CN105535928A - 一种高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂及其制备方法 - Google Patents

一种高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂及其制备方法，所述口服液体制剂，以重量份计，包括，匹多莫德300～500份；促吸收稳定剂2000～8000份；化学稳定剂1～4份；pH值调节剂150～250份；所述促吸收稳定剂为癸酸钠和山梨醇，其中癸酸钠和山梨醇的质量比为1-4：1-4。本发明的口服液体制剂通过合理设置所述匹多莫德、促吸收稳定剂、载体、化学稳定剂以及pH调节剂等组分的含量，使各组分之间的协同作用，给主药匹多莫德提供高生物利用度、利于其储存的pH值环境，从而使得匹多莫德在体内有较高的血药浓度，提高了其生物利用度，同时使得产品具有极高的稳定性，并且可以稳定储存。

Description

一种高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品制剂领域，具体涉及一种高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂及其制备方法。
背景技术
匹多莫德是一种安全有效的免疫功能促进剂，既能促进特异性免疫反应又能促进非特异性免疫反应。动物实验及临床实验均表明，匹多莫德尽管无直接的抗菌和抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的促进，可显著发挥其治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)、真菌、病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的疗效。因此可用于细胞免疫功能受到抑制反复发作的上下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系统感染和妇科感染的患者，能有效减少急性病症发作的次数和程度，缩短病程。此外，匹多莫德还可作为急性感染时抗生素的辅助用药。
从结构上来讲，匹多莫德作为一种化学合成的免疫功能促进剂，结构类似于二肽，其急性及慢性毒性作用都非常低。到目前为止，应用过匹多莫德的患者未有任何不良反应报道。
在世界范围内，匹多莫德的上市剂型很多，主要有颗粒剂、片剂、口服溶液剂和注射剂。其中，以口服溶液剂使用最为方便，颇受多数患者、尤其是儿童和老年患者的欢迎。但是，由于匹多莫德的结构类似于二肽，在酸、碱、热条件下都不稳定；而且口服吸收差，数据显示，口服400mg匹多莫德生物利用度仅为42％，故其在生物药剂学分类为高溶解低渗透的药物(Ⅲ类)。
现有技术中，中国专利文献CN102525903A公开了一种匹多莫德的口服液体制剂，包含匹多莫德、化学稳定剂、pH调节剂；以重量份计，所述匹多莫德为100-300份，所述化学稳定剂为1-4份，所述pH调节剂为48-144份；进一步的，上述口服液体制剂还含有矫味剂。上述口服液体制剂通过调节匹多莫德、化学稳定剂以及pH调节剂等组分的含量，使各组分之间的协同作用，给主药匹多莫德提供稳定的溶解和利于储存的pH值环境，从而使得匹多莫德可以稳定溶解，克服了其在酸、碱、热条件下不稳定的缺点，使得制备得到的产品具有极高的稳定性，并且也可以稳定储存。但是，上述匹多莫德口服溶液制剂的匹多莫德生物利用度较低，需要进一步提高匹多莫德生物利用度，并且上述口服溶液制剂含有的矫味剂中包含糖类，不利于糖尿病患者及其他不宜用糖患者服用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的匹多莫德口服溶液制剂的生物利用度较低的缺陷，从而提供一种生物利用度高、稳定性好、口感佳的无糖型匹多莫德口服溶液剂。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种匹多莫德口服液体制剂，以重量份计，包括，
匹多莫德300～500份；
促吸收稳定剂2000～8000份；
化学稳定剂1～4份；
pH值调节剂150～250份；
所述促吸收稳定剂为癸酸钠和山梨醇，其中癸酸钠和山梨醇的质量比为1-4：1-4。
上述口服液体制剂中，所述癸酸钠和所述匹多莫德的重量份数比为2000～3000:400；所述山梨醇和所述匹多莫德的重量份数比为2000～3000:400。
上述口服液体制剂中，所述癸酸钠和所述匹多莫德的重量份数比为2250～2750:400；所述山梨醇和所述匹多莫德的重量份数比为2250～2750:400。
上述口服液体制剂中，所述口服液体制剂的pH值为4.5～7.5，优选5.0～7.0。
上述口服液体制剂中，所化学稳定剂为依地酸二钠、依地酸钠和甘油中的一种或多种。
上述口服液体制剂中，所述pH调节剂为三羟甲基氨基甲烷，或三羟甲基氨基甲烷与氢氧化钠的混合物。
上述口服液体制剂中，还包括矫味剂，所述矫味剂为8-31份。
上述口服液体制剂中，所述矫味剂由甜味剂和芳香剂组成，所述甜味剂为5-25份，所述芳香剂3-6份；所述甜味剂为甜菊素、氯化钠、阿斯巴甜、天然果汁中的一种或多种组成；所述芳香剂为食品用香精。
上述口服液体制剂中，所述配方为(a)-(d)中的一种：
a：匹多莫德为400份；促吸收稳定剂2000～8000份；化学稳定剂为2～3份；pH调节剂为175～225份；
b：匹多莫德为400份；癸酸钠为2500份；山梨醇为2500份；化学稳定剂1～4份；pH值调节剂150～250份；
c：匹多莫德为400份；促吸收稳定剂2000～8000份；依地酸二钠为3份；三羟甲基氨基甲烷为196份；
d：匹多莫德400份，促吸收稳定剂2000～8000份；依地酸二钠与甘油为3份，三羟甲基氨基甲烷为193份，氢氧化钠为3份。
上述口服液体制剂中，所述口服液体制剂为真溶液、胶体溶液、糖浆状易流动的液体、果冻状流体。
上述匹多莫德口服液体制剂的制备方法，包括如下步骤：
将癸酸钠和山梨醇加入配制量50％纯化水中搅拌溶解后，向其中加入匹多莫德，搅拌溶解后，静置，然后依次加入化学稳定剂和pH值调节剂，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用氢氧化钠溶液微调pH值至5.0～7.0后，加入剩余量的纯化水，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得匹多莫德口服液体制剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的匹多莫德口服液体制剂，通过合理设置所述匹多莫德、促吸收稳定剂、化学稳定剂以及pH调节剂等组分的含量，使各组分之间的协同作用，给主药匹多莫德提供高生物利用度、利于其储存的pH值环境，使得匹多莫德在体内有较高的血药浓度，提高了其生物利用度，同时也提高了其在酸、碱、热条件下稳定的缺点，使得制备得到的产品具有极高的稳定性，并且可以稳定储存。
2、本发明提供的匹多莫德口服液体制剂，在癸酸钠和山梨醇共同的作用下，并进一步选取两者与匹多莫德之间适宜的重量份比，提高了匹多莫德的生物利用度；并降低了产品的有关物质，即匹多莫德相关杂质含量，使产品具有更好的质量稳定性。
3、本发明提供的匹多莫德口服液体制剂，采用三羟甲基氨基甲烷，或者三羟甲基氨基甲烷和氢氧化钠的混合液作为pH调节剂，并具体限定其含量，将口服液体制剂pH值调整到4.5～7.5的范围，减少了长期放置储存不会出现溶解物析出，提高了口服液体制剂的稳定性。
4、本发明提供的匹多莫德口服液体制剂，通过各种矫味剂的适宜配比使得制备得到的匹多莫德口服液体制剂产品的口感醇厚柔和，口感甜而不腻，很好的克服了匹多莫德味苦、味酸的缺点，易于患者接受，稳定性更好，适用人群更广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1组与市售组大鼠血浆中匹多莫德浓度随时间变化的情况曲线图。
具体实施方式
为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解，以下将结合实施例进行进一步的说明。
实施例1
本发明的高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂，处方包括，
加入配制量50％纯化水，向其中加入癸酸钠2500g、山梨醇2500g搅拌溶解后，加入匹多莫德400g，搅拌溶解后静置10分钟，依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷193g、氢氧化钠3g、氯化钠6g、甜菊素12g、食品用香精4g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至6.0-6.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
实施例2
本发明的高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂，处方包括，
加入配制量50％纯化水，向其中加入癸酸钠2250g、山梨醇2750g搅拌溶解后，加入匹多莫德400g，搅拌溶解后静置15分钟，依次加入依地酸二钠2g、甘油1g、三羟甲基氨基甲烷200g、甜菊素3g、阿斯巴甜5g、食品用香精5g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至7.0～7.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
实施例3
本发明的高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂，处方包括，
加入配制量50％纯化水，向其中加入癸酸钠2000g、山梨醇3000g搅拌溶解后，加入匹多莫德400g，搅拌溶解后静置15分钟，依次加入依地酸钙钠2g、甘油1g、三羟甲基氨基甲烷180g、氢氧化钠6g、氯化钠5g、天然果味10g、食品用香精5g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至6.0～6.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
实施例4
本发明的高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂，处方包括，
加入配制量50％纯化水，向其中加入癸酸钠2750g、山梨醇2250g搅拌溶解后，加入匹多莫德400g，搅拌溶解后静置5分钟，依次加入依地酸二钠1.5g、依地酸钙钠1.5g、三羟甲基氨基甲烷210g、氢氧化钠4g、阿斯巴甜5g、天然果味5g、食品用香精3g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至6.6～7.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
实施例5
本发明的高生物利用度匹多莫德的口服液体制剂，处方包括，
加入配制量50％纯化水，向其中加入癸酸钠2750g、山梨醇2250g搅拌溶解后，加入匹多莫德400g，搅拌溶解后静置5分钟，依次加入依地酸二钠1.5g、依地酸钙钠1.5g、三羟甲基氨基甲烷210g、氢氧化钠4g、阿斯巴甜5g、天然果味5g、食品用香精3g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至6.5～7.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
对比例1
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，不含癸酸钠，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例2
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，不含山梨醇，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例3
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，不含癸酸钠和山梨醇，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例4
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，将癸酸钠替换为卡波姆971PNF，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例5
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，将癸酸钠替换为脱氧胆酸，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例6
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，将癸酸钠替换为麦胚素，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例7
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，将山梨醇替换为木糖醇，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例8
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，将山梨醇替换为甘露醇，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。
对比例9
本对比例中的匹多莫德口服液体制剂，余组分与实施例1中相同，采用以下方法制备得到：
加入配制量50％纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷193g、氢氧化钠3g、氯化钠6g、甜菊素12g、食品用香精4g、癸酸钠2500g、山梨醇2500g、匹多莫德400g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用10wt％氢氧化钠微调pH值至6.0～6.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得规格为0.4g/10ml的匹多莫德口服液体制剂。
效果实验例
为说明本发明的技术效果，对实施例1-5及对比例1-9中制备得到的高生物利用度无糖型匹多莫德口服液体制剂，做以下检测：
1、稳定性实验
首先，分别取实施例1-5以及对比例1-9的样品，置40℃，相对湿度75％稳定性试验箱中，定时取样观察外观、测定样品pH值和匹多莫德的含量，检查有关物质(杂质)。
表1实施例1-5及对比例1-2的匹多莫德口服溶液稳定性实验结果
由上述结果可知，本发明的匹多莫德口服液体制剂1-5相较于对比例2-3和对比例7-9，稳定性更优，本发明的匹多莫德口服液体制剂的性状、pH值、有关物质和匹多莫德的含量均保持稳定。
对比例2、对比例3未加入山梨醇，其稳定性较实施例1-5低，有关物质涨幅较实施例1-5大。对比例1加入山梨醇，稳定性较实施例1-5相当，因此可以推断出加入山梨醇后稳定性较未加入山梨醇高。
对比例7加入木糖醇替换山梨醇，对比例8加入甘露醇替换山梨醇，有关物质涨幅较实施例1-5大，说明山梨醇和癸酸钠配合使用时，能提高制剂的稳定性。对比例9以共混的常规方法制备匹多莫德口服液体制剂，说明按本发明的方法使用山梨醇和癸酸钠时，能提高制剂的稳定性。
2、大鼠给药后血药浓度实验
采用自身对照法，取150只大鼠，随机分为15组，每组10只，分别编号为实施例1-5组、对比例1-9组以及原研匹多莫德口服溶液“普利莫”。分别对应给予50mg/kg的匹多莫德制剂后，测定大鼠血浆中匹多莫德浓度随时间变化的情况。分别记录向大鼠给药后50min、100min、150min、200min、300min、400min的血浆中匹多莫德浓度，其结果如表2所示。将实施例1与市售匹多莫德口服溶液组测定大鼠血浆中匹多莫德浓度随时间变化的情况绘制为曲线图，如图1所示。(CMAX＝13.3mg/ml)
表2各制剂给药后不同时间血浆中匹多莫德的浓度(单位：μg/ml)
由此可见，本发明的匹多莫德口服液体制剂具有良好的生物利用度，给药后在大鼠血浆中有效成分匹多莫德的浓度明显较高，保证了其较高的生物利用度，并且，由图1可以看出，实施例1中匹多莫德的达峰时间前移，最高血药浓度明显增大，表明本发明的匹多莫德口服液体制剂在生物体内可实现更快和更好的吸收。
对比例4加入卡波姆971PNF作为促吸收剂，对比例5加入脱氧胆酸作为促吸收剂，对比例6加入麦胚素作为促吸收剂，匹多莫德的达峰时间与对比例1有提前，但和实施例1相比，达峰时间提前不明显，同时其最高血药浓度无明显增大，表明癸酸钠和山梨醇作为本品的促吸收稳定剂能提高生物利用度。
3、急性毒性试验
为了更好地说明本发明所述的高生物利用度匹多莫德口服液体制剂在加入癸酸钠作为吸收促进剂后的药物安全性，进行如下急性毒性试验。
一、材料和方法
将匹多莫德溶于240mg/ml癸酸钠和60mg/ml山梨醇的水溶液中形成10-30mg/kg的溶液，对SD种大树和CD-1种小鼠分别进行口服、腹腔注射、肌肉注射、静脉注射给药处理。对狗(小猎犬)分别以10ml/kg肌肉注射、静脉注射给药处理或口服液体处理。14天后动物全部处死。LD50计算通过Litchfied和Wilcoxon方法进行，其急性毒性结果见表3-5。
表3CD-1种大鼠急性毒性研究结果
表4CD-BR种小鼠急性毒性研究结果
表5狗的急性毒性试验结构
二、结果
表3-5给出了匹多莫德对大鼠和小鼠腹腔注射的LD50值，表明匹多莫德的癸酸钠水溶液无毒性(LD50＞6000或8000mg/kg)。匹多莫德对小鼠有很低的急性毒性，口服LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞4000mg/kg和腹腔注射LD50＞8000mg/kg。大鼠口服LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞4000mg/kg，肌肉注射LD50＞4000mg/kg和腹腔注射LD50＞8000mg/kg。狗口服LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞2000mg/kg和肌肉注射LD50＞2000mg/kg。大鼠和小鼠的急性毒性低剂量组为反应过敏，上脸下垂，竖毛及镇静作用(2-4小时)，高剂量组为镇静作用加呼吸困难(2-5小时)，高剂量组的急性毒性症状为运动失调，腹部萎缩和无力。
以上试验结果与本发明人在中国专利CN102525903A中阐述的匹多莫德口服溶液急性毒性试验结果一致，说明本专利所述的高生物利用度无糖型口服液体制剂加入癸酸钠和山梨醇后没有增加药品本身的毒性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种匹多莫德口服液体制剂，其特征在于，以重量份计，包括，
匹多莫德300～500份；
促吸收稳定剂2000～8000份；
化学稳定剂1～4份；
pH值调节剂150～250份；
所述促吸收稳定剂为癸酸钠和山梨醇，其中癸酸钠和山梨醇的质量比为1-4：1-4。
2.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于，所述癸酸钠和所述匹多莫德的重量份数比为2000～3000:400；所述山梨醇和所述匹多莫德的重量份数比为2000～3000:400。
3.根据权利要求2所述的口服液体制剂，其特征在于，所述癸酸钠和所述匹多莫德的重量份数比为2250～2750:400；所述山梨醇和所述匹多莫德的重量份数比为2250～2750:400。
4.根据权利要求1-3任一项所述的口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂的pH值为4.5～7.5，优选5.0～7.0。
5.根据权利要求1-4任一项所述的口服液体制剂，其特征在于，所化学稳定剂为依地酸二钠、依地酸钠和甘油中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的口服液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂为三羟甲基氨基甲烷，或三羟甲基氨基甲烷与氢氧化钠的混合物。
7.根据权利要求1-6任一项所述的口服液体制剂，其特征在于，还包括矫味剂，所述矫味剂为8-31份。
8.根据权利要求7所述的口服液体制剂，其特征在于，所述矫味剂由甜味剂和芳香剂组成，所述甜味剂为5-25份，所述芳香剂3-6份；所述甜味剂为甜菊素、氯化钠、阿斯巴甜、天然果汁中的一种或多种组成；所述芳香剂为食品用香精。
9.根据权利要求5-8所述的口服液体制剂，其特征在于，所述配方为(a)-(d)中的一种：
a：匹多莫德为400份；促吸收稳定剂2000～8000份；化学稳定剂为2～3份；pH调节剂为175～225份；
b：匹多莫德为400份；癸酸钠为2500份；山梨醇为2500份；化学稳定剂1～4份；pH值调节剂150～250份；
c：匹多莫德为400份；促吸收稳定剂2000～8000份；依地酸二钠为3份；三羟甲基氨基甲烷为196份；
d：匹多莫德400份，促吸收稳定剂2000～8000份；依地酸二钠与甘油为3份，三羟甲基氨基甲烷为193份，氢氧化钠为3份。
10.权利要求1-9任一项所述的匹多莫德口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将癸酸钠和山梨醇加入配制量50％纯化水中搅拌溶解后，向其中加入匹多莫德，搅拌溶解后，静置，然后依次加入化学稳定剂和pH值调节剂，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，搅匀，用氢氧化钠溶液微调pH值至5.0～7.0后，加入剩余量的纯化水，充分搅拌后滤芯过滤，灌装，灭菌，制得匹多莫德口服液体制剂。
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