CN114159387B - 一种氢溴酸右美沙芬口服溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氢溴酸右美沙芬口服溶液。具体地，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂。本发明所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异口感和稳定性。

Description

一种氢溴酸右美沙芬口服溶液
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种氢溴酸右美沙芬口服溶液。
背景技术
氢溴酸右美沙芬，化学名为3-甲氧基-17-甲基-(92,132,142)吗啡喃氢溴酸，CAS号为125-69-9，结构式如下：
Figure BDA0003404709750000011
氢溴酸右美沙芬
氢溴酸右美沙芬常用作中枢神经镇咳药,主要用于干咳，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。
现有的氢溴酸右美沙芬制剂主要有片剂、胶囊剂、注射剂和口服溶液。在各种剂型中，片剂和胶囊剂涉及药物的溶出，起效较慢，片剂和胶囊剂不能保证药物实现完全均匀分布，氢溴酸右美沙芬属于强效药物，氢溴酸右美沙芬给药剂量的准确性直接影响到治疗的有效性和安全性，且片剂和胶囊剂服用不便，对于吞服困难的患者(如老人或儿童)对片剂和胶囊剂的顺应性差；注射剂虽然起效快，但给药不方便，患者顺应性低，且制备成本高。对于氢溴酸右美沙芬口服溶液，可以通过简单的批量灌装实现氢溴酸右美沙芬口服溶液的含量均匀度，相比于片剂和胶囊剂，氢溴酸右美沙芬口服溶液能够快速发挥治疗效果，且氢溴酸右美沙芬口服溶液尤其适用于儿童、老人或有吞咽困难的者，因此，氢溴酸右美沙芬口服溶液能够有效地发挥氢溴酸右美沙芬的治疗效果且提高患者的顺应性。
然而，现有的氢溴酸右美沙芬口服溶液仍然存在许多缺点，例如氢溴酸右美沙芬存在苦味，苦味导致患者尤其小儿的口服顺应性差，即便是现有的氢溴酸右美沙芬口服溶液通过添加甜味剂如蔗糖、葡萄糖等来增加口服溶液的甜味，改善口感，然而，即便是甜味剂的加入仍然还存在苦味和苦味残留的问题，为了进一步克服口服溶液的苦味，现有的氢溴酸右美沙芬口服溶液常常通过添加多种香精如桔子香精、性子香精和柠檬香精等改善口服溶液的口味和风味来掩盖苦味，然而，即便是香精的加入仍然还存在苦味残留的问题，而且香精具有毒害作用，并不有利于人体的健康，尤其是对发育不完全的儿童。还有，氢溴酸右美沙芬口服溶液的稳定性容易受到多种因素尤其如光照和热等因素的影响，导致含量降低和杂质升高，稳定性较差，容易出现沉淀和结晶的现象，因此，现有的上市氢溴酸右美沙芬口服溶液为了提高氢溴酸右美沙芬口服溶液的稳定性，将氢溴酸右美沙芬口服溶液灌装在棕色瓶中和添加大量的防腐剂，且需要在遮光和避免高温下储存，从而加大了氢溴酸右美沙芬口服溶液的包装、运输、存储成本，而且由于氢溴酸右美沙芬口服溶液分装在棕色瓶中，患者在购买或使用前难以对棕色瓶中的氢溴酸右美沙芬口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，因此，难以对氢溴酸右美沙芬口服溶液的安全性进行观察，易导致用药安全问题。
因此，本领域需要开发一种具有优异口感和稳定性的氢溴酸右美沙芬口服溶液，提高氢溴酸右美沙芬口服溶液的顺应性和安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异口感和稳定性的氢溴酸右美沙芬口服溶液，提高氢溴酸右美沙芬口服溶液的口服顺应性和使用安全性。
本发明第一方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为溶液剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为口服制剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为口服溶液剂。
优选地，所述的氢溴酸右美沙芬的含量为0.03-0.8wt％，较佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.05-0.3wt％，更佳地0.1-0.3wt％，更佳地0.1-0.2wt％，更佳地0.13-0.17wt％，最佳地0.15wt％，以药物组合物的重量计。
优选地，所述的氢溴酸右美沙芬为0.03-0.8重量份，较佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.05-0.3重量份，更佳地0.1-0.3重量份，更佳地0.1-0.2重量份，更佳地0.13-0.17重量份，最佳地0.15重量份。
优选地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、木糖醇、山梨醇和果糖中的一种或多种。
优选地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、木糖醇、山梨醇和果糖。
优选地，所述三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.04-0.10wt％，更佳地0.05-0.09wt％，最佳地0.07wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述三氯蔗糖为0.02-1重量份，较佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.04-0.10重量份，更佳地0.06-0.08重量份，最佳地0.07重量份。
优选地，所述木糖醇的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-7wt％，更佳地2-6wt％，更佳地3-5wt％，最佳地4wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述木糖醇为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-7重量份，更佳地2-6重量份，更佳地3-5重量份，更佳地3.5-4.5重量份，最佳地4重量份。
优选地，所述山梨醇的含量为1-20wt％，较佳地1-15wt％，更佳地2-10wt％，更佳地4-8wt％，更佳地5-7wt％，更佳地5.5-6.5wt％，最佳地6wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述山梨醇为1-20重量份，较佳地1-15重量份，更佳地2-10重量份，更佳地4-8重量份，更佳地5-7重量份，更佳地5.5-6.5重量份，最佳地6重量份。
优选地，所述果糖的含量为1-20wt％，较佳地4-15wt％，更佳地4-12wt％，更佳地6-10wt％，更佳地7-9wt％，最佳地8wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述果糖为1-20重量份，较佳地4-15重量份，更佳地4-12重量份，更佳地6-10重量份，更佳地7-9重量份，最佳地8重量份。
优选地，所述果糖与所述木糖醇的重量比为1-3:1，较佳地1.5-2.5:1，更佳地1.8-2.2:1，最佳地2:1。
优选地，所述稳定剂包括羟乙基纤维素和甘油中的一种或多种。
优选地，所述稳定剂包括羟乙基纤维素和甘油。
优选地，所述羟乙基纤维素的含量为0.05-2wt％，较佳地0.05-1wt％，更佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.1-0.3wt％，最佳地0.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述羟乙基纤维素为0.05-2重量份，较佳地0.05-1重量份，更佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.1-0.5重量份，更佳地0.1-0.3重量份，最佳地0.2重量份。
优选地，所述甘油的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-7wt％，更佳地2-6wt％，更佳地3-5wt％，最佳地4wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述甘油为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-7重量份，更佳地2-6重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
优选地，所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠。
优选地，所述亚硫酸氢钠的含量为0.03-0.5wt％，较佳地0.03-0.15wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述亚硫酸氢钠为0.03-0.5重量份，较佳地0.03-0.15重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.06-0.10重量份，更佳地0.07-0.09重量份，最佳地0.08重量份。
优选地，所述络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.03-1.0wt％，较佳地0.03-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为0.03-1.0重量份，较佳地0.03-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
优选地，所述溶剂包括乙醇和水。
优选地，所述乙醇的含量为0.5-8wt％，较佳地1-5wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述乙醇为0.5-8重量份，较佳地1-5重量份，更佳地1-3重量份，更佳地1.5-2.5重量份，更佳地1.8-2.2重量份，最佳地2重量份。
优选地，所述的水包括纯化水或注射用水。
优选地，所述水为70-130重量份，更佳地80-120重量份，更佳地90-110重量份，更佳地95-105重量份，最佳地100重量份，例如90重量份、91重量份、92重量份、93重量份、94重量份、95重量份、96重量份、97重量份、98重量份、99重量份或100重量份。
优选地，所述水为90-100重量份。
优选地，所述药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、三氯蔗糖、羟乙基纤维素、乙醇、甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠和水。
优选地，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计
优选地，所述的药物组合物分装在透明容器中。
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
优选地，所述的透明塑料容器包括透明PET瓶。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.1-0.2重量份
三氯蔗糖 0.03-0.1重量份
羟乙基纤维素 0.1-0.3重量份
乙醇 1-3重量份
甘油 2-6重量份
木糖醇 2-6重量份
山梨醇 4-8重量份
果糖 6-10重量份
亚硫酸氢钠 0.05-0.10重量份
乙二胺四乙酸二钠 0.05-0.15重量份；和
水 90-110重量份。
优选地，所述的药物组合物包括：
Figure BDA0003404709750000051
Figure BDA0003404709750000061
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15重量份
三氯蔗糖 0.07重量份
羟乙基纤维素 0.2重量份
乙醇 2.0重量份
甘油 4.0重量份
木糖醇 4.0重量份
山梨醇 6.0重量份
果糖 8.0重量份
亚硫酸氢钠 0.08重量份
乙二胺四乙酸二钠 0.1重量份；和
水 90-100重量份。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
木糖醇 4.0g
山梨醇 6.0g
果糖 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g；和
水 至100ml。
优选地，所述重量份的单位为g。
优选地，所述的药物组合物通过以下方法制备：
(1)将处方量的水煮沸，保持8-12min，备用；
(2)将40-50％处方量的水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为45-55℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1；
(3)将30-40％处方量的水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在45-55℃搅拌混合后，得到配液2；
(4)在45-55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经微孔滤膜过滤，得到药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：
将所述的氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂混合后，得到所述的药物组合物。
优选地，所述的方法包括步骤：
将所述的氢溴酸右美沙芬、三氯蔗糖、羟乙基纤维素、乙醇、甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠和水混合后，得到所述的药物组合物。
在另一优选例中，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明第一方面所述的药物组合物；
所述的如本发明第一方面所述的药物组合物分装在所述的透明容器中。
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
优选地，所述的透明塑料容器包括透明PET瓶。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于镇咳。
优选地，所述的药物用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂。本发明所述的药物组合物可以为氢溴酸右美沙芬口服溶液制剂，所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液能够掩盖氢溴酸右美沙芬的苦味以及苦味残留，从而显著改善氢溴酸右美沙芬口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性，且所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用氢溴酸右美沙芬口服溶液时，可以通过透明容器对氢溴酸右美沙芬口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证氢溴酸右美沙芬口服溶液的用药安全性。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
在本发明中在所述的药物组合物中，各个组分的重量含量(wt％)或浓度(如μg/mL)均以药物组合物的重量或体积计。
如本文所用，术语“甘油”是指1,2,3-丙三醇。
如本文所用，术语“羟乙基纤维素”的CAS号为9004-62-0。
如本文所用，术语“果糖”的CAS号为57-48-7。
如本文所用，术语“乙二胺四乙酸二钠”、“乙二胺四乙酸二钠盐”、“依地酸二钠”和“EDTA-2Na”可互换使用，CAS号为139-33-3。
如本文所用，术语“PET”是指聚酯，“药用聚酯瓶”与“药用PET瓶”可缓缓使用。
如本文所用，术语“氢溴酸右美沙芬杂质A”与“杂质A”可互换使用。
如本文所用，术语“氢溴酸右美沙芬杂质B”与“杂质B”可互换使用。
如本文所用，术语“氢溴酸右美沙芬杂质C”与“杂质C”可互换使用。
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的药物组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂。
本发明所述的药物组合物的剂型优选为溶液剂，例如口服溶液剂。
本发明所述的药物组合物可以分装在透明容器中。所述的透明容器包括透明塑料(如PET)容器或透明玻璃容器。
在本发明的一个优选例中，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计
在本发明的一个优选例中，所述的氢溴酸右美沙芬的含量为0.03-0.8wt％，较佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.05-0.3wt％，更佳地0.1-0.3wt％，更佳地0.1-0.2wt％，更佳地0.13-0.17wt％，最佳地0.15wt％，以药物组合物的重量计。
在本发明的一个优选例中，所述的氢溴酸右美沙芬为0.03-0.8重量份，较佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.05-0.3重量份，更佳地0.1-0.3重量份，更佳地0.1-0.2重量份，更佳地0.13-0.17重量份，最佳地0.15重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、木糖醇、山梨醇和果糖中的一种或多种。
代表性地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、木糖醇、山梨醇和果糖。
优选地，所述三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.04-0.10wt％，更佳地0.05-0.09wt％，最佳地0.07wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述三氯蔗糖为0.02-1重量份，较佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.04-0.10重量份，更佳地0.05-0.09重量份，最佳地0.07重量份。
优选地，所述木糖醇的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-7wt％，更佳地2-6wt％，更佳地3-5wt％，最佳地4wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述木糖醇为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-7重量份，更佳地2-6重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
优选地，所述山梨醇的含量为1-20wt％，较佳地1-15wt％，更佳地2-10wt％，更佳地4-8wt％，更佳地5-7wt％，最佳地6wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述山梨醇为1-20重量份，较佳地1-15重量份，更佳地2-10重量份，更佳地4-8重量份，更佳地5-7重量份，最佳地6重量份。
优选地，所述果糖的含量为1-20wt％，较佳地4-15wt％，更佳地4-12wt％，更佳地6-10wt％，更佳地7-9wt％，最佳地8wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述果糖为1-20重量份，较佳地4-15重量份，更佳地4-12重量份，更佳地6-10重量份，更佳地7-9重量份，最佳地8重量份。
在本发明的一个优选例中，所述稳定剂包括羟乙基纤维素和甘油中的一种或多种。
代表性地，所述稳定剂包括羟乙基纤维素和甘油。
优选地，所述羟乙基纤维素的含量为0.05-2wt％，较佳地0.05-1wt％，更佳地0.05-0.5wt％，更佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.1-0.3wt％，最佳地0.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述羟乙基纤维素为0.05-2重量份，较佳地0.05-1重量份，更佳地0.05-0.5重量份，更佳地0.1-0.5重量份，更佳地0.1-0.3重量份，最佳地0.2重量份。
优选地，所述甘油的含量为1-15wt％，较佳地1-10wt％，更佳地1-7wt％，更佳地2-6wt％，更佳地3-5wt％，最佳地4wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述甘油为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-7重量份，更佳地2-6重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
在本发明的一个优选例中，所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠。
优选地，所述亚硫酸氢钠的含量为0.03-0.5wt％，较佳地0.03-0.15wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述亚硫酸氢钠为0.03-0.5重量份，较佳地0.03-0.15重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.06-0.10重量份，更佳地0.07-0.09重量份，最佳地0.08重量份。
在本发明的一个优选例中，所述络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.03-1.0wt％，较佳地0.03-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为0.03-1.0重量份，较佳地0.03-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
在本发明的一个优选例中，所述溶剂包括乙醇和水。
优选地，所述乙醇的含量为0.5-8wt％，较佳地1-5wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述乙醇为0.5-8重量份，较佳地1-5重量份，更佳地1-3重量份，更佳地1.5-2.5重量份，更佳地1.8-2.2重量份，最佳地2重量份。
优选地，所述的水包括纯化水或注射用水。
优选地，所述水为70-130重量份，更佳地80-120重量份，更佳地90-110重量份，更佳地95-105重量份，最佳地100重量份，例如90重量份、91重量份、92重量份、93重量份、94重量份、95重量份、96重量份、97重量份、98重量份、99重量份或100重量份。
优选地，所述水为90-100重量份。
代表性地，本发明所述所述药物组合物包括氢溴酸右美沙芬、三氯蔗糖、羟乙基纤维素、乙醇、甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠和水。
典型地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.1-0.2重量份
三氯蔗糖 0.03-0.1重量份
羟乙基纤维素 0.1-0.3重量份
乙醇 1-3重量份
甘油 2-6重量份
木糖醇 2-6重量份
山梨醇 4-8重量份
果糖 6-10重量份
亚硫酸氢钠 0.05-0.10重量份
乙二胺四乙酸二钠 0.05-0.15重量份；和
水 90-110重量份。
典型地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.13-0.17重量份
三氯蔗糖 0.05-0.09重量份
羟乙基纤维素 0.15-0.25重量份
乙醇 1.5-2.5重量份
甘油 3-5重量份
木糖醇 3-5重量份
山梨醇 5-7重量份
果糖 7-9重量份
亚硫酸氢钠 0.07-0.09重量份
乙二胺四乙酸二钠 0.08-0.12重量份；和
水 90-100重量份。
典型地，所述的药物组合物包括：
Figure BDA0003404709750000121
Figure BDA0003404709750000131
典型地，所述的药物组合物包括：
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
木糖醇 4.0g
山梨醇 6.0g
果糖 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g；和
水 至100ml。
方法
本发明还提供一种制备如本发明所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：
将所述的氢溴酸右美沙芬、矫味剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和溶剂混合后，得到所述的药物组合物。
在本发明一个优选例中，所述的方法包括步骤：
将所述的氢溴酸右美沙芬、三氯蔗糖、羟乙基纤维素、乙醇、甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠和水混合后，得到所述的药物组合物。
代表性地，本发明所述的药物组合物通过以下方法制备：
(1)将处方量的水煮沸，保持8-12min，备用；
(2)将40-50％处方量的水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为45-55℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1；
(3)将30-40％处方量的水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在45-55℃搅拌混合后，得到配液2；
(4)在45-55℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经微孔滤膜过滤，得到所述的药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
药盒
本发明还提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明所述的药物组合物；
本发明所述的药物组合物分装在所述的透明容器中。
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
优选地，所述的透明塑料容器包括透明PET瓶。
用途
本发明提供如本发明所述的药物组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于镇咳。
优选地，所述的药物用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。
本发明的主要优点包括：
1、本发明开了一种氢溴酸右美沙芬口服溶液剂，所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液能够掩盖氢溴酸右美沙芬的苦味以及苦味残留，从而显著改善氢溴酸右美沙芬口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性。
2、本发明所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输，降低了生产和储存成本，且患者在购买或使用氢溴酸右美沙芬口服溶液时，可以通过透明容器对氢溴酸右美沙芬口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证氢溴酸右美沙芬口服溶液的用药安全性。
3.本发明所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液不含导致血糖快速升高的蔗糖和葡萄糖且含糖量低，适合高血糖症和糖尿病患者的服用
4.本发明所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，便于储存、运输和使用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1
本实施例1提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表1所示：
表1氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
木糖醇 4.0g
山梨醇 6.0g
果糖 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例1的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例2
本实施例2提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表2所示：
表2氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
乙醇 2.0g
木糖醇 4.0g
山梨醇 6.0g
果糖 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例2的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例3
本实施例3提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表3所示：
表3氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
山梨醇 6.0g
果糖 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例3的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例4
本实施例4提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表4所示：
表4氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
Figure BDA0003404709750000171
Figure BDA0003404709750000181
本实施例4的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例5
本实施例5提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表5所示：
表5氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
山梨醇 6.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例5的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的山梨醇、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例6
本实施例6提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表6所示：
表6氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
木糖醇 8.0g
山梨醇 6.0g
果糖 3.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例6的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的果糖、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
实施例7
本实施例7提供一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方如下表7所示：
表7氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方组成(规格1.5mg/ml)
组分 用量
氢溴酸右美沙芬 0.15g
三氯蔗糖 0.07g
羟乙基纤维素 0.2g
乙醇 2.0g
甘油 4.0g
木糖醇 4.0g
山梨醇 6.0g
麦芽糖醇 8.0g
亚硫酸氢钠 0.08g
乙二胺四乙酸二钠 0.1g
纯化水 至100ml
本实施例7的氢溴酸右美沙芬口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用。
(2)将45％处方量的纯化水、处方量的甘油和处方量的乙醇混合后，得到混合溶剂，控制混合溶剂的温度为50℃，加入处方量的羟乙基纤维素，搅拌混合均匀后，加入处方量的氢溴酸右美沙芬，搅拌混合后，得到配液1。
(3)将35％处方量的纯化水、处方量的三氯蔗糖、处方量的木糖醇、处方量的山梨醇、处方量的麦芽糖醇、处方量的亚硫酸氢钠和处方量的乙二胺四乙酸二钠在50℃搅拌混合后，得到配液2。
(4)在50℃搅拌条件下将配液2加入到配液1中混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氢溴酸右美沙芬口服溶液，分装在透明PET瓶。
制剂考察
1.口感考察
取健康受试者20名，分别考察本实施例1-7制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液的口感，口感考察指标包括入口苦度和苦味残留，每个指标的打分标准如下：0分(无，口感愉悦)；1分(轻微，不影响口感)；2分(有，影响口感)；3分(较为严重，还能接受)，4分(严重，不能接受)。试验采用单盲法，受试者不能从口服溶液标记上或外观上对所要尝的口服溶液做出可能味道的判断，考察结果见表8所示：
表8实施例1-7制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液的口感评价试验结果(n＝20)
实施例 入口苦度 苦味残留
实施例1 0.2 0.3
实施例2 1.9 2.1
实施例3 1.4 1.5
实施例4 1.8 2.1
实施例5 2.3 2.5
实施例6 1.6 1.8
实施例7 1.5 1.7
从表8中可以看出，实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液的处方能够改善和掩盖氢溴酸右美沙芬的苦味以及苦味残留，从而显著改善氢溴酸右美沙芬口服溶液的口感，从而提高患者尤其是小儿的口服顺应性。
2.稳定性考察
2.1.光照因素稳定性考察
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，将实施例1-2制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液(分装在透明PET瓶中)放置在光照(4500lx，25℃)条件下0天、10天、20天和30天，进行光照单因素考察，HPLC测定氢溴酸右美沙芬含量(％)和杂质含量。
光照因素考察结果如表9所示：
表9实施例1-2制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液的光照因素稳定性考察
Figure BDA0003404709750000221
从表9中可以看出，实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异的光照稳定性，符合光照单因素考察要求，因此，实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液可以分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，与棕色容器分装相比，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用氢溴酸右美沙芬口服溶液时，可以通过透明容器对氢溴酸右美沙芬口服溶液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证氢溴酸右美沙芬口服溶液的用药安全性。
2.加速稳定性考察
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液(分装在透明PET瓶中，且用上市纸盒包装)在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，HPLC测定氢溴酸右美沙芬含量(％)和杂质含量。
加速稳定性考察如表10所示：
表10实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液在40±2℃、RH 75±5％条件下的加速稳定性考察结果
Figure BDA0003404709750000231
Figure BDA0003404709750000241
从表10可以看出，实施例1制备的氢溴酸右美沙芬口服溶液具有优异的加速稳定性，符合质量要求，从而具有优异的稳定性。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种氢溴酸右美沙芬口服溶液，其特征在于，所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液包括：
氢溴酸右美沙芬0.1-0.2重量份、三氯蔗糖0.03-0.1 重量份、羟乙基纤维素0.1-0.3重量份、乙醇1-3 重量份、甘油2-6 重量份、木糖醇2-6 重量份、山梨醇4-8 重量份、果糖6-10 重量份、亚硫酸氢钠0.05-0.10 重量份、乙二胺四乙酸二钠0.05-0.15 重量份和水90-110重量份。
2.如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液，其特征在于，所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液包括：
氢溴酸右美沙芬0.15 重量份、三氯蔗糖0.07 重量份、羟乙基纤维素0.2 重量份、乙醇2.0 重量份、甘油4.0 重量份、木糖醇4.0 重量份、山梨醇6.0 重量份、果糖8.0 重量份、亚硫酸氢钠0.08 重量份、乙二胺四乙酸二钠0.1 重量份和水100重量份。
3.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括透明容器和如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液；
所述的如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液分装在所述的透明容器中。
4.一种如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬口服溶液的用途，其特征在于，用于制备药物，所述的药物用于镇咳。
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