CN1319535C - 利巴韦林糖浆制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种包含利巴韦林的具有较长的贮存期限和改善的味道的液体制剂。
Description
本发明涉及液体药物制剂的技术领域，并且特别是涉及包含利巴韦林的具有改善的味道和稳定性的糖浆制剂。
已知利巴韦林可用于治疗C型肝炎以及各种其它疾病。在默克索引，化合物序号8199，第11版中描述了利巴韦林，1β-D呋喃核糖基-1H-1，2，4三唑3-甲酰胺，也称作Rebetol(胶囊形式的)或Virazole(可吸入形式的)，这两种产品分别得自ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey和ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，California。还可参见US 4,211,771。
某些患者群在吞咽片剂或胶囊方面有困难。该类患者群的一种常见实例是儿童。用以克服某些药品给药困难的一个解决方案是以液体制剂，例如溶液、乳剂、混悬液或提取物形式提供该药物。因为易于给药并一般具有使该制剂对于患者而言更适口的感觉性质，所以这些液体制剂是有利的。
常用糖浆制剂来传递药理学物质。传统的糖浆是糖(一般是蔗糖)在净化水中的浓溶液，如用850克蔗糖和足够的水根据在The NationalFormulary，United States Pharmacopeial Conyention，Inc.，Rockyille，Md.U.S.A.，1990，NF XVII的第1990页给出的官方记录的方法制成1000mL所制得的Syrup，NF。正如在现有技术中众所周知的那样，常常要对糖浆进行矫味，如用水果或薄荷矫味剂来进行矫味，进行矫味通常是为了掩盖由于溶解或混悬的药理学活性成分的存在而造成的令人不愉快的味道。当将该制剂给儿童服用时该制剂具有令人愉快的味道是特别重要的。
由于在糖浆中一般有高含量的糖，所以糖浆易于受到微生物的侵染。糖浆常常必须包含抗菌组分以确保不会出现病原性霉菌、酵母菌、细菌等繁殖的安全贮存；认为适用于食品和其它可摄食物质的有代表性的抗菌剂是苯甲酸钠。
对任何液体制剂主要关心的是在短期和长期内活性成分的稳定性。一般而言，药物在水性介质中的稳定性比在其固体剂型中的稳定性差。因此，适宜地对这些制剂进行稳定化和防腐是十分重要的，尤其是如果制剂包含水时更是如此。在这些产品中可发生化学反应，所说的化学反应可能涉及组分-组分的相互作用。另一种可能的反应是可改变pH的容器-产品的相互作用，因此，如果活性成分是pH敏感性的，则可能产生产品沉淀或降解形式的不稳定性。利巴韦林是一种这样的pH敏感性的活性成分，因此当在液体制剂中时其易于通过水解而降解。
现有技术中已经有被ICN销售的包含作为活性成分的利巴韦林的糖浆制剂。但是，与本发明糖浆剂相比，就长期稳定性而言，这些制剂具有一些缺点。在这些制剂中，利巴韦林易于通过水解而降解。此外，促进水解的溶液pH又通过增加利巴韦林水解的量而直接影响利巴韦林的降解。此外，当制剂中还原剂的形成——即糖，蔗糖可被水解成还原性的糖，果糖和葡萄糖——增加时，利巴韦林的稳定性会受到损害。这些糖又增加了利巴韦林的水解。因此，希望提供一种具有改善的经时稳定性并对于患者的摄食而言是安全的贮存稳定的利巴韦林液体制剂。
本发明的概述
本发明提供液体制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中该液体制剂的pH为约4.8至约5.3。
本发明还提供可药用的糖浆剂制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中该可药用的糖浆剂的pH为约4.8至约5.3。
本发明还提供可药用的糖浆制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，所说的缓冲系统包含枸橼酸钠二水合物和无水枸橼酸，其中该可药用的糖浆制剂的pH为约4.8至约5.3。
本发明的详细描述
除非特别说明，否则这里所用的术语“浓度”指的是每升糖浆中以克为单位的成分的数量。
如上所述，本发明的活性成分是利巴韦林，其得自ScheringCorporation，Kenilworth，新泽西。利巴韦林可以以约10至约60克/升，更优选约30至约50克/升，并且最优选约40克/升的浓度存在于本发明的制剂中。在一个实施方案中，利巴韦林是以约20至约65克/升的浓度存在于本发明的制剂中。
正如本领域普通技术人员将意识到的那样，本发明的液体制剂可以是增加了该制剂对于患者而言的可口性的以水为基础的具有高糖含量的糖浆制剂。正如大多数糖浆那样，该制剂通常包含净化水和蔗糖。但是，也可以使用其它糖或甜味剂如葡萄糖、山梨醇和甘油等来掩蔽味道或增粘。可以向本发明的制剂中加入用于增加粘性的可药用的非糖类物质如甲基纤维素或羟乙基纤维素、以及可用于需要进行治疗的糖尿病患者的人工甜味剂。
在一个实施方案中，本发明的制剂中含有至少两种可药用的甜味剂。
在一个实施方案中，本发明的制剂中存在的至少两种可药用的甜味剂是颗粒状的蔗糖和山梨醇溶液。
在一个实施方案中，本发明的制剂中存在的至少两种可药用的甜味剂是颗粒状的蔗糖和山梨醇溶液，其中所说的颗粒状的蔗糖是以约300克/升的浓度存在的并且所说的山梨醇溶液是以约100克/升至约150克/升的浓度存在的。
当存在蔗糖时，蔗糖的浓度为约200至约500克/升，优选地为约250至约350克/升，最优选地为约300克/升。但是，使用蔗糖可能出现的问题是易于形成牙龋。因此，还可以使用糖代用品。当使用糖时，可以在进行配制之前对其进行放射处理以防止微生物生长。当存在山梨醇时，山梨醇的浓度可以为约50至约300克/升，优选地为约100至约200克/升，最优选地为约100至约140克/升。当存在无水甘油USP时，无水甘油的浓度可以为约50至约300克/升，优选地为约100至约200克/升，并且最优选地为约150克/升。
用于本发明的适宜缓冲剂系统的实例包括酒石酸、富马酸、马来酸、磷酸、以及醋酸和盐，这些物质仅仅是作为实例。优选的缓冲系统包括枸橼酸和磷酸缓冲剂系统。枸橼酸缓冲剂系统优选地包含枸橼酸钠二水合物USP和无水枸橼酸USP，其得自Haarman & Reimer。优选地有约5.1至约5.4克/升的枸橼酸钠二水合物，最优选地有5.27克/升的枸橼酸钠二水合物，和约2.05至约2.25克/升的无水枸橼酸，优选地为约2.15克/升的无水枸橼酸。在本发明制剂一个实施方案中，枸橼酸钠二水合物是以约5克/升的浓度存在的并且无水枸橼酸是以约2克/升的浓度存在的。
本发明制剂还进一步包含至少一种另外的可药用的甜味剂。
虽然本发明的糖浆是以水为基础的制剂，但是因为据信该制剂非水性部分的减少将增加该制剂的非极性特性，从而降低利巴韦林对水解的敏感性，所以优选增加该制剂的非水性部分。因此，在本发明的一个方面可存在约0至约200克/升丙二醇，或优选地为约100克/升。
在本发明制剂的一个实施方案中，可药用的增粘剂是丙二醇USP，并且该丙二醇USP是以约100克/升的浓度存在的。
含水的糖介质是微生物生长有效的营养基。因此，在某些制剂中希望使用抗菌的防腐剂。保护糖浆对抗微生物生长所需的可药用防腐剂的数量将随着生长可获得的水的比例、一些制剂材料(如许多本身无菌并具有抗微生物活性的矫味油)的性质和固有防腐活性、以及防腐剂本身的能力来进行变化。以通常有效浓度用于糖浆防腐的常用防腐剂有苯甲酸(0.1至0.2％)、苯甲酸钠(0.1至0.2％)、以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯的各种组合(合计约0.1％)。最优选的是浓度为约1克/升的苯甲酸钠。
大多数糖浆是用合成矫味剂或天然存在的物质如挥发油(例如橙油)、香草醛等来进行矫味的，从而为糖浆提供令人愉快的味道。因为糖浆是水性制剂，所以这些矫味剂必须具有足够的水溶性。常用于甜味药物、食品、糖果、饮料的典型的矫味剂也可用于本发明；这些物质可以提供诸如葡萄、樱桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷之类的香味并且许多其它矫味剂也在本发明的范围内。优选的矫味剂是Bubblegum Nat.和Art.#15864，可得自Virginia Dare。
为了增强该糖浆的吸引力，通常使用与所用的矫味剂相关的可药用的着色剂(即薄荷用绿色，巧克力用褐色等)。所用的着色剂一般是水溶性的，不与其它糖浆组分反应，并且在该pH范围和糖浆在其贮存期内可能遇到的光强度下颜色稳定。适宜着色剂的选择是本领域技术人员众所周知的并且不是为了安全性目的加入的。
将用下面的实施例对本发明的糖浆制剂进行进一步的举例说明。
实施例1
| 成分 | 浓度g/L |
| 利巴韦林 | 40.0 |
| 枸橼酸钠二水合物USP/EP | 5.27 |
| 无水枸橼酸USP/EP | 2.15 |
| 苯甲酸钠NF/EP | 1.0 |
| 无水甘油USP | 150.0 |
| 极细颗粒状蔗糖USP | 300.0 |
| 山梨醇溶液USP/EP | 142.0 |
| 丙二醇USP/EP | 100.0 |
| 矫味剂 | 1.0 |
| 净化水USP/EP | 适量至1L |
为了制备该制剂，加入最终批量体积35％数量的净化水并将其加热至60-80℃或将其在60-80℃下进行加热。向其中加入糖、苯甲酸钠、枸橼酸钠和枸橼酸并混合至其溶解。将该溶液冷却至25-30℃。向其中加入山梨醇和甘油，然后加入包含丙二醇和矫味剂的预混合物并将其一起进行混合。最后，加入利巴韦林并使其溶解。将该批量调至最终的重量容积，随后使其通过1.2微米的过滤器。然后，对pH和比重进行测量。
将本发明糖浆制剂的稳定性与由ICN销售的包含利巴韦林的常规液体制剂进行了比较。在贮存稳定性试验中观察包含利巴韦林的糖浆制剂的降解，迹象为活性成分的浓度下降和相伴发生的降解产物的形成。已经被确定的最常见的降解产物是利巴韦林的羧酸产物。根据这些试验，相信本发明的糖浆制剂具有大于2年的贮存期限。
进行一种比较研究，在该研究中将一个ICN制剂样品和一个本发明实施例1的制剂样品在50℃下加热1个月。然后对这些样品进行分析以测量利巴韦林及其主要的降解产物——利巴韦林三唑羧酸。如下表所示，ICN产品中利巴韦林羧酸出现的速度比本发明的糖浆制剂快五倍。
表1
| 开始的羧酸含量 | 在50℃的温度下连续加热一个月后的羧酸含量 | |
| ICN | 0.11％ | 1.27％ |
| Schering | 0.08％ | 0.17％ |
用本领域技术人员公知的HPLC法来进行这种分析。还用本发明的制剂获得了在制备后18个月时的稳定性数据，其是用本领域技术人员公知的HPLC技术进行测量的，这些数据如下面的表2所示。
在所附的表中仅包括超出定量限(LOQ)的结果。各降解产物的LOQ是0.05％。与利巴韦林的合成有关的杂质α-端基异构体和5′-乙酰基利巴韦林不是降解产物，在药物产物中没有提及。根据USP中所描述的舍入规定将各降解产物的结果舍入成有效数字。在该数据表中表示了得自包含一个以上有效数字的各降解产物的和的总降解产物的结果，然后将其舍入到一个十进制分数位。
在将利巴韦林在25℃/60％相对湿度(“RH”)或30℃/60％RH下贮存达12个月后或甚至在将其在40℃/75％RH的ICH加速条件下贮存达6个月的时间后，利巴韦林降解不显著。
在中间和加速条件下本发明糖浆中利巴韦林的主要降解产物是核糖三唑羧酸(RTCOOH)。在40℃/75％的RH下贮存约6个月的样品中这种降解产物的形成最为显著。在这种ICH加速条件下，RTCOOH水平从0.08％升至0.3％。在25℃/60％RH下贮存达约12个月后，由于RTCOOH，总降解从0.08％增加至0.3％。在约4℃下贮存达约12个月后，总降解水平维持不变。在30℃/60％RH下贮存约12个月后，RTCOOH和总降解水平从约0.08％增加至约0.1％至0.2％。
表2
| 批次 | 分析％ | RTCOOH | 分析 | RTCOOH |
| 样品1 | 99.8 | 0.06 | 100.0 | 0.11 |
| 样品2 | 99.8 | 0.06 | 100.3 | 0.11 |
| 样品3 | 99.3 | 0.06 | 99.2 | 0.11 |
| 样品4 | 99.5 | 0.06 | 99.4 | 0.11 |
该数据是在25℃和60％的相对湿度下在约18个月时测定的。
可接受的限度是：
| 三唑甲酰胺(TCONH2) | ≤0.1％ |
| 三唑羧酸(TCOOH) | ≤0.1％ |
| 核糖三唑羧酸(RTCOOH) | ≤0.3％ |
| 各未特别指出的降解产物 | ≤0.1％ |
| 总的未特别指出的降解产物 | ≤0.2％ |
| 总降解产物 | ≤0.6％ |
表2中的数据证明根据本发明实施例1所制备的制剂表现出改善的经时稳定性特性，迹象为在ICH条件下长期贮存后降解产物的增加最小。
因此，已经对本发明进行了描述，并且其不会以任何方式受到这里所述的实施例的限制。
Claims (16)
1.一种糖浆制剂，包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中所说糖浆制剂的pH为4.8至5.3。
2.根据权利要求1所述的糖浆制剂，其中所说的缓冲系统包含构橼酸钠二水合物和无水枸橼酸。
3.根据权利要求2所述的糖浆制剂，其中所说的枸橼酸钠二水合物是以约5克/升的浓度存在的并且所说的无水枸橼酸是以约2克/升的浓度存在的。
4.根据前面权利要求中任意一项所述的糖浆制剂，其中所说的利巴韦林是以20至65克/升的浓度存在的。
5.根据权利要求4所述的糖浆制剂，其中所说的利巴韦林是以约40克/升的浓度存在的。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的糖浆制剂，其中有至少两种可药用的甜味剂。
7.根据权利要求4所述的糖浆制剂，其中有至少两种可药用的甜味剂。
8.根据权利要求6所述的糖浆制剂，其中存在的至少两种可药用的甜味剂是颗粒状的蔗糖和山梨醇溶液。
9.根据权利要求7所述的糖浆制剂，其中存在的至少两种可药用的甜味剂是颗粒状的蔗糖和山梨醇溶液。
10.根据权利要求8或9所述的糖浆制剂，其中所说的颗粒状的蔗糖是以约300克/升的浓度存在的并且所说的山梨醇溶液是以100克/升至150克/升的浓度存在的。
11.根据权利要求1-3中任意一项所述的糖浆制剂，还进一步包含至少一种另外的可药用的甜味剂。
12.根据权利要求4所述的糖浆制剂，还进一步包含至少一种另外的可药用的甜味剂。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的糖浆制剂，其中所说的至少一种可药用的增粘剂是丙二醇USP，并且其中所说的丙二醇USP是以约100克/升的浓度存在的。
14.根据权利要求4所述的糖浆制剂，其中所说的至少一种可药用的增粘剂是丙二醇USP，并且其中所说的丙二醇USP是以约100克/升的浓度存在的。
15.根据权利要求11所述的糖浆制剂，其中所说的至少一种可药用的增粘剂是丙二醇USP，并且其中所说的丙二醇USP是以约100克/升的浓度存在的。
16.根据权利要求12所述的糖浆制剂，其中所说的至少一种可药用的增粘剂是丙二醇USP，并且其中所说的丙二醇USP是以约100克/升的浓度存在的。
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