KR100929320B1 - 리바비린 시럽 제형 - Google Patents

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Abstract

본원에는 저장 수명이 보다 길고 미각이 개선된, 리바비린을 포함하는 액상 제형이 기재되어 있다.
리바비린, 액상 제형, 시럽, 미각 개선, 안정성 개선

Description

리바비린 시럽 제형{Ribavirin syrup formulations}
본 발명은 액상 약제학적 제형 분야에 관한 것이며, 보다 특히 본 발명은 미각과 안정성이 개선된, 리바비린(ribavirin)을 함유하는 시럽 제형에 관한 것이다.
리바비린은 C형 간염 뿐만 아니라 각종의 기타 질병 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 각각 쉐링 코포레이션(Schering Corporation; Kenilworth, New Jersey) 및 ICN 파마슈티칼스, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc.; Costa Mesa, California)로부터 시판중인, 캅셀제 형태의 레베톨(Rebetol®) 또는 흡입 가능한 형태의 비라졸(Virazole®)로서 공지되기도 한 리바비린(1β-D 리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드)이 머크 인덱스(Merck Index, 화합물 번호 8199, 제11판)에 기재되어 있다[미국 특허 제4,211,771호 참조].
특정의 환자 집단은 정제 또는 캅셀제를 삼키는데 있어 어려움이 있다. 이러한 집단의 통상적인 한 예가 어린이들이다. 특정 약물 투여에 따른 어려움을 극복하기 위한 한 가지 해결책은 해당 약물을 액상 제형, 예를 들면, 용제, 유제, 현탁제 또는 추출물 형태로 제공하는 것이다. 이들 액상 제형은 투여하기가 용이하고, 환자가 해당 제형을 보다 맛있게 느끼게 해주는 관능적(organoleptic) 특성을 통상 지니기 때문에 유리하다.
시럽 제형이 약리학적 제제를 전달하는데 통상적으로 사용된다. 전통적인 시럽은 다음 약품 처방집[NF XVII The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 1990]의 공식 모노그래프(official monograph)에 제시된 과정에 따라서, 슈크로즈 850mg과, 1000ml로 만드는데 충분한 물을 사용하여 제조된, 정제수 중의 농축된 당(일반적으로 슈크로즈) 용제, 예를 들면, 시럽(Syrup), NF이다. 당해 분야에 널리 인지된 바와 같이, 용해되거나 현탁된 약리학적 활성 물질의 존재로 인해 야기된 불유쾌한 맛을 은폐시킬 목적으로 종종 시럽에 과일 향이나 민트 향이 나게 한다. 어린이 섭취용으로 고안된 제형의 경우에는 기분좋은 맛이 특히 중요하다.
전형적으로 시럽 내의 당 함량이 높기 때문에, 시럽에 미생물이 침습하기 쉽다. 병원성 곰팡이, 효모, 세균 등이 증식하지 않고 안전하게 저장하기 위해서는 시럽 대부분이 항미생물 성분을 함유해야만 하며; 식품 및 기타 섭취 가능한 물질에 사용하기 적합한 것으로 간주되는 전형적인 항미생물제가 벤조산 나트륨이다.
모든 액상 제형과 관련하여 가장 우려되는 것은 단기간 및 장기간에 걸친 활성 성분의 안정성 여부이다. 일반적으로, 약제 성분은 고형 투여 형태에서 보다 수성 매질에서 덜 안정적이다. 따라서, 특히 해당 제형이 물을 함유하는 경우에는, 이들 제형을 적절하게 안정화시키고 보존시키는 것이 중요하다. 성분들 간의 상호작용(성분-성분 상호작용)을 포함할 수 있는 화학적 반응이 이들 생성물 내에 서 일어날 수 있다. 또 다른 잠재적 반응은 용기와 생성물 간의 상호작용(용기-생성물 상호작용)인데, 이는 pH를 변화시켜, 활성 성분이 pH 민감성인 경우에는 침전물 또는 분해 생성물 형태로 불안정성이 초래될 수 있다. 리바비린은 이러한 pH 민감성 활성 성분 중의 하나이고, 이는 액상 제형 내에 존재할 때 가수분해에 의해 용이하게 분해된다.
활성 성분으로서 리바비린을 함유하는 선행 기술의 시럽 제형은 ICN에 의해 시판되었다. 그러나, 이들 제형은 본 발명의 시럽과 비교해서 장기간 안정성 측면에서 특정의 단점을 지니고 있다. 리바비린은 이들 제형 내에서 가수분해에 의해 용이하게 분해된다. 더우기, 가수분해를 촉진시키는 용액 pH는, 리바비린 가수분해의 양을 직접적으로 증가시킴으로써 리바비린 분해에 영향을 미칠 것이다. 부가적으로, 리바비린 안정성은, 해당 제형 내에서의 환원성 제제의 형성이 증가되는 경우, 즉 당 슈크로즈가 가수분해되어 환원당 프럭토즈 및 글루코즈로 되는 경우에 저하된다. 이들 당은 궁극적으로, 리바비린의 가수분해를 증가시킬 수 있다. 따라서, 시간에 따른 안정성이 개선되고 환자 섭취용으로도 안전한, 리바비린의 저장-안정성 액상 제형을 제공하는 것이 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 리바비린, 완충 시스템, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제, 및 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제를 포함하는 액상 제형으로서, pH가 약 4.8 내지 약 5.3의 범위인 액상 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 리바비린, 완충 시스템, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제, 및 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형으로서, pH가 약 4.8 내지 약 5.3의 범위인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형을 제공한다.
본 발명은 또한, 리바비린, 완충 시스템(이러한 완충 시스템은 시트르산 나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 포함한다), 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제, 및 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형으로서, pH가 약 4.8 내지 약 5.3의 범위인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 농도는 달리 언급되지 않는 한, 시럽 1리터 당 특정 성분의 양(g)을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 활성 성분은 쉐링 코포레이션(Kenilworth, New Jersey)으로부터 시판중인 리바비린이다. 리바비린은 본 발명의 제형 내에 약 10 내지 약 60g/l, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 50g/l, 가장 바람직하게는 약 40g/l의 농도로 존재할 수 있다.
당업자에게 널리 인지되는 바와 같이, 본 발명의 액상 제형은 해당 제형이 환자에게 기분좋게 하는 것을 증대시키는 당 함량이 높은 수계 시럽 제형일 수 있다. 전형적으로, 대부분의 시럽과 마찬가지로, 당해 제형은 슈크로즈와 조합하여 정제수를 함유하고 있다. 그러나, 맛 은폐 목적이나 점도 목적으로 기타 당 또는 감미제, 예를 들면, 덱스트로즈, 솔비톨 및 글리세린 등을 사용할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 비-글리코겐 생성성 물질, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시에틸셀룰로즈를 본 발명의 제형에 가하여 점도를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 치료가 필요한 당뇨병 환자에 사용하기 위해 인공 감미제를 가할 수도 있다.
슈크로즈가 존재하는 경우, 슈크로즈의 농도는 약 200 내지 약 500g/l, 바람직하게는 약 250 내지 약 350g/l, 가장 바람직하게는 약 300g/l이다. 그러나, 슈크로즈와 관련된 잠재적인 문제점은 치아 우식(dental caries)이 즉시 형성된다는 것이다. 따라서, 당 대체물을 사용할 수도 있다. 당이 사용된 경우에는, 제형화에 앞서 이에 조사하여 미생물 성장을 방지시킬 수 있다. 솔비톨이 존재하는 경우에는, 솔비톨의 농도가 약 50 내지 약 300g/l, 바람직하게는 약 100 내지 약 200g/l, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 140g/l일 수 있다. 글리세롤 무수물 USP가 존재하는 경우에는, 글리세롤 무수물의 농도가 약 50 내지 약 300g/l, 바람직하게는 약 100 내지 약 200g/l, 가장 바람직하게는 약 150g/l일 수 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 완충제 시스템에는 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 인산 및 아세트산, 및 염이 포함되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 바람직한 완충 시스템에는 시트르산 및 인산 완충제 시스템이 포함된다. 시트르산 완충제 시스템은 바람직하게는, 시트르산 나트륨 이수화물 USP를 시트르산 무수물 USP와 조합하여 함유한다[공급원: Haarman & Reimer]. 시트르산 나트륨 이수화물은 바람직하게는 약 5.1 내지 약 5.4g/l, 가장 바람직하게는 5.27g/l으로 존재하고, 시트르산 무수물은 약 2.05 내지 약 2.25g/l, 바람직하게는 약 2.15g/l으로 존재한다.
본 발명의 시럽이 수계 제형이긴 하지만, 이러한 제형의 비-수성 비율을 증가시키는 것이 바람직한데, 이는 제형의 비-수성 부분의 감소가 제형의 비-극성 특성을 증가시키므로, 리바비린이 가수분해되기 쉬워지는 특성이 저하되는 것으로 여겨지기 때문이다. 따라서, 본 발명의 한 국면에서는, 프로필렌 글리콜이 약 0 내지 약 200g/l, 또는 바람직하게는 약 100g/l으로 존재할 수 있다.
수성 당 매질은 미생물 성장에 효율적인 영양 매질이다. 따라서, 특정 제형에서는, 항미생물성 방부제를 이용하는 것이 바람직하다. 미생물 성장으로부터 시럽을 보호하는데 요구되는 약제학적으로 허용되는 방부제의 양은 성장에 이용 가능한 물의 비율, 몇몇 제형적 재료(내재적으로 멸균성이고 항미생물 활성을 보유하고 있는 수 많은 향미 오일)의 성질 및 내재된 보존 활성, 및 방부제 자체의 능력에 따라 다양하다. 통상적으로 유효한 농도를 지닌 시럽을 보존시키는데 통상 사용되는 방부제는 벤조산(0.1 내지 0.2%), 벤조산 나트륨(0.1 내지 0.2%), 및 메틸-, 프로필- 및 부틸파라벤의 각종 조합물(총 약 0.1%)이다. 약 1g/l 농도의 벤조산 나트륨이 가장 바람직하다.
대부분의 시럽은 시럽에 기분 좋은 미각을 제공하기 위해 합성 향료 또는 천연 재료, 예를 들면, 휘발성 오일(예: 오렌지 오일), 바닐라 등으로 향을 낸다. 시럽은 수성 제제이기 때문에, 이들 향료는 충분한 수-용해도를 지녀야만 한다. 감미 약제, 식품, 캔디, 음료에 통상적으로 사용되는 전형적인 향미제가 또한 본 발명에 유용한데; 이들 물질은 포도, 체리, 감귤류, 배, 딸기, 버블 검, 페퍼민트, 및 본 발명의 범위 내에 속하는 기타 향을 제공해줄 수 있다. 바람직한 향미제는 버블검 Nat. 및 Art. #15864[공급원: Virginia Dare]이다.
시럽의 매력을 증강시키기 위해서는, 이용된 향료와 상관있는 약제학적으로 허용되는 착색제가 일반적으로 사용된다(즉, 민트와 상관있는 녹색, 초콜릿과 상관있는 갈색 등), 사용된 착색제는 일반적으로 수용성이고, 기타 시럽 성분과 비-반응성이며, 저장 기간 동안 시럽이 직면할 수도 있는 빛의 세기 및 pH 범위에서도 색-안정성이다. 적당한 착색제의 선택은 당업자의 기술 수준 내이고, 이는 안전성 목적으로 부가되지는 않는다.
본 발명의 시럽 제형은 다음 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다.
실시예 1
성분 농도(g/l)
리바비린 40.0
시트르산 나트륨 이수화물 USP/EP 5.27
시트르산 무수물 USP/EP 2.15
벤조산 나트륨 NF/EP 1.0
글리세롤 무수물 USP 150.0
초미세 과립화 슈크로즈 USP 300.0
솔비톨 용액 USP/EP 142.0
프로필렌 글리콜 USP/EP 100.0
향미제 1.0
정제수 USP/EP 총 1L가 되게 하는 양
제형을 제조하기 위해, 최종 배치 용적의 35%를 정제수로 채우고, 60 내지 80℃로 가열하거나 이 온도에서 가열한다. 당, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨 및 시트르산을 가하고, 이들이 용해될 때까지 혼합한다. 상기 용액을 25 내지 30℃로 냉각시킨다. 솔비톨과 글리세린을 가한 다음, 프로필렌 글리콜을 함유하는 예비-혼합물과 향료를 함께 혼합한다. 최종적으로, 리바비린을 가하고, 용해시킨다. 상기 배치를 최종 중량 용적으로 만든 다음, 1.2마이크론 필터 내로 통과시킨다. 그 후, pH와 비중을 측정하였다.
본 발명의 시럽 제형의 안정성을, ICN에 의해 시판중인, 리바비린을 함유하는 통상적인 액상 제형과 비교하였다. 활성 성분의 농도가 감소되고, 이와 동시에 분해물이 형성됨으로써 명백해지는 바와 같이, 리바비린을 함유하는 시럽 제형의 분해가 저장 안정성 시험 기간 동안 관찰된다. 가장 흔한 것으로 확인된 분해 생성물이 리바비린의 카복실산 생성물이다. 이들 시험을 근거로 하면, 본 발명의 시럽 제형은 저장 수명이 2년을 초과하는 것으로 여겨진다.
ICN 제형 중의 하나의 샘플과, 본 발명의 실시예 1의 제형 중의 하나의 샘플을 1개월 동안 50℃에서 가열하는 비교 연구를 수행하였다. 이어서, 상기 샘플을 대상으로 검정하여, 리바비린과, 이의 주요 분해 생성물인 리바비린 트리아졸 카복실산 모두를 측정하였다. 다음 표에 제시된 바와 같이, 리바비린 카복실산 제형의 속도는 본 발명의 시럽 제형에서보다 ICN 제품에서 5배 이상 더 빨랐다:
초기 카복실산 함량 지속적인 50℃ 온도에서 1개월 후의 카복실산 함량
ICN 0.11% 1.27%
쉐링(Schering) 0.08% 0.17%
상기 분석은 당업자에게 공지되어 있는 HPLC 방법을 통하여 수행하였다. 제형화한 후 18개월째에 본 발명의 제형을 대상으로 하여 안정성 데이터를 또한 수행하였으며, 다음 표 2에 제시된 바와 같이 당업자에게 공지된 바와 같은 HPLC 기술에 의해 측정하였다.
정량 한계치(LOQ)를 초과하는 결과만이 첨부된 표에 포함되어 있다. 각 분해 생성물의 LOQ는 0.05%이다. 리바비린의 합성-관련 불순물인 α-아노머(anomer) 및 5'-아세틸리바비린은 분해 생성물이 아니며, 이는 약물 생성물에 모니터링되지도 않는다. 각 분해 생성물 결과는 USP에 기재된 라운딩 관례에 따라서 하나의 유효 숫자로 라운딩된다. 총 분해 생성물에 대한 결과는 데이터 표에 제시된 것 보다 1개 더 많은 유효 숫자를 함유하는 개개의 분해 생성물의 합으로부터 유도시킨 다음, 이를 하나의 소수 자리(decimal place)에 라운딩시킨다.
리바비린은 25℃/60% 상대 습도("RH") 또는 30℃/60% RH에서 12개월 이하 동안 저장한 후, 또는 심지어 40℃/75% RH의 ICH 가속 조건 하에서 6개월 이하 동안 저장한 후에도 실재적으로 분해되지 않았다.
중간 및 가속 조건 하에서의 본 발명의 시럽 중의 리바비린의 주요 분해 생성물은 리보즈 트리아졸 카복실산(RTCOOH)이다. 이러한 분해 생성물의 형성은 40℃/75% RH에서 약 6개월 동안 저장한 샘플에서 가장 현저하였다. RTCOOH 수준은 상기 ICH 가속 조건 하에 0.08%에서 0.3%로 상승하였다. 총 분해 수준은 25℃/60% RH에서 약 12개월 이하 동안 저장한 후에, RTCOOH로 인해 0.08%에서 0.3%로 증가하였다. 약 4℃에서 약 12개월 이하 동안 저장한 후에는, 총 분해 수준이 변하지 않았다. RTCOOH 및 총 분해 수준은 30℃/60% RH에서 약 12개월 동안 저장한 후에 대략 0.08%에서 약 0.1% 내지 0.2%의 범위로 상승하였다.
Figure 112004016296901-pct00001
상기 데이터는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 약 18개월 동안 검정한 것이다.
허용 한계치가 다음과 같이 제시되었다:
트리아졸 카복스아미드(TCONH2) ≤0.1%
트리아졸 카복실산(TCOOH) ≤0.1%
리보즈 트리아졸 카복실산(RTCOOH) ≤0.3%
구체화되지 않은 각각의 분해 생성물 ≤0.1%
구체화되지 않은 총 분해 생성물 ≤0.2%
총 분해 생성물 ≤0.6%

표 2에 제시된 데이터는, 본 발명의 실시예 1에 따라서 제조된 제형이 시간에 따라 개선된 안정성 프로필을 나타낸다는 것을 입증해주는데, 이는 ICH 조건 하에서 장기간 저장한 후에도 분해 생성물이 최소한으로 증가된 것으로써 입증된다.
따라서, 본 발명이 제시되긴 하였지만, 본 발명이 본원에 제시된 실시예에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다.

Claims (29)

  1. 리바비린, 4.8 내지 5.3의 pH를 제공하고 시트르산 나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 성분들로서 포함하는 완충 시스템, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제, 및 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제를 포함하는, 25℃/60% 상대 습도에서 12개월 이하 동안 저장 안정성인 액상 제형.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 완충 시스템이 시트르산 나트륨 이수화물 5.1 내지 5.4g/l 및 시트르산 무수물 2.05 내지 2.25g/l를 함유하는 액상 제형.
  4. 제1항에 있어서, 리바비린이 30 내지 50g/l의 농도로 존재하는 액상 제형.
  5. 제4항에 있어서, 리바비린이 40g/l의 농도로 존재하는 액상 제형.
  6. 제1항에 있어서, 2가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제가 존재하는 액상 제형.
  7. 제6항에 있어서, 존재하는 2가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제가 과립화 슈크로즈 및 솔비톨 용액인 액상 제형.
  8. 제7항에 있어서, 과립화 슈크로즈가 250 내지 350g/l의 농도로 존재하고, 솔비톨 용액이 100 내지 200g/l의 농도로 존재하는 액상 제형.
  9. 제7항에 있어서, 한 가지 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 감미제를 추가로 포함하는 액상 제형.
  10. 제1항에 있어서, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제가 프로필렌 글리콜 USP인 액상 제형.
  11. 제10항에 있어서, 프로필렌 글리콜 USP가 100g/l의 농도로 존재하는 액상 제형
  12. 제1항에 있어서, 항미생물제를 추가로 포함하는 액상 제형.
  13. 제1항에 있어서, 18개월 이상 동안 저장 안정성인 액상 제형.
  14. 리바비린, 4.8 내지 5.3의 pH를 제공하고 시트르산 나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물을 성분들로서 포함하는 완충 시스템, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제, 및 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제를 포함하는, 25℃/60% 상대 습도에서 12개월 이하 동안 저장 안정성인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  15. 삭제
  16. 제14항에 있어서, 완충 시스템이 시트르산 나트륨 이수화물 5.1 내지 5.4g/l 및 시트르산 무수물 2.05 내지 2.25g/l를 함유하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  17. 제14항에 있어서, 리바비린이 30 내지 50g/l의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  18. 제17항에 있어서, 리바비린이 40g/l의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  19. 제14항에 있어서, 2가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제가 존재하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  20. 제19항에 있어서, 존재하는 2가지 이상의 약제학적으로 허용되는 감미제가 과립화 슈크로즈 및 솔비톨 용액인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  21. 제20항에 있어서, 과립화 슈크로즈가 250 내지 350g/l의 농도로 존재하고, 솔비톨 용액이 100 내지 200g/l의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  22. 제19항에 있어서, 한 가지 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 감미제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  23. 제14항에 있어서, 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 증점제가 프로필렌 글리콜 USP인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  24. 제23항에 있어서, 프로필렌 글리콜 USP가 100g/l의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형
  25. 제14항에 있어서, 항미생물제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  26. 제14항에 있어서, 18개월 이상 동안 저장 안정성인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  27. 제22항에 있어서, 추가의 감미제가 글리세린인 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
  28. 제1항에 있어서,
    (a) 리바비린 40.0g/l;
    (b) 시트르산 나트륨 이수화물 5.27g/l;
    (c) 시트르산 무수물 2.15g/l;
    (d) 벤조산 나트륨 1.0g/l;
    (e) 글리세롤 무수물 150.0g/l;
    (f) 과립화 슈크로즈 300.0g/l;
    (g) 솔비톨 용액 142.0g/l;
    (h) 프로필렌 글리콜 100.0g/l;
    (i) 버블 검 향미제 1.0g/l; 및
    (j) 정제수로 이루어진 액상 제형.
  29. 제14항에 있어서,
    (a) 리바비린 40.0g/l;
    (b) 시트르산 나트륨 이수화물 5.27g/l;
    (c) 시트르산 무수물 2.15g/l;
    (d) 벤조산 나트륨 1.0g/l;
    (e) 글리세롤 무수물 150.0g/l;
    (f) 과립화 슈크로즈 300.0g/l;
    (g) 솔비톨 용액 142.0g/l;
    (h) 프로필렌 글리콜 100.0g/l;
    (i) 버블 검 향미제 1.0g/l; 및
    (j) 정제수로 이루어진 약제학적으로 허용되는 시럽 제형.
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