-teknikker som er kjente for en fagkyndig og er oppgitt i tabell 2 nedenfor.

Bare resultater som overskred den kvantitative grense (limit of quantitation = LOQ), ble inkludert i de medfølgende tabeller. LOQ for hvert nedbrytningsprodukt er 0,05%. Syntese-relaterte forurensninger av ribavirin, ct-anomeren og 5'-acetylribavirin, var ikke nedbrytningsprodukter og er ikke overvåket i legemiddelproduktet. Hvert nedbrytningsprodukt-resultat ble avrundet til et signifikant tall i samsvar med avrundingsreglene som er beskrevet i USP. Resultatene for totale nedbrytningsprodukter som ble avledet fra summen av de individuelle nedbrytningsprodukter som inneholder ett signifikant tall mer enn de som er vist i datatabellene, og deretter avrundet til én desimal.

Ribavirin ble ikke signifikant nedbrutt etter lagring ved 25 °C/60 % relativ fuktighet ("RH") eller 30 °C/60 % RH i opp til 12 måneder eller selv ved de ICH-akselererte betingelser på 40 °C/75 % RH i opp til 6 måneder.

Det viktigste nedbrytningsprodukt av ribavirin i sirupen ifølge foreliggende oppfinnelse ved middels og akselererte betingelser er ribose-triazolkarboksylsyre (RTCOOH). Dannelsen av dette nedbrytningsprodukt var mest signifikant i prøvene som var lagret ved 40 °C/75 % RH i omtrent 6 måneder. RTCOOH-nivået steg fra 0,08 % til 0,3 % under de ICH-akselererte betingelser. Total nedbrytning økte fra 0,08 % til 0,3 % på grunn av RTCOOH, etter lagring ved 25 °C/60 % RH i opp til omtrent 12 måneder. RTCOOH og totalt nedbrytningsnivå økte fra omtrent 0,08 % til et område på omtrent 0,1 % til 0,2 % etter lagring i omtrent 12 måneder ved

30 °C/60 % RH.

Dette tallmateriale ble oppnådd ved omtrent 18 måneder ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet.

De følgende akseptansgrenser ("acceptance limits") ble satt opp:

Tallmaterialet som er presentert i tabell 2, viser at formuleringene som er fremstilt i henhold til eksempel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse, har en forbedret stabilitetsprofil over tid, noe som er påvist ved den minimale økning i nedbrytningsprodukter etter forlenget lagring ved ICH-betingelsene.

Claims (12)

1. Flytende formulering som omfatter ribavirin, et buffersystem, hvor pH i den flytende formuleringen er i området 4,8 til 5,3, minst ett farmasøytisk akseptabelt søtningsmiddel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel.

2. Flytende formulering ifølge krav 1, hvor formuleringen er farmasøytisk akseptabel sirupformulering.

3. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor buffersystemet omfatter natriumsitratdihydrat og vannfri sitronsyre.

4. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor natrium-sitratdihydratet foreligger i en konsentrasjon på 5 g/l og den vannfrie sitronsyren foreligger i en konsentrasjon på 2 g/l.

5. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor ribavirin foreligger i en konsentrasjon på 20 til 65 g/l.

6. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor ribavirin foreligger i en konsentrasjon på 40 g/l.

7. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor det er minst to farmasøytisk akseptable søtningsmidler.

8. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor i det minste to farmasøytisk akseptable søtningsmidler som er til stede, er granulert sukrose og sorbitolløsning.

9. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den granulerte sukrose foreligger i en konsentrasjon på 300 g/l og sorbitolløsningen foreligger i en konsentrasjon på 100 g/l til 150 g/l.

10. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, som videre omfatter minst ett farmasøytisk akseptabelt tilleggssøtningsmiddel.

11. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor i det minste ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsøkende middel er propylenglykol USP, og hvor propylenglykol USP foreligger i en konsentrasjon på 100 g/l.

12. Flytende formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den flytende formuleringen er lagringsstabil i minst 18 måneder.