CN102525903B - 一种匹多莫德的口服液体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种匹多莫德的口服液体制剂，可以促进人体免疫反应，有效减少治疗细菌或病毒所致的感染急性发作的次数和程度，缩短病程，可为急性感染时抗生素的辅助用药，属于药品领域。本发明所述口服液体制剂含有匹多莫德、化学稳定剂、pH调节剂和矫味剂等组分，且采用三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂，通过各组分的定量配比和协同作用，能够有效提高溶液的稳定性。本发明所述口服液体制剂质量稳定，便于长期贮藏，特别适于老人或儿童服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有匹多莫德的口服液体制剂，属于药品领域。
背景技术
人体内的免疫反应存在于诸多疾病的发生与发展过程，包括特异性免疫反应和非特异性免疫反应，直接影响着人体的健康状况。匹多莫德是一种安全有效的免疫功能促进剂，既能促进特异性免疫反应又能促进非特异性免疫反应。动物实验及临床实验均表明，匹多莫德尽管无直接的抗菌和抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的促进，可显著发挥治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)、真菌、病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的疗效，可用于细胞免疫功能受到抑制的患者反复发作的上下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和妇科感染，可有效减少急性发作的次数和程度，缩短病程。此外，本品还可作为急性感染时抗生素的辅助用药。匹多莫德作为一种化学合成的免疫功能促进剂，其结构类似于二肽，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度。
在世界范围内，匹多莫德的上市产品剂型很多，主要有颗粒剂、片剂和注射剂；在现有技术中，中国专利文献CN101843580A就公开了一种匹多莫德注射类制剂的制备方法，从匹多莫德的水溶性来看，其水溶性很差，且在酸、碱、热条件下都不稳定，所以在匹多莫德药物制备时，匹多莫德的溶解稳定性是一个非常关键的问题，因此，该技术中，在制备匹多莫德注射液和冻干制剂时，选择加入了三羟甲基氨基甲烷作为碱性助溶剂，三羟甲基氨基甲烷可将匹多莫德直接溶解并且后无需进行pH值的调节，最为重要的是，其溶解后的匹多莫德具有较高的溶解稳定性，即便不进行pH值的调节，也不存在酸、碱对匹多莫德溶解稳定性的破坏，所以制备得到的匹多莫德注射液的稳定性较以氢氧化钠溶解的匹多莫德注射液的稳定性要高。
但是相对于注射剂而言，经胃肠道给药的口服液体制剂由于其使用方便而颇受多数患者，尤其是儿童和老年患者的欢迎。。
随着技术的发展，出现了匹多莫德口服液体制剂，现有技术中，美国专利文献US5369131就公开了一种匹多莫德口服液体制剂，该液体制剂是以泡沫状态通过口服、皮肤和阴道给药，其配方包括匹多莫德、水溶性的表面活性剂、药物活性组分、含水溶剂、粘膜粘着聚合物或热固性聚合物等，其中匹多莫德的含量为0.05％-20％w/v，优选为1％-3％w/v。从上述配方，可以看到其中匹多莫德呈酸性，而在实际生产过程中，为了保证匹多莫德制剂的稳定性，一般会考虑要将其pH值调整到6.5左右的范围，这样才可以保证长期放置储存也不会出现溶解物析出的问题，但是在上述制剂中，并没有添加任何用于调整匹多莫德口服液体制剂的碱性制剂，必然导致制备得到的口服制剂稳定性欠佳，明显地表现为在酸、碱、热条件下质量的不稳定性。
但是，本发明人认为，在匹多莫德口服制剂的制备过程中，要充分考虑到，任何一种制剂其稳定性并不能依靠单一组分的作用，而是需要依靠制剂所有组分之间的协同作用来共同完成的。也就是说，对于匹多莫德口服制剂稳定性进行考虑时，不能仅仅考虑pH值调节剂的添加，也要在通过添加pH值调节剂来调节制剂pH值的同时，考虑其他组分的添加量，从而才可以获得稳定性更高的匹多莫德口服制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的匹多莫德口服液体制剂由于不添加任何pH值调节剂，从而导致产品质量不稳定，不易长期稳定贮藏的问题，进而提供一种通过调整组分之间的合理配比、使其质量稳定、易于稳定贮藏的匹多莫德口服液体制剂。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种匹多莫德的口服液体制剂，所述口服液体制剂包含匹多莫德、化学稳定剂、pH调节剂；以重量份计，所述匹多莫德为100-300份，所述化学稳定剂为1-4份，所述pH调节剂为48-144份。
所述pH调节剂和所述匹多莫德的重量份数比优选为80-110∶200。
所述pH调节剂和所述匹多莫德的重量份数比进一步优选为90-100∶200。
所述口服液体制剂的优选配方为匹多莫德200份，化学稳定剂2-3份，pH调节剂95-100份。
所述口服液体制剂的优选配方进一步优选为匹多莫德200份，所述化学稳定剂2.5-3份，pH调节剂96-98份。
所述口服液体制剂还包括矫味剂，所述矫味剂为430-550份。
所述矫味剂由甜味剂和芳香剂组成，所述甜味剂为476-546份，所述芳香剂为3-6份。
所述甜味剂由果葡糖浆、甜菊素、氯化钠、天然浓缩葡萄汁中的一种或多种，山梨醇、阿司巴甜、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种组成；所述芳香剂为食品用香精。
所述口服液体制剂中化学稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、甘油中的一种或两种。
所述口服液体制剂中pH调节剂为三羟甲基氨基甲烷，或者三羟甲基氨基甲烷与氢氧化钠的混合物。
所述口服液体制剂中，优选匹多莫德为200份，化学稳定剂依地酸二钠为3份，所述三羟甲基氨基甲烷为96份。
所述口服液体制剂中，优选匹多莫德为200份，化学稳定剂依地酸二钠与甘油为3份，所述三羟甲基氨基甲烷为94份，氢氧化钠为3份。
所述口服液体制剂的pH值为4.0-8.0。
所述口服液体制剂的pH值优选为4.4-5.6。
所述口服液体制剂为真溶液、胶体溶液、糖浆状易流动的液体、果冻状流体。
相对于现有技术，本发明具有以下优点：
(1)本发明所述的匹多莫德口服液体制剂，通过合理设置所述匹多莫德、化学稳定剂以及pH调节剂等组分的含量，通过各组分之间的协同作用，给主药匹多莫德提供稳定的溶解以及利于其储存的pH值环境，从而使得匹多莫德可以稳定溶解，克服了其在酸、碱、热条件下不稳定的缺点，使得制备得到的产品具有极高的稳定性，并且也可以稳定储存。
(2)本发明所述的匹多莫德口服液体制剂，采用三羟甲基氨基甲烷作为pH值调节剂，并进一步通过选择其与匹多莫德之间适宜的重量份比，提高了匹多莫德的溶解度，同时降低了产品的有关物质，即匹多莫德相关杂质含量，使产品具有更好的质量稳定性。
(3)本发明所述的匹多莫德口服液体制剂，采用三羟甲基氨基甲烷和氢氧化钠的混合液作为pH值调节剂，其摈弃了现有技术中普通技术人员所认为的以氢氧化钠作为pH值调节剂容易导致匹多莫德水溶性不稳定的技术偏见，通过研究发现，合理配制三羟甲基氨基甲烷和氢氧化钠的配比，以及其他组分的含量，反而可以获得稳定性更好的匹多莫德口服液体制剂。
(4)本发明所述的匹多莫德口服液体制剂，通过各种矫味剂的适宜配比使得制备得到的匹多莫德口服液体制剂产品的口感更加醇厚柔和，较好地克服了匹多莫德味苦不利于口服的缺点，易于患者接受，特别受到老人或儿童的欢迎。
具体实施方式
为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解，以下将结合实施例进行进一步的说明。
实施例1处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖470g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷96g、氯化钠4g、甜菊素12g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精4g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例2
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入山梨醇446g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸钙钠3g、三羟甲基氨基甲烷100g、氯化钠6g、果葡糖浆24g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精3g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.5-5.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例3
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入阿司巴甜520g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2.5g、甘油0.5g、三羟甲基氨基甲烷94g、氢氧化钠3g、氯化钠6g、天然浓缩葡萄汁14g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例4
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入葡萄糖400g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸钙钠1g、三羟甲基氨基甲烷48g、氯化钠6g、果葡糖浆20g、匹多莫德100g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精4g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至5.0-5.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.1g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例5
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖500g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠4g、三羟甲基氨基甲烷144g、氯化钠6g、甜菊素38g、匹多莫德300g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至6.0-8.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.3g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例6
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖490g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷96g、甜菊素21g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精4g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调节pH值至5.0-6.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例7
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖526g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、甘油1g、三羟甲基氨基甲烷94g、氢氧化钠3g、甜菊素20g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精4g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调节pH值至5.0-6.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例8
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖470g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷80g、氯化钠4g、甜菊素12g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例9
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖470g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷90g、氯化钠4g、甜菊素12g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例10
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖470g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷110g、氯化钠4g、甜菊素12g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例11
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入蔗糖470g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷95g、氯化钠4g、甜菊素12g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精4g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例12
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入阿司巴甜520g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2.5g、甘油0.5g、三羟甲基氨基甲烷95g、氢氧化钠3g、氯化钠6g、天然浓缩葡萄汁14g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例13
处方：
取配制量20％的纯化水煮沸，向其中加入阿司巴甜520g，搅拌均匀；向上述搅拌均匀的溶液中加入浓配药液总体积量0.05％的药用炭并搅匀，煮沸后板框(衬以帆布)压滤。
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2.5g、甘油0.5g、三羟甲基氨基甲烷95g、氢氧化钠3g、氯化钠6g、天然浓缩葡萄汁14g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。
将上述添加物质后的两种纯化水合并，向其中加入上述处方量的食品用香精6g，搅匀，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例14
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷95g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例15
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸钙钠3g、三羟甲基氨基甲烷100g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.5-5.5，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例16
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2.5g、甘油0.5g、三羟甲基氨基甲烷95g、氢氧化钠3g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调水溶液调节pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例17
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠1g、三羟甲基氨基甲烷48g、匹多莫德100g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.1g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例18
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠4g、三羟甲基氨基甲烷144g、匹多莫德300g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解。用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至7.5-8.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例19
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷96g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调节pH值至5.0-6.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例20
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、甘油1g、三羟甲基氨基甲烷94g、氢氧化钠3g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调节pH值至5.0-6.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例21
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷80g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例22
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、三羟甲基氨基甲烷90g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例23
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷110g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例24
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠3g、三羟甲基氨基甲烷96g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.0-5.0，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实施例25
处方：
取配制量70％的纯化水，向其中依次加入依地酸二钠2g、甘油1g、三羟甲基氨基甲烷94g、氢氧化钠3g、匹多莫德200g，在添加的同时进行搅拌，使上述物质充分溶解，用5％氢氧化钠水溶液微调pH值至4.4-5.6，加纯化水至10000ml，充分搅拌后灌装，制得规格为10ml、0.2g的匹多莫德口服液体制剂。
实验例
选取上述实施例1-25中制备的口服液体制剂，经高温影响因素和加速试验，所得结果见表1。
表1 本发明所述匹多莫德口服液体制剂稳定性试验结果
由本实验例得出结论：本发明制备得到所述的匹多莫德口服液体制剂的性状、PH值、有关物质、匹多莫德的含量均保持稳定。
对比例
为了更好地说明本发明所述的匹多莫德口服液体制剂的稳定性，本发明选取背景技术中美国专利US 5369131中实施例4所述方法制备的口服液体制剂作为对比样品，选择在与前述实验例相同的条件下进行高温影响因素和加速试验，所得结果见表2所示。
表2 对比样品稳定性试验结果
依据表1和表2可得出如下对比结果：
表3 本发明的匹多莫德口服液体制剂和对比样品试验结果比较
| 比较项目 | 本发明样品 | 对比样品 |
| 性状 | 良好且稳定 | 发生明显变化，不稳定。 |
| pH值 | 变化较小，稳定。 | 变化较大，不稳定。 |
| 有关物质 | 均在0.5％以下 | 0.87-1.57％ |
| 含量 | 随时间延长降低较小 | 随时间延长降低较大 |
依据表3可知，本发明制备得到的匹多莫德口服液体制剂相对于对比样品而言，具有如下优点：性状良好且保持稳定，PH值更为稳定，有关物质含量显著降低，匹多莫德的含量随时间延长降低较小；因此得出结论，本发明制备得到的匹多莫德口服液体制剂的稳定性明显优于对比样品。
急性毒性试验
为了更好地说明本发明所述的匹多莫德口服液体制剂在加入三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂后的药物安全性，进行如下急性毒性试验。
一、材料和方法
将匹多莫德溶于三羟甲基氨基甲烷缓冲液中形成10-30mg/kg的溶液。对SD种大鼠和CD-1种小鼠分别进行口服、腹腔注射、肌肉注射、静脉注射给药处理。对狗(小猎犬)分别以10ml/kg肌肉注射、静脉注射给药处理或口服液体处理。14天后动物全部被处死。LD50计算通过Litchfield和Wilcoxon方法进行，其急性毒性结果见表4-6。
表4 CD-1种大鼠急性毒性研究结果
表5 CD-BR种小鼠的急性毒性研究结果
表6 狗的急性毒性研究结果
二、结果
表4-6给出了匹多莫德对大鼠和小鼠经腹腔注射的LD50值，表明匹多莫德的三羟甲基氨基甲烷缓冲液无毒性(LD50＞6000或8000mg/kg)。匹多莫德对小鼠有很低的急性毒性，口服LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞4000mg/kg和腹腔注射LD50＞8000mg/kg，大鼠口服LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞4000mg/kg，肌肉注射LD50＞4000mg/kg和腹腔注射LD50＞8000mg/kg。狗口服的LD50＞8000mg/kg，静脉注射LD50＞2000mg/kg和肌肉注射LD50＞2000mg/kg。大鼠和小鼠的急性毒性低剂量组为反应过敏，上睑下垂，竖毛及轻微镇静作用(2-4小时)，高剂量组为镇静作用加呼吸困难(2-5小时)，高剂量组的急性毒性症状为运动失调，腹部萎缩和无力。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (1)
1.一种匹多莫德的口服液体制剂，其特征在于，以重量份计，
匹多莫德为200份，
化学稳定剂依地酸二钠与甘油为3份，
pH调节剂由94份三羟甲基氨基甲烷和3份氢氧化钠的混合物组成，
甜味剂为476-546份，
芳香剂为3-6份，
所述甜味剂由果葡糖浆、甜菊素、氯化钠、天然浓缩葡萄汁中的一种或多种，和山梨醇、阿司巴甜、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种组成；
所述芳香剂为食品用香精。
2．根据权利要求1所述口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂的pH值为4.0-8.0。
3．根据权利要求2所述口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂的pH值为4.4-5.6。
4．根据权利要求3所述口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂为真溶液、胶体溶液、糖浆状易流动的液体、果冻状流体。
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