HU229259B1 - Ribavirin syrup formulations - Google Patents

Ribavirin syrup formulations Download PDF

Info

Publication number
HU229259B1
HU229259B1 HU0600300A HUP0600300A HU229259B1 HU 229259 B1 HU229259 B1 HU 229259B1 HU 0600300 A HU0600300 A HU 0600300A HU P0600300 A HUP0600300 A HU P0600300A HU 229259 B1 HU229259 B1 HU 229259B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
liquid composition
present
pharmaceutically acceptable
months
concentration
Prior art date
Application number
HU0600300A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan K Heimbecher
Joel A Sequeira
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP0600300A2 publication Critical patent/HUP0600300A2/hu
Publication of HU229259B1 publication Critical patent/HU229259B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

kószihmér.gí'ek
W<W1MPÉI>>
A jelen találmány folyékony gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, még közelebbről ribavirint tartalmazó szirup készítményekre, amelyek jobb Ízzel és stabilitással rendelkeznek.
A zibavirInról ismert, begy a hepatitisz C, valamint különböző egyéb betegségek kezelésében hasznosítható. A ribavzrin, 13~D~rrbofnranozii~lB~l,2, 4“t.rzazöl-3~karboxamid, amely Rebetol·© kapszula formájában is vagy Virazoie© znhaláihatb formában Is ismert, a Schering Corporation (KeniLworfh, New Jersey) illetve az ICN éharmaceutioals Inc. (Costa Mese, Calirornia) cégektől szerezhető be, és a Merck Index-ben No. 8199 vegybietként (11.
kiadás) Ismertetik. Lásd továbbá az US 4,211,771 számú szabadalmi leírást is, bizonyos betegpopulécióknak nehézségei vannak a tabletták vagy kapszulák lenyelésével, ilyen populációra egy gyakori példa a gyerekek csoportja. Egyik megoldás arra, hogy bizonyos gyógyszerek beadásának nehézségeit áthidaljak az, hogy a gyógyszert folyékony készítmény, pl. oldat, emulzió, szuszpenzió vagy kivonat formájában bocsátjuk rendelkezésre. Ezen folyékony gyógyszerkészítmények előnyösek, mert könnyű az adagolásuk és jellemzően olyan organoleptikos tulajdonságokkal rendel köznek, amely a készítményt még izletesebbé teszi a beteg számára,
A szirup készítményeket általánosan gyógyászati hatóanyagok száiidtásához alkalmazzák. A hagyományos szirupok a cukor (álfaIában szacharóz; tisztított vízben készült, betbményitelt oldaχ <· fai, mint. pl, Syrup, FF, amely 350 g szacharózból és 1000 ml oi~ dalhoz szükséges, megfelelő mennyiségű vízből készül a hivatalos monogrsíiában megadott eljárás szerint (FF XVII The bafional Formulary 1990 o,# United States Pharmacopeia1 Convention, int,, Rockviüe, Md, ü.S.A. 1990;, Amint az irodalomban jói ismert, a szirupok gyakran ízesítettek, mint pl, gyümölcs vagy menta ízzel, általában azzal a céllal, hogy a feloldott vagy szuszpen™ dáit gyógyászatilag aktív anyag jelenléte által okozott kellemetlen ízt elfedjek. A kellemes iz különösen fontos, amikor a készítményt gyermekeknek szándékozzuk beadni,
A szirupok jellemzően magas cukortartalma miatt, a szirupok mikrobiológiai fertőzésre hajlamosak, Ezért a szirupoknak gyakran antimikrobiáiis összetevőt kell tartalmazniuk a biztonságos, patogen penészgombák, élesztőgombák, baktériumok és hasonlók pro!Ifstációja nélküli tárolás biztosításához; egy geilemzö, ételekben és más lenyelhető anyagokban történő felhasználásra alkalmasnak tartott antimikrobiáiis szer a nátrium-benzoát, bármely folyékony készítmény esetében az első megfontoiandő dolog a hatóanyag stabilitása, mind rövid mind hosszú távon, Általában a gyógyszer hatóanyagok vizes közegben kevéssé stabilak, mint a szilárd dózistormában, Ezért fontos, hogy megfelelően stabilizáljuk és tároljuk ezeket a készítményeket, különösen abban az esetben, ha a készítmény vizet tartalmaz. Ezekben a készítményekben olyan kémiai reakciók történhetnek, amelyek összetevő-összetevő közötti raakeibt is magukban foglalhatnak. Egy további lehetséges reakció a tároiöedény-termék közötti reakció, amely a pn-t módosíthatja, ős ezért, ha a hatóanyag ph-érzekeny, ί» X fc fc * fc X fcfc csapadékok vagy bomlástermékek képződésének formájában instabilitást eredményezhet., A ribavirin egy olyan hatóanyag,· amely pHérzékeny és folyékony készítményben hidrolízis által könnyen iebom z.'. a
A technika állása szerinti szirup készítményeket, amelyek hatóanyagként rihavirint tartalmaznak, az 1CH forgalmazza. Ezek a készítmények azonban bizonyos hátrányokkal rendelkeznek a hosszútáv;) stabilitás tekintetében a jelen találmány szerinti szirupokkal összehasonlítva. Ezekben a készítményekben a ribavirin könnyen bomlik hidrolízis révén. Ezenkívül, az az oldat -pH pedig, amely elősegíti a hidrolízist, a ribavirin bomlását közvetlenül befolyásolja rihavirin-hidrolizis mértékének növelésével, Továbbá, a ribavirin stabilitása is veszélybe karol, amikor a redukélőeserek képződésében növekedés figyelhető meg a készítményben, azaz a cukor szacharóz redukáló cukrokká, fruktözzá és glukózzá hidrolizárhat. Ezek a cukrok pedig növelhetik t ribavirin hidrolízisét. Ezek szerint továbbra is íenáii az igény arra, hogy a ribavirinnek egy tárolás-stabil folyékony készítményét előállítsuk, amely fokozott stabilitással rendelkezik az idő során és a betegek általi bevétele biztonságos,
A jelen találmány egy folyékony készítményt bocsát rendelkezésre, amely ribavirint, egy pufferoiő rendszert, ahol a folyékony készítmény pH-ja kb. 1,8-5,3 tartományba esik, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható édesitdszert és legalább egy gycgyezerészetiieg elfogadható viszkozitás-növelő szert tártálφ ΦΧ X Φφ'*Φ φ
X Φ φ * Φ ΦΦΦ φ 0 φ Φ Φ Φ *
Φ X φ ΦΦ0Φ 0-0 0
ΦΦΧ *φ φ ΦΦ ·Χ0 0
A jele??, találmány egy győgyszerészetiieg elfogadható szirup készítményt is rendel késésre bocsát, amely ribavirint, egy pnfférőié rendszert, ahol a győgyszerészetiieg elfogadható szirup készítmény pH-ja tartományba esik, legalább sgy gyógyszerészet Heg elfogadható édesítőszert és legalább egy győgyszerészetiieg elfogadható viszkóz!fás-növelö szert tartalmaz ,
A jelen találmány egy győgyszerészetiieg elfogadható szirup készítményt is rendelkezésre bocsát, amely ribavlrint, pufferoió rendszert, ahol az említett pufterelő rendszer natr ium-citrát·· •dihidráíot és vizmentee óit romsavat tartalmaz és ahol a gyógyszerészet! len elfogadható szirup készítmény ρΗ-ta kb. 4,8-5,3 tartományba esik, legalább egy győgyszerészetiieg elfogadható édesítőszert és legalább egy gyógyszerészet Heg elfogadható viszkozitás-nővelö szert tartalmaz.
A találzMny ieiréea amint Itt használjon a koncentráció kifejezés jelentése az összetevők mennyisége gramm/liter (szirup) mértékegységben megadva, hacsak másként nem jeléijük.
Amint fent megadtuk, a jelen találmány hatóanyaga a ribavirin, beszerezhető Schering Corporation cégtől (henlloorth, bee ő'ersey: . A találmány szerinti készítményben a ribavirin km. 10-60 gramm/liter, még előnyösebben kb. 30-50 gramm/liter és legelőnyösebben 40 gramm/liter koncentrációban lehet jelen.
A területen jártas szakember szamara érthető, hegy a falaiχχχ* * * XX χ X* *
.. ♦ » X * χ ψ X X· X φ * * '·' * * X ***» * # ?
,χχχ χχ χ »χ **« mény szer inti folyékony készítmény nagy cukortartalommal rendel kezd vizalapú szirup készítmény ledet, amely e készítményt kellemesebbé teszi a beteg szemére, Amint e legtöbb szirup esetében megfigyelhető, « készítmény jellemzően tisztitett vizet tartalmaz szacharózzal kombinálva. Azonban más cukrokat vagy édesítőszereket, mint pl. besároz, szerbit és glicerin, stb, is alkalmazhatunk az iz elfedésre vagy viszkozitás céljából. A jelen találmány szerinti készítményhez a viszkozitás növelésére gyógyszerészetileg elfogadható nem-giikogenetikos anyagok, mint pl, metii-cellulóz vagy hidrozi-etzi-ceilulóz, valamint mesterséges édesítőszerek adhatok az ilyen kezelésre rászoruló cukorbetegeknél történő felhasználásra.
Amikor szacharózt alkalmazunk, a szacharóz koncentrációja kb, 200-000 gramm/liter, előnyösen ab, 250-350 gramm/11tér, legelőnyösebben kb, 300 gramm/liter. Azonban a szacharózzal kapcsolatban lehetséges probléma a gyere fogszuvasodás, énnek megfelelően cukorpőtlők ugyancsak alkalmazhatók. Amikor cukrot alkalmazunk, az a formuiézást megelőzően besugározható a mikrobiális növekedés megelőzésére. Amikor szóróitok alkalmazunk, a szerbit koncentráció j a kb, 50-300 grasvs/liter, előnyösen kb, 100-200 gramm/liter, legelőnyösebben kb. 100-140 gramm/liter, felkor vízmentes glicerin USB van jelen, a vízmentes glicerin koncentrációja kb. 50-300 gramm/liter, előnyösen kb, 100-200 gramm/liter és legelőnyösebben kb, loö gramm/liter.
A jelen találmányban használható alkalmas puffer rendszerekre példaként szolgálnak a borkösav, hangyassv, maleinsav, teszforsev és ecetsav és sóik. Előnyős puffer rendszerek magukba foglalják a eltromsav ás foszforssv puffer rendszereket, A cltrossav puffer rendszer előnyösen nátrium-citrát-dihldrét OSk-t tartalmaz vízmentes eltromsav OSP-vel kombinálva, amely a Haarman s Relmer cégtől beszerezhető. Előnyösen kb. 5,1-1,4 gramm/liter nátrium-citrát-dihidrát, legelőnyösebben 5,27 gramm/iiter nátrium-oitrát-dihidrát ás kb, 2,05-2,25 gramm/iiter vízmentes eltromsav, előnyösen kb, 2,15 gramm/iiter vízmentes citromsav van jelen,
Míg a jelen találmány szerinti szirup egy vizalapú készítmény, előnyős a készítmény nem-vizes részét megnövelni, mert úgy gondoljuk, hogy a készítmény nem-vizes részének növelése növelni fogja a készítmény nem-poláris tulajdonságait, ezáltal csökkenti a ribavirin hidrolízisre való hajlamát. Ennek megfelelően a találmány egyik szempontja szerint kb. 200 gramm/iiter, előnyösen 100 gramm/iiter propilén-giikoi lehet jelen,
A vizes énkor vivőközeg egy hatékony tápközeg a mikroorganizmusok növekedéséhez. Ezért bizonyos készítményekben megkívánt az antimikroöiális tartósítószerek alkalmazása. Egy gydgyszerészetileg elfogadható tartósítószer mennyisége, amely a szirup mikrobáéi!s növekedéssel szembeni megvédéséhez szükséges, az alábbiaktól függően változik: a növekedéshez elérhető viz aránya, néhány fermoiáző anyag természete és a velejáró tartósító hatása (mint sok Ízesítő olaj, amelyek önmagukban oteriiek és baktériumellenes hatással rendelkeznek; ée a tartősitóezer képessége Önmagában. A szirupok tartósításához gyakran alkalmazott tartás1tőszerek közé tartoznak a rendszerint hatékony koncentráció megjelölésével a benzoeeav (0,1-0,2%), a nátrium-benzoát {Ο,1-0,2%) és a metil-, propil- éa buti1-parabének kűlőnbbzc kombinációi (összesen kb, 0/1%). Legelőnyösebb a nátrium-benzoát kb. 1 gramm/liter koncentrációban.
A legtöbb szirupot a szirup kellemes ízűvé tételéhez szintetikus izeslfőanyagokkal vagy a természetben előforduló anyagokkal ízesítik, mint pl. illóolajok (pl. narancsaiéj), vanília és más anyagok. Mivel, a szirupok vizes készítmények, ezek az izeslfőanyagon megfelelő vizoidhatöságot kell, hogy mutassanak. Jellemző izesitöanyagok, «melyeket gyakran alkalmaznak édesített gyógyszerkészítményekben, ételekben, cukorkákban, italokban szintén alkalmasak a jelen találmányban történő felhasználásra? ezek az anyagok olyan izeket kölcsönözhetnek, mint pl. szőlő, cseresznye, citrom, barack, eper# rágógumi, borsmenta és sok más a jelen találmány oltalmi körébe tartozó anyag. Előnybe Ízesítőanyag a Bubblegom Hat, és Art. álfánk, amelyek a Virginia Dere cégtől beszerezhetők,
A szirup tetszetöségének fokozására általában egy gyógyszerészeti lég elfogadható színezőanyagot alkalmazunk, amely összefüggésben van az alkalmazott izesitösnyaggal (pl, zöld a menta Ízzel, barna a csokoládé Ízzel, stb.). Az alkalmazott színezőanyag általában vizcldhatö, a szirup egyéb komponenseivel szemben nem tea keiökéoes és az adott pH-ηartományban illetve a fényerősségben, amely valószínűleg a polcon tartás során éri, színstabil ,
A megfelelő színezőanyag kiválasztása a területen jártas szakember számára nem okoz problémát és nincs megadva biztonsági célokra, φ* φφ* φ φφφφ X
A jelen taIáimány szerinti szirup készítményeket oltalmi közt nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
az alábbi,
1, példa.: Szlrag kéz
c/X
Bibavi rrn 40,0
h a f r i um - c 11 r a t - d i b i ö r á t U S F / E B 0,27
Vízmentes citromsav OSE/EB 2, lő
hatrium-btnzoát BE/EB 1,0
vízmentes glicerin US? 1.50,0
Extra finom granulált szacharóz USB 300,0
Szerbit oldat uSvZEk 142, 0
Prolilén-glikoi ÜSB/EP 100, 0
Izaaitdanyag 1,0
Tisztított víz OSB/EB «Λ·»·»^..................................................................................................»......................... 1 literre
A készítmény előállításához a tisztított víz végső sarzs térfogatának 3Ső~t kivesszük és 6ö~80*O~ra felmolegítjük. A cukrot, nátrium-benzoátot, náfrium-citrátot és citromsavat hozzáadjuk és addig kevezjúk, amíg feloldódik. Az oldatot 25~30»Ora lehűtjük» A szerbitől és glicerint hozzáadtok, majd azt követően egy elö-kevaréket adunk hozzá, amely összekevert propiléngliko.lt és sgy izesitöanyagot tartalmaz, Végűi a ribavirint is hozzáadjuk és feloldjuk, A sarzsot a végtérfogatra feltöltjük, és ezt követően egy 1,2 mikron átmérőjű szűrön átengedjük, ezután a pd-t és a specifikus gravitációt tfajsűly? mézjak»
A jelen találmány szerinti szirup készítmény stabilitását egy hagyományos, ribavirint tartaimazö folyékony kései trténny el hasonlítjuk Össze, amely ez ICN-től beszerezhető, A ribavirint tartalmazó szirup készítmények lebomlását a tárolási stabilitási teszttel figyeljük meg, amelyet a hatóanyag koncentrációjának csökkenése és a bomlástermékek kísérő képződése bizonyít, A leggyakoribb bomlástermék, amelyet azonosítottak, a. ribavarin karbonsav terméke. Szén teszt alapján a jelen találmány szerinti szirup készítményeknek két évnél hosszabb a polcon történő oltár thstösáua, égy összehasonlító vizsgálatot rs végzünk, amelyben az ICd készítmény egy mintáját és a jelen találmány 1. példa szerinti készítmény egy mintáját SíUC-on egy hónapig melegítjük. Ezt kővetően a mintákban a ribavirint és annak elsődleges bomlástermékét a ribavirin-triszol-karboneavat mérjük, Amint az alábbi táblázatban bemutatjuk a ribavirin-karbonsav képződés aránya ötszörösnél is gyorsabb volt az ICA termékben, mint a jelen találmány szerinti szirup készítményben.
1. báhlé'Z&t
........ - Kezdeti karbonsav tartalom sssssssssss.................................s.s.ssssssssssssssssssssssssss...................................................S.......SS 1 hónapos folyamatus 50ttC-on történő tárolás utáni karbonsav tartalom
1CK ö, Hé 1,2?%
1, példa ö, 08% 0,17%
az analízist a területen jártas szakember számára jól ismert
HPLC módszerekkel kivitelezzék, A jelen találmány szerinti készítményről 13 nőnappal az előállítás után szintén felvesszük a
ΦΦΦΦ φ·

Claims (13)

  1. * φφ stabilitási adatokat, melyeket a területen jártas szakember számára jól ismert HPLC technikákkal mérünk és er alábbi 2. táblázatban matatunk be.
    Csak azokat az eredményeket foglaltuk a csatolt táblázatokba, amelyek meghaladták a mennyiségi limitet. Mindegyik bomlástermék LOQ értéke 0,051, A. ribavirin szintézishez kapcsolódó szennyezések, az o-anomar és óf-eceti. 1-zibavirin nem bomlástermékek és a gyógyszertermékben nem monisorozzuk eket, Minden egyes bomlástermék eredményt egy szignifikáns értékre kerekítettünk az OSF-ben ismertetett kerekítési szabályok szerint. Az összes bomlástermékre kapott eredményt, melyet az egyes bomlástermékek Összegéből származtattunk, amelyek egy még szignifikánsabb értéket tartalmaznak, mint a táblázatban bemutatottak, ezután egy tizedes helyre kerekítettük,
    A ribavirin 25'C/60% relatív páratartalomban CRH*} vagy 30°C/60% RH-n 12 hónapig vagy az ICH-nái. felgyorsított körülmények kozott áö^C/kuá RH-n 6 hónapig történő tárolás után néz; bomlik jelentősen.
    A jelen találmány szerinti szirupban a ribavirin legfőbb bomlásterméke az átmeneti és felgyorsított körülmények között a riböz-triazol-karbonsav {RTCOOM;, üzen bomlástermék képződése a 40*C/lót RR-n ó hónapig tárolt mintában volt a légjelentősebb. Az RTCOOR szintek 0,08%-tól ö,3é-ig emelkednek az ICH felgyorsított körülmények között, A teljes bomlás u,öRl~rbI 0,3%-ra emelkedett az RTCOOR miatt, ziüCiőök AH-n 12 hónapig történő tárolás után. A teljes bomlás-szintek változatlanok maradtak Vü-on 12 hónapig történd tárolás után. Az RTCOOH és a teiiea bomlás<*·*·*. s * φφ szintek körülbelül 0,08%-rói 0, 11---0,2% tartományra emelkedtek
    302/601 RH-n 12 nőnapig történő tárolás után.
  2. 2 > tábládat
    Ser» hásmyl WCOOK hssey WCOOH 1. minta 99,8 0,06 100,0 0,11 2, minta 99,8 0,06 100,3 0,11 3, minta 99, 3 0,96 99,2 0,11 4, minta 99, S 0,06 99, % 0,11
    Székét az adatokat 2SsC-on, Sö% relatív páratartalomban történő 18 hónapos tárolás után mértük.
    Az olfogadhatóaágl határokat az alábbiakban matattok ki;
    Triazoi-kerboxamid (TCOHlbi dö,11 Triótól-karbonsav (TÜOOH) 10,1% Ht bőr-1 r i a roi-ka rhon sav {RTCOOM} 00,3% Ae agyas nam-epaoiitkas bomlástermékek dO,1% összes nem-sp&eiíikus Lwlástennék 10,2% összes bomlástermék dO, o%
    A 2. táblázatban bemutatott adatok igazolják, hogy a jelen találmány 1. példája seérint előállított készitményak jobb stabilitási protilt matatnak ee idő során, amint ee nyilvánvalóan látható a bomlástermékek minimális növekedésből ar lün körülmények körött történő meghosszabbított tárolás okán.
    1. Folyékony készítmény, amely rlbavirint, egy pufferőié rendszert, ahol a. folyékony készítmény pH-ja körülbelül 4,8-5,3 tartományba esik, legalább egy gyógyszerészetilég elfogadható édesítőszert én legalább egy gyógyszerészetlleg elfogadható viszkozitásnévelő szert tartalmaz.
    z, Az 1. igénypont ezerinti folyékony készítmény, amely egy győgyszerészetileg elfogadható szirup készítmény,
  3. 3, Az 1, vagy 2, Igénypont szerinti folyékony készítmény, amelyben a puffereid rendszer nétriirOCi.trét~d.ihiárátot és vízmentes clizomsavat tartalmaz.
  4. 4, Az. igénypont szerinti folyékony készítmény, amelyben a nátrlnm-citrát-dlhid.rát körülbelül 5 gramm/liter koncentrációban és a vízmentes eitromssv körülbelül 2 gramm/liter koncentrációban. ven jelen..
  5. 5, Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény, amelyben a rlbavirin lö - 65 gramm/liter koncénírásiéban van jelen,
  6. 6, Az 5. igénypont szerinti folyékony készítmény·, amelyben. a rlbavirin körülbelül 40 gramm/liter koncentrációban van jelen.
  7. 7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény, amely legalább két gyógyszerészetlleg elfogadható édesítőszert tartalmaz,
  8. 8, A 7. igénypont szerinti folyékony készítmény, amelyben a jelenlévő legalább két édesitoszer granulált szacharóz és szerbit -oldat ,
  9. 9. A 8. igénypont, szerinti folyékony készítmény, amelyben a granulált szacharóz körülbelül 300 gramm/liter koncentrációban és a szerbit-oldat körülbelül 100 gramm/liter - körülbelül 150 gramm/liter koncentrációban van jelen.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény, amely legalább még egy további gyógyszerészetileg elfogadható édesítőszert tartalmaz.
  11. 11. Az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény, amelyben a legalább egy gyógyszerészeti len elfogadható viszkozitás-növelő szer propílén-glikol US?, és amelyben a propilén-glikol US? körülbelül 100 gramm/liter koncentrációban van jelen,
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény, ahol a folyékony készítmény legalább 18 hónapig tárolás stabil.
  13. 13. A lö. igénypont szerinti folyékony készítmény, amelyben a további gyógyszerészetileg elfogadható édesítőszer glicerin.
    A meghatalmazott:
HU0600300A 2001-10-31 2002-10-31 Ribavirin syrup formulations HU229259B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33475101P 2001-10-31 2001-10-31
PCT/US2002/034898 WO2003037312A2 (en) 2001-10-31 2002-10-31 Ribavirin syrup formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0600300A2 HUP0600300A2 (en) 2006-07-28
HU229259B1 true HU229259B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=23308655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600300A HU229259B1 (en) 2001-10-31 2002-10-31 Ribavirin syrup formulations

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6790837B2 (hu)
EP (1) EP1480653B1 (hu)
JP (1) JP4393192B2 (hu)
KR (1) KR100929320B1 (hu)
CN (1) CN1319535C (hu)
AR (1) AR037131A1 (hu)
AT (1) ATE439847T1 (hu)
AU (1) AU2002350081B2 (hu)
BR (1) BR0213536A (hu)
CA (1) CA2464151C (hu)
CO (1) CO5570681A2 (hu)
CY (1) CY1110524T1 (hu)
DE (1) DE60233438D1 (hu)
DK (1) DK1480653T3 (hu)
ES (1) ES2330419T3 (hu)
HK (1) HK1066719A1 (hu)
HU (1) HU229259B1 (hu)
MX (1) MXPA04004068A (hu)
NO (1) NO334361B1 (hu)
NZ (1) NZ531967A (hu)
PE (1) PE20030545A1 (hu)
PL (1) PL205342B1 (hu)
PT (1) PT1480653E (hu)
SI (1) SI1480653T1 (hu)
TW (1) TWI259082B (hu)
WO (1) WO2003037312A2 (hu)
ZA (1) ZA200402975B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE526988T1 (de) * 2003-10-08 2011-10-15 Mallinckrodt Llc Methylphenidat-lösung und relevante verabreichungs- und herstellungsverfahren
US20060110479A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Mitra Shankar K Natural composition for curing hepatitis-B, methods for making the same and pharmaceutical formulations thereof
AR067630A1 (es) 2007-07-12 2009-10-21 Novartis Ag Soluciones farmaceuticas de telbivudina y metodo de tratamiento
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN104383541A (zh) 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2875359A4 (en) 2012-03-30 2015-08-19 Charles R Drew University Of Medicine And Science COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING METABOLISM SYNDROME DISEASES
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US20190336443A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Navinta Iii Inc Ready-To-Use Liquid Parenteral Formulations Of Ribavirin
CN109568257A (zh) * 2018-12-24 2019-04-05 江西润泽药业有限公司 一种利巴韦林注射液及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211771A (en) * 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JPS58198416A (ja) * 1982-05-15 1983-11-18 Ota Seiyaku Kk セフアレキシンドライシロツプ剤の製造法
JPS63177797A (ja) * 1987-01-19 1988-07-21 Ajinomoto Co Inc リボ−ス−１−リン酸及びリバビリンの製造法
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
WO1995029677A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of camptothecin or 7-ethyl camptothecin
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US6423695B1 (en) * 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464151A1 (en) 2003-05-08
CO5570681A2 (es) 2005-10-31
EP1480653B1 (en) 2009-08-19
MXPA04004068A (es) 2004-09-06
CY1110524T1 (el) 2015-04-29
NZ531967A (en) 2005-10-28
CN1319535C (zh) 2007-06-06
CN1582155A (zh) 2005-02-16
ES2330419T3 (es) 2009-12-10
US20030087844A1 (en) 2003-05-08
DK1480653T3 (da) 2009-11-30
WO2003037312A3 (en) 2004-09-23
TWI259082B (en) 2006-08-01
JP4393192B2 (ja) 2010-01-06
PL372224A1 (en) 2005-07-11
DE60233438D1 (de) 2009-10-01
PT1480653E (pt) 2009-10-20
KR100929320B1 (ko) 2009-11-27
PE20030545A1 (es) 2003-06-19
AR037131A1 (es) 2004-10-20
JP2005507931A (ja) 2005-03-24
NO334361B1 (no) 2014-02-17
ATE439847T1 (de) 2009-09-15
EP1480653A2 (en) 2004-12-01
SI1480653T1 (sl) 2009-12-31
NO20042228L (no) 2004-05-28
ZA200402975B (en) 2005-06-29
WO2003037312A2 (en) 2003-05-08
PL205342B1 (pl) 2010-04-30
US6790837B2 (en) 2004-09-14
BR0213536A (pt) 2004-10-19
AU2002350081B2 (en) 2005-09-22
KR20040047938A (ko) 2004-06-05
HK1066719A1 (en) 2005-04-01
TW200300343A (en) 2003-06-01
HUP0600300A2 (en) 2006-07-28
CA2464151C (en) 2010-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0161969B1 (ko) 실질적으로 수불용성인 약제학적 활성 성분을 위한 약제학적 수성 현탁액 조성물
KR100451269B1 (ko) 경구투여용약제학적제산제조성물
EP2866802B1 (en) Racecadotril liquid compositions
EP3210597A1 (en) Aqueous drug delivery system comprising off- flavor masking agent
AU2008355464B2 (en) Liquid formulation for deferiprone with palatable taste
HU229259B1 (en) Ribavirin syrup formulations
EP1543831A1 (en) Pregabalin composition
AU2002350081A1 (en) Ribavirin syrup formulations
CA2934756A1 (en) Racecadotril liquid compositions
JP2008094743A (ja) 摂食・嚥下改善食品
US5698562A (en) Palatable trimethoprim oral solution
KR20050055812A (ko) 불쾌한 맛을 차폐한 의약 조성물
WO2005062761A2 (en) Stabilized prednisolone sodium phosphate solutions
KR20080016630A (ko) 소아용 토피라메이트 제형

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORPORATION, US