CN112618519B - 一种吸入用复方多索茶碱溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吸入用复方多索茶碱溶液及其制备方法，该吸入用复方多索茶碱溶液的组分包括原料药、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂和注射用水，所述原料药包括多索茶碱和异丙托溴铵的混合。本发明的吸入用复方多索茶碱溶液适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的患者，用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛，与现有技术相比，质量更加的稳定、用药更加的安全、方便。

Description

一种吸入用复方多索茶碱溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种吸入用复方多索茶碱溶液及其制备方法。
背景技术
支气管哮喘(简称哮喘，asthma)是全球范围内威胁公众健康的一种常见慢性病，世界各国患病率从0.13％至17％不等。且其发病率和死亡率呈逐渐上升的趋势。按照全球喘防治协议的统计数字，全世界有1.6亿人罹患此病，在许多地区10-20年内哮喘的发病率增加了一倍。在许多国家，哮喘治疗的经济负担无论在直接医疗消费，还是间接医疗消费方面都相当沉重，使得哮喘的防治工作在政府的卫生发展战略中被摆在优先发展的重要地位。哮喘对人类造成的严重危害已日益引起全世界的关注。
目前，应用于哮喘治疗和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物主要包括黄嘌呤类药物、抗胆碱药、β2受体激动药、糖皮质激素和抗过敏药。
多索茶碱是甲基黄嘌呤衍生物，其化学名为7-(l,3-二氧戊环-2-基甲基)茶碱，分子量为266.26；结构式为式1。其可直接作用于支气管，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，激活蛋白酶A和G，降低平滑肌细胞内的Ca2+，松弛支气管平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
Figure BDA0002854801750000011
异丙托溴铵一水合物的化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化一水合物，分子量为430.4，结构式为式2。其是一种具有抗胆碱能(副交感)特性的季铵化合物。临床前研究显示其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射，阻止支气管平滑肌上的毒蕈碱性受体相互作用引起的细胞内Ca2+浓度增高。
Figure BDA0002854801750000012
有文献报道多索茶碱联合异丙托溴铵使用治疗支气管哮喘急性发作的疗效显著，患者咳嗽、呼吸困难、肺部哮鸣音、肺部湿啰音等临床症状的消失时间显著缩短(李俭平.多索茶碱联合异丙托溴铵治疗支气管哮喘急性发作的疗效.临床医药,2019,14(6):93.)。但是该文献的不足之处在于：①联合用药的方式是将两种不同剂型的药物(多索茶碱氯化钠注射液和吸入用异丙托溴铵溶液)分次给药，使用极不方便；②由于并非开发成复方制剂，故注射剂固有的疼痛、临床顺应性差等局限性也仍然存在，临床使用受限。如多索茶碱注射液，虽然起效快，但是临床使用时需要跟5％的葡萄糖溶液或者生理盐水配伍，存在使用局限性。亦因此，本发明拟将单用的两种活性成分开发成复方吸入制剂，以解决上述缺陷。
关于多索茶碱和异丙托溴铵剂型开发的文献，检索现有专利发现多为两者的单方吸入制剂，如CN106344544A的中国专利公开了一种吸入用多索茶碱溶液；CN106667975A的中国专利公开了一种吸入用异丙托溴铵溶液，尚未有专利报道将多索茶碱和异丙托溴铵开发成复方的吸入用溶液剂。考虑到吸入用溶液剂在开发过程中需要严格把控制剂的稳定性和安全性，因此，如何开发出稳定、安全的吸入用多索茶碱和异丙托溴铵复方溶液剂，是本领域技术人员必须考虑的关键技术难题。
关于吸入用溶液剂的稳定性问题，目前常用的解决手段是加入稳定剂(抗氧剂)。如CN106344544A的中国专利公开了一种用于治疗支气管哮喘的多索茶碱雾化吸入溶液剂，使用依地酸二钠、酒石酸或焦亚硫酸钠作为稳定剂；如CN106667975A的中国专利公开了一种吸入用异丙托溴铵溶液，使用依地酸二钠或焦亚硫酸钠作为稳定剂；如CN111374963A的中国专利公开了一种用于吸入的噻托溴铵溶液剂，使用乙酰半胱氨酸和依地酸二钠的组合作为稳定剂；如CN105287373A的中国专利公开了一种抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，使用依地酸二钠作为稳定剂。前述专利存在的共性不足之处在于：①吸入用溶液剂涉及的活性成分系单一成分，为多索茶碱或异丙托溴铵，未涉及两者的复方；②专利仅考察了制剂的稳定性，对于制剂的安全性影响无法知悉，存在研发风险。
众所周知，不同的药物因活性成分理化性质的差异，致使添加不同种类的稳定剂(抗氧剂)制成的制剂稳定性也不尽相同。如CN110448694A的中国专利公开了一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物，使用L-半胱氨酸、硫代硫酸钠等作为抗氧剂可以提高样品的稳定性，但是同样的抗氧剂在CN109674754A的中国专利(专利名称为“一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂”)中却不能作为抗氧剂使用(详见该专利说明书中的表7)；而文献(王幼萍.依沙吖啶溶液的稳定性试验.西北药学杂志,2004,19(1):27-28.)中的表1考察了加入不同的稳定剂(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠+依地酸二钠、亚硫酸氢钠+依地酸二钠、硫代硫酸钠+依地酸二钠)的溶液在各个时间段的色泽变化情况来观察制剂稳定性的差异，由表1可知：①并非所有的单一稳定剂均能提高溶液的稳定性；②使用复合的稳定剂不一定比单一稳定剂的效果好。由此可见，针对不同的药物，选择何种适宜的稳定剂，存在不确定性。此外，本领域技术人员无法从该文献中知悉上述稳定剂的选择是否存在安全性风险。
关于吸入用复方溶液剂的安全性问题，目前尚无文献报道。针对单方的吸入溶液剂，文献(Beasley R,Fishwick D,Miles J F,et al.Preservatives in NebulizerSolutions:Risks Without Benefit.Pharmacotherapy:The Journal of HumanPharmacology and Drug Therapy,1998,18(1):131-139.)指出在异丙托溴铵吸入溶液中使用依地酸二钠(EDTA)作为稳定剂，易引起剂量依赖性支气管收缩，存在安全性风险，不建议长期使用。
综上所述，选择何种适宜的稳定剂，使制得的吸入用复方多索茶碱溶液既稳定又安全，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种吸入用复方多索茶碱溶液及其制备方法，采用重量比为1:4的依地酸二钠和葡萄糖酸钠作为复合稳定剂，同时控制原料药和稳定剂的重量比为100：0.98，使制备得到的吸入用复方多索茶碱溶液既稳定又安全。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种吸入用复方多索茶碱溶液，吸入用复方多索茶碱溶液的组分包括原料药、等渗调节剂、稳定剂、pH调节剂和注射用水，所述原料药包括多索茶碱和异丙托溴铵的混合。
优选的，等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的渗透压在250～330mOsm/kg。
更优选的，等渗调节剂为葡萄糖，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的渗透压在270～310mOsm/kg。
优选的，pH调节剂选自硫酸、盐酸、醋酸、枸橼酸、氢氧化钠中的一种或多种，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的pH值在5.0～6.5。
更优选的，pH调节剂为醋酸和氢氧化钠的两种组合，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的pH值在5.5～6.0。
优选的，稳定剂为依地酸二钠和葡萄糖酸钠的组合，依地酸二钠与葡萄糖酸钠的质量比为1:4。
优选的，原料药与稳定剂的重量比为100:0.98。
优选的，吸入用复方多索茶碱溶液，处方中各组分及其重量如下：多索茶碱5g，异丙托溴铵0.11g，依地酸二钠0.01g，葡萄糖酸钠0.04g，葡萄糖25g，醋酸和氢氧化钠适量，注射用水加至500ml。
另一方面，本发明提供了一种制备吸入用复方多索茶碱溶液的方法，包括如下步骤：取90％的注射用水，加入处方量的多索茶碱和异丙托溴铵，充氮，搅拌30min，随后加入处方量的稳定剂，搅拌溶解后再加入处方量的等渗调节剂，将溶液的渗透压调至250～330mOsm/kg，并用pH调节剂调pH值至5.0～6.5，加注射用水至全量，并依次经0.45μm的滤膜粗滤、0.22μm的滤膜精滤；取精滤后的溶液进行pH值、渗透压、含量等检测，检测合格后，充氮灌封，在121℃条件下灭菌15min，灯检合格，即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种吸入用多索茶碱和异丙托溴铵的复方吸入溶液剂，通过选择合适比例的依地酸二钠和葡萄糖酸钠作为稳定剂，使制得的多索茶碱和异丙托溴铵复方吸入溶液既稳定又安全，避免引起支气管收缩。
附图说明
图1为G1～G3组小鼠吸入不同浓度乙酰胆碱时呼吸道反应变化图。
图2为P1～P5组小鼠吸入不同浓度乙酰胆碱时呼吸道反应变化图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：吸入用复方多索茶碱溶液的处方与工艺
处方见下表：
Figure BDA0002854801750000041
制备方法如下：
取处方量的90％的注射用水，加入处方量的多索茶碱和异丙托溴铵，充氮，搅拌30min，随后加入处方量的依地酸二钠，搅拌溶解后再加入适量的氯化钾，并用硫酸和氢氧化钠调pH值至5.5～6.0，加水至全量，并依次经0.45μm的滤膜粗滤，及0.22μm的滤膜精滤。
取精滤后的溶液进行pH值、渗透压、含量等检测，检测合格后，充氮灌封，在121℃条件下灭菌15min，灯检合格，即得吸入用复方多索茶碱溶液。
实施例2：吸入用复方多索茶碱溶液的处方与工艺
处方见下表：
Figure BDA0002854801750000051
制备方法同实施例1，仅将上述成分及处方量进行替换。
实施例3：吸入用复方多索茶碱溶液的处方与工艺
处方见下表：
Figure BDA0002854801750000052
制备方法同实施例1，仅将上述成分及处方量进行替换。
实施例4：吸入用复方多索茶碱溶液的处方与工艺
处方见下表：
Figure BDA0002854801750000061
制备方法同实施例1，仅将上述成分及处方量进行替换。
实施例5：吸入用复方多索茶碱溶液的处方与工艺
处方见下表：
Figure BDA0002854801750000062
制备方法同实施例1，仅将上述成分及处方量进行替换。
实施例6：本发明复方制剂相关的稳定性和安全性试验
1.稳定性试验的测试方法具体见下：
取本品适量，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含多索茶碱1.0mg和异丙托溴铵2μg的溶液，作为对照溶液；参照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.13％庚烷磺酸钠溶液(磷酸溶液调节pH值至5.8)为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为273nm，流速为1.0ml/min；柱温为35℃。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测算色谱图中的峰面积。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，其他杂质峰面积不得大于对照溶液多索茶碱和异丙托溴铵峰面积的0.2倍(即最大单杂≤0.1％)，各杂质校正后的峰面积之和不得大于对照溶液多索茶碱和异丙托溴铵峰面积0.5％(即总杂≤0.5％)，视为稳定，视为符合测试要求。
2.安全性试验的测试方法如下：
取8周年龄雌性Balb/c小鼠，共36只，随机分为正常对照组和实验组；将各组小鼠在清醒状态下置于流量型整体体积描记箱内，1只小鼠对应放入一个描记箱。待小鼠适应15min后，正常对照组雾化吸入生理盐水对应的气溶胶溶液，实验组雾化吸入药物对应的气溶胶溶液。给药后15min，以倍增浓度(3.125、6.25、12.5mg/ml)的乙酰胆碱(Ach)雾化3min，然后休息2min，观察呼吸道的反应变化，连续记录读数5min并取各组Penh值的平均值，统计学分析各组差异。
通常情况下，小鼠气道高反应水平均以相应Ach浓度激发下的增强呼吸间歇(enhanced pause,Penh)值来反映，可表征小鼠的支气管收缩效应，Penh值得计算公式见下：
Penh＝PEP/PIP×pause。
当实验组与正常对照组相比，Penh值无统计学差异(P>0.05)，视为安全，符合测试要求。
实施例7：不同的稳定剂对制剂稳定性和安全性的影响因素考察
以实施例5的处方为基础，假定处方中稳定剂的重量为一定值，仅改变处方中的稳定剂种类，考察不同种类的稳定剂对本发明提供的复方制剂的稳定性及安全性影响。
不同稳定剂对制剂稳定性影响试验的测试方法参照实施例6，实验结果见表1。
表1.不同稳定剂的稳定性检测结果
Figure BDA0002854801750000071
从表1可知，单用依地酸二钠、葡萄糖酸钠作为稳定剂，最大单杂和总杂均在限度范围内(单杂≤0.1％，总杂≤0.5％)，稳定性较好，符合测试要求。
在表1的基础上，进一步考察添加依地酸二钠、葡萄糖酸钠对复方制剂的安全性影响。安全性试验的测试方法参照实施例6，设置如下实验组：正常对照组(G1，给药生理盐水)、实验组(G2，给药依地酸二钠；G3，给药葡萄糖酸钠)，实验结果见表2和图1。
表2.不同稳定剂的安全性检测结果(mean±SD，n＝6)
Figure BDA0002854801750000081
【注】与G1组比较，*p<0.05，**p<0.01。
从表2和图1可知：
(1)G2组与G1组相比，在3.125mg/ml、6.25mg/ml的乙酰胆碱激发时，G2组均显示出显著性差异(P<0.05)；在12.5mg/ml的乙酰胆碱激发时，显示出极显著性差异(P<0.01)；表明G2组给药依地酸二钠会引起支气管收缩效应，存在安全性隐患。
(2)G3组与G1组相比，仅在3.125mg/ml的乙酰胆碱激发下，显示出无显著性差异(P>0.05)，其他浓度的乙酰胆碱激发时显示出显著性差异(P<0.05)，表明G3组葡萄糖酸钠在中高浓度的乙酰胆碱激发下会引起支气管收缩，仍存在一定的安全性隐患。
综合表1、表2和图1可知，单独使用依地酸二钠或葡萄糖酸钠作为稳定剂，制剂稳定性较好，但制剂的安全性仍存在隐患，表明选择单一组分的稳定剂仍有瑕疵；因此考虑开发将依地酸二钠、葡萄糖酸钠的组合作为稳定剂。
进一步，假定单一组分的稳定剂和复合组分的稳定剂之总重量为一定值，设置如下实验组：正常对照组(P1，给药生理盐水)，实验组(P2，给药依地酸二钠)；实验组(P3、P4、P5，给药不同重量比的依地酸二钠、葡萄糖酸钠的组合，依地酸二钠与葡萄糖酸钠的重量比为1:1，1:4，1:8)，考察制剂的稳定性和安全性，测试方法参照实施例6，实验结果见表3和图2。
表3.依地酸二钠和葡萄糖酸钠复合使用时稳定性、安全性检测结果
Figure BDA0002854801750000082
Figure BDA0002854801750000091
【注】与G1组比较，*p<0.05，**p<0.01。
从表3和图2可知：
(1)P3组与P1组相比，在三组不同浓度的乙酰胆碱激发时，均显示出显著性差异(P<0.05)；表明P3组给药重量比为1:1的依地酸二钠与葡萄糖酸钠的组合，会引起支气管收缩效应，存在安全性隐患。
(2)P4组与P1组相比，在三组不同浓度的乙酰胆碱激发时，均显示出无显著性差异(P＞0.05)，表明P4组给药重量比为1:4的依地酸二钠与葡萄糖酸钠的组合，是安全的。
(3)P5组与P1组相比，仅在3.125mg/ml的乙酰胆碱激发下，显示出无显著性差异(P>0.05)，其他浓度的乙酰胆碱激发时显示出显著性差异(P<0.05)，表明P5组给药重量比为1:8的依地酸二钠与葡萄糖酸钠的组合，在中高浓度的乙酰胆碱激发下会引起支气管收缩，仍存在安全性隐患。
综合考虑稳定性和安全性的影响，选择重量比为1:4的依地酸二钠与葡萄糖酸钠的组合，作为本发明复方制剂的稳定剂。
实施例8：原料药与稳定剂对制剂稳定性的影响因素考察
在实施例7之P4组处方的基础上，假定原料药的规格为一定值，仅改变原料药和稳定剂的重量比，考察原料药和稳定剂的不同重量比对本发明复方制剂的稳定性影响。
稳定性试验的测试方法参照实施例6，实验结果见表4。
表4.原料药和稳定剂的不同重量比时稳定性检测结果
Figure BDA0002854801750000092
由表4可知，仅当原料药和稳定剂的重量比在100:0.98时，最大单杂和总杂均在限度范围内，故确定本发明复方制剂中，原料药和稳定剂的重量比为100:0.98。
综上所述，本发明提供的一种吸入用多索茶碱和异丙托溴铵的复方溶液剂，优选处方为：原料药为多索茶碱和异丙托溴铵的组合，稳定剂选择重量比为1:4的依地酸二钠与葡萄糖酸钠的组合，等渗调节剂为葡萄糖，pH调节剂为醋酸和氢氧化钠，溶于注射用水。
其中，最佳处方为：多索茶碱5g，异丙托溴铵0.11g，依地酸二钠0.01g，葡萄糖酸钠0.04g，葡萄糖25g，醋酸和氢氧化钠适量，注射用水加至500ml。
实施例9：实施例1-5的稳定性研究
对实施例1-5进行稳定性的考察，测试方法参照实施例6，实验结果见表5。
表5.实施例1～5的稳定性检测结果
Figure BDA0002854801750000101

Claims (7)

1.一种吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，所述吸入用复方多索茶碱溶液的组分包括原料药、等渗调节剂、稳定剂、pH调节剂和注射用水，所述原料药包括多索茶碱和异丙托溴铵的混合；所述稳定剂为依地酸二钠和葡萄糖酸钠的组合，依地酸二钠与葡萄糖酸钠的质量比为1:4；所述原料药与稳定剂的重量比为100:0.98。
2.根据权利要求1所述的吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的渗透压在250～330mOsm/kg。
3.根据权利要求2所述的吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，所述等渗调节剂为葡萄糖，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的渗透压在270～310mOsm/kg。
4.根据权利要求1所述的吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，pH调节剂选自硫酸、盐酸、醋酸、枸橼酸、氢氧化钠中的一种或多种，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的pH值在5.0～6.5。
5.根据权利要求4所述的吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，pH调节剂为醋酸和氢氧化钠的组合，其用量控制在能使吸入用复方多索茶碱溶液的pH值在5.5～6.0。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的吸入用复方多索茶碱溶液，其特征在于，所述的吸入用复方多索茶碱溶液，处方中各组分及其重量如下：多索茶碱5g，异丙托溴铵0.11g，依地酸二钠0.01g，葡萄糖酸钠0.04g，葡萄糖25g，醋酸和氢氧化钠适量，注射用水加至500ml。
7.一种根据权利要求1～6中任一项所述的吸入用复方多索茶碱溶液的制备方法，包括如下步骤：
取90％的注射用水，加入处方量的多索茶碱和异丙托溴铵，充氮，搅拌30min，随后加入处方量的稳定剂，搅拌溶解后再加入处方量的等渗调节剂，将溶液的渗透压调至250～330mOsm/kg，并用pH调节剂调pH值至5.0～6.5，加注射用水至全量，并依次经0.45μm的滤膜粗滤、0.22μm的滤膜精滤；取精滤后的溶液进行pH值、渗透压、含量检测，检测合格后，充氮灌封，在121℃条件下灭菌15min，灯检合格，即得。
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