JPH01180826A - 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はＳ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３
，４，５−トリメトキシベンジル）−８，７−イツキノ
リンジオール塩酸塩（以下、塩酸トリメトキノールとい
う）を含有する内用液剤、とくに通常の保存で長期安定
な内用液剤に関する。本発明の内用液剤は、一般用鎮咳
去痰薬として用いられうる。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ 塩酸トリメトキノールは、第１１改正日本薬局方より収
載された交感神経興奮、気管支拡張薬で、現在医療用と
して内用液剤（シロップ剤）が使用されているが、貯法
が冷所保存で、使用期限の表示がされている。また、一
般用としては、固型製剤が市販されているが、内用液剤
は現在市販されていない。

塩酸トリメトキノールの製剤は、本医薬の一般用として
の使用範囲が鎮咳去痰薬であり、効能効果がせき、ぜん
そくおよびたんとされているため、患者の服用の面から
固型製剤よりも内用液剤が望まれるところである。しか
しながら、通常の内用液剤の製法により内用液剤（シロ
ップ剤）を製造し、塩酸トリメトキノールの含量を経時
的に測定する試験に供したところ、４０℃保存２箇月で
試験開始時の含量に対して約１０％の有効成分の含量低
下が見られ、さらに、室温保存６箇月では約７％、４０
℃保存６箇月では約２８％の含量低下と同時に着色が見
られた（後記参考例および第１表参照）。

このように、内用液剤に関して、有効成分として含有さ
れている塩酸トリメトキノールは非常に不安定で、とく
に温度の影響をうけやすく、経時的にその含量低下が起
こるというなどの問題点を有している。

また、一般用医薬品においては流通上、冷所保存の規制
または使用期限の表示などは好ましくなく、通常の保存
で性状の変化がなく、長期安定な内用液剤の提供が望ま
れていた。

本発明者らは、かかる実情に鑑み塩酸トリメトキノール
を含有する内用液剤について鋭意研究を行なった結果、
クエン酸によるｐｎ調整を行なうことにより、内用液剤
の有効成分の含量低下の速度が異なることを見出し、本
発明を完成するに至った。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は、有効成分として塩酸トリメトキノ
ールおよびｐＨ調整剤としてクエン酸を含有し、ｐＨが
２．５〜４．５の範囲にあることを特徴とする塩酸トリ
メトキノール内用液剤（以下、単に内用液剤という）に
関する。

［実施例］ 本発明の内用液剤は、有効成分として塩酸トリメトキノ
ールを含有する。その含有量については「医薬品製造指
針（財団法人日本公定書協会編、１９８７年発行、■薬
業時報社）」の第２章医薬品の製造承認（４）鎮咳去痰
系（２６１〜２６８頁）が参照される。

また、本発明の内用液剤は、本発明の目的を達成するた
めに、ｐＨ調整剤としてクエン酸を含有し、該クエン酸
は、該内用液剤の通常保存における性状の無変化、かつ
有効成分である塩酸トリメトキノールの経時的な含量低
下量の減少による長期安定化という効果を示すために必
須成分として用いられる。すなわち、本発明の内用液剤
は、クエン酸によりｐＨを２．５〜４．５に調整されて
なる。ｐＨが２．５未満のばあいは、酸味が強すぎるた
めに服用上適当でなく、４．５より大きければ、経時的
に性状の変化および分解が起こり、冷所保存などの規制
が必要となるという問題がある。したがって、本発明の
内用液剤において、クエン酸の含有量は、内用液剤が上
記ｐＨの範囲内にあるように決定される。

また、本発明の内用液剤には上記必須成分に加えて必要
に応じ、たとえば、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素
酸デキストロメトルフェンなどの鎮咳剤、グアヤコール
スルホン酸カリウムナどの去痰剤、マレイン酸クロルフ
ェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、キキョウエキス、セ
ネガエキスなどの生薬類のような薬効成分、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤、安息香酸
ナトリウム、パラオキシ安息香酸ブチルなどの保存剤、
白糖、Ｄ−ソルビトールなどの矯味剤、チエリーフレー
バー、プラムフレーバー、ストロベリーフレーバーなど
の香料、β−シクロデキストリン、エタノール、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油６０などの溶解補助剤または
食用赤色１０２号などの着色剤を適宜、組合せて使用し
てもよい。その配合量は、上記本発明の必須成分が本発
明の目的を逸しない程度を用いればよい。

さらに、各種添加剤を研究した結果、アスコルビン酸、
エリソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システィ
ンなどが、有効成分の含量低下の速度を促進させるのに
対して、エデト酸ナトリウム、ヒドロキソアニソールな
どは、該速度を減少させることがわかった。

添加剤のなかでも、とくにエデト酸ナトリウムは、効果
的に有効成分の含量低下の速度を減少させるために、本
発明の内用液剤の安定剤として有効であり、該エデト酸
ナトリウムの含有量は、とくに制限されないが１日あた
り約３〜６　ｍｇ　（経口投与）となるように用いるの
が好ましい。

本発明の内用液剤の製剤形態としては、内用しうる状態
のものであればと（に限定されないが、シロップ剤が好
ましい。

本発明の内用液剤の調製法としては、たとえば、有効成
分として塩酸トリメトキノール、ｐＨ調整剤としてクエ
ン酸、さらに所望により、安定剤としてエデト酸ナトリ
ウムに精製水を加え加温して溶かし、それに別に矯味剤
、保存剤、溶解補助剤、または必要に応じて他の薬効成
分にそれぞれ精製水を加え加温などして溶かしたものを
混合撹拌したのち、適宜着色剤、香料などを加え、精製
水で規定量とする方法があげられるが、とくに限定され
るものではなく、あらゆる内用液剤の製剤形態に適した
通常の方法を用いることができる。

具体的には、たとえば、まず白糖１２０ｋｇに精製水２
００ｇを加え加熱して溶かし、これにＤ−ソルビトール
２００ｋｇを加えＡ液をうる。ついで、塩酸トリメトキ
ノール６０ｇ１クエン酸１ｋｇ、エデト酸ナトリウム　
３００ｇに精製水２０４７を加え加温して溶かしＢ液を
え、たとえばマレイン酸クロルフェニラミンなど他の薬
効成分に精製水２０ｇを加え必要ならば加温して溶かし
Ｃ液をえ、パラオキシ安息香酸ブチルなどの保存剤に精
製水、または必要ならばエタノールなどの溶解補助剤を
加え溶かしてＤ液をうる。つぎに、Ａ液にＢ液、Ｃ液、
Ｄ液を撹拌しながら加え、食用赤色１０２号などの着色
剤とチエリーフレーバーなどの香料を加え全量を精製水
で６００ｇとして、ｐＨ３，５の本発明の内用液剤をう
る。

なお、前記調製法にしたがって調製された本発明の内用
液剤は、後記加速試験（実施例５）の結果から、室温で
の通常保存において３年以上もの長期にわたり性状の変
化はなく、しかも有効成分である塩酸トリメトキノール
の含量が、たとえば室温保存３年でわずかに数％程度の
減少しかみられないと判断され、一般用医薬品として広
く供給されうる。

本発明の内用液剤を鎮咳去痰薬として、せき、ぜんそく
およびたんの治療に用いるばあいには、患者の年齢、性
別、体重および症状によっても異なるが、たとえば、ヒ
ト（１５才以上）に対する有効投与量（３〜６　ｍｇ／
日）を１日３〜６回に分けて１回あたり１０ｍ１を服用
することができる。該内用液剤の保存方法および使用期
限については、とくに規制されない。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。

参考例　シロップ剤の調製 塩酸トリメトキノール含有シロップ剤（ｐＨ５，１）を
下記の処方にしたがって調製した（仲井由宣他、「製剤
工学ハンドブック」、昭和５８年９月３０日発行、地大
書館参照）のち、滅菌済かっ色３０ｍ１容ガラス瓶に充
填し、密栓した。そののち、室温および４０　℃の恒温
器に放置し、性状の変化および塩酸トリメトキノールの
経時的含量変化を測定した。

（処　方） 塩酸トリメトキノール　　　　９６ｍｇクエン酸　　　
　　　　　　　１５００　ｍｇクエン酸ナトリウム　　
　　３０００　ｍｇ白　　糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５０ｇＤ−ソルビトール液　　　　
　３６０　ｍｌパラオキシ安息香酸ブチル　適　量 安息香酸ナトリウム　　　　適　量 プラムフレルバー　　　　　適　置 端製水　　　　　全量　　　９００　ｍｌなお、前記処
方にしたがって調製されたシロップ剤の性状は無色澄明
な液であり、塩酸トリメトキノールの含量は、後記塩酸
トリメトキノールの定量法にしたがって測定した。

２．４および６箇月後の室温または４０℃におけるシロ
ップ剤の性状ならびに塩酸トリメトキノールの含量およ
び残存率を第１表に示す。

なお、第１表において、性状について変化かみられなか
ったものは「−コであられし、含量は、前記シロップ剤
の塩酸トリメトキノール表示量に対する塩酸トリメトキ
ノール測定時の含有量（％）および残存率は、該塩酸ト
リメトキノールの前記シロップ剤試験開始時における含
量（初期値）に対する測定時の含量（％）をそれぞれあ
られしている。

第１表より、４０℃において、４箇月後に性状の変化が
すでにみられ、含量も４箇月後で約２０％、６箇月後で
は約２８％減少していることがわかる。

［以下余白］ −１１一 実施例１ ０、ＩＷ／Ｖ％クエン酸水溶液および０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて、ｐＨが２．５．３．０．３．
５．４．０．４．５、５．０、６．０．７．０および８
．０のｐＨ溶液をそれぞれ調整してサンプル番号１〜９
の溶液としたのち、一定量の塩酸トリメトキノールを該
ｐＨ溶液に加え、同ｐＨで規定量とした。そののち、滅
菌済かっ色アンプルに充填、溶封し、７０〜７５℃の水
浴中１９時間および２６時間放置したものについて性状
および塩酸トリメトキノールの含量の測定（後記塩酸ト
リメトキノールの定量注参照）を行なった。その結果を
第２表に示す。

なお、対照として、一定量の塩酸トリメトキノールを精
製水で希釈し前記サンプルと同濃度にしたのち、冷所（
２〜５℃）に保存したものを用い、前記ｐＨ溶液（サン
プル番号１〜９）と同様に、２６時間後におけるその性
状および塩酸トリメトキノールの含量を測定した。その
結果を第２表に示す。

なお、第２表において、性状について変化がみられなか
ったものを「−］、淡黄かっ色の変化がみられたものを
「＋」であられし、「＋」の数が多いほど、色の変化が
強いことをあられしており、含量は参考例と同様にして
えられたものである。

第２表より、７０〜７５°Ｃの高温中においても、ｐＨ
２゜５〜４．５の水溶液は２６時間後でも性状の変化は
ほとんどみられず、含量も約数％減少しているのみであ
ることがわかる。

［以下余白］ 実施例２ 前記実施例１において性状変化がなく安定であったＩ）
Ｈ２，５〜４，５の範囲中、クエン酸のみでｐ）ｌｓ、
ｏの溶液を調整してサンプル番号１０〜１５の溶液とし
たのち、一定量の塩酸トリメトキノールを該ｐＨ溶液に
加え、同ｐＨで規定量とした。さらに、添加剤としてア
スコルビン酸、エリソルビン酸、ヒドロキソアニソール
、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸シ
スティンを前記ｐＨ溶液１００　ｍｌあたり　０．０３
　ｇの割合で加えたのち、実施例１と同様に滅菌済かっ
色アンプルに充填、溶封し、７０〜７５℃の水浴中２６
時間放置し、性状および塩酸トリメトキノールの含量の
測定（後記塩酸トリメトキノールの定員法参照）を行な
った。その結果を第３表に示す。

なお、対照として、精製水および蒸留水をクエン酸でｐ
Ｈ３，０の溶液としたのち、一定量の塩酸トリメトキノ
ールを該溶液に加え前記サンプル溶液と同濃度としたも
のを、添加剤を加えず用い、前記ｐＨ溶液（サンプル番
号ｌＯ〜１５）と同一　　１５　− 様に７０〜７５°Ｃの水浴中２６時間放置し、２６時間
後における性状および塩酸トリメトキノールの含量を測
定した。その結果を第３表に示す。なお、結果は参考例
にしたかって記載している。

第３表より、安定剤としてエデト酸ナトリウムを加えた
ばあいには性状の変化がみられず、含量変化もわずかで
あることがわかる。

［以下余白］ −＋−１８− 実施例３ 前記実施例２においてすぐれた効果を示したエデト酸ナ
トリウムについて、クエン酸のみでｐｎｓ、ｏの溶液を
調整してサンプル番号１６〜２２の溶液としたのち、塩
酸トリメトキノールと塩酸トリメトキノール１重量部に
対し、０．１．０．２５．０．５．０．７５．１．５お
よび１０重量部のエデト酸ナトリウムを該ｐＨ溶液に添
加し、同ｐＨで規定量としたものをかっ色の滅菌済ガラ
スアンプルに充填、熔封した。そののち、前記アンプル
を沸騰水浴中３時間放置し、さらに７５〜８０℃の水浴
中１８時間放置したのち、性状ならびに分解物の有無お
よび塩酸トリメトキノールの含量の測定（後記塩酸トリ
メトキノールの定量法参照）を行なった。その結果を第
４表に示す。

なお、対照として、ｐＨ３，０のクエン酸溶液のみでエ
デト酸ナトリウム無添加のものを用い、前記ｐＨ溶液（
サンプル番号１６〜２２）と同様に１００℃３時間およ
びさらに７５℃１８時間後における性状、分解物の有無
および塩酸トリメトキノールの含量を測定した。その結
果を第４表に示す。性状および含量についての結果は、
参考例にしたがって記載し、また分解物の有無について
は、分解物か検出されたものを「＋」および検出されな
かったものを「−」で示す。

第４表より、エデト酸ナトリウムを添加しなかった対照
では分解物のピークが検出されたが、添加したものにつ
いてはほとんど分解物のピークは検出されなかったこと
がわかる。

また、性状についてはサンプルおよび対照いずれも変化
はみられず、含量は、エデト酸ナトリウムを添加したも
のは対照と比べてゎずがの減少変化しかみられず、しが
も、添加量の大小にほとんど関係なくいずれもさらに安
定性を増しており、エデト酸ナトリウムの効果は明らか
であることがわかる。

［以下余白コ −２０一 実施例４ エデト酸ナトリウムによる塩酸トリメトキノール内用液
剤の安定効果を調べるため、ｐＨが３．０．３．５．４
．０．５．０および７．０のｐＨ溶液をそれぞれクエン
酸およびクエン酸ナトリウムを用いて調整してサンプル
番号２３〜２７としたのち、塩酸トリメトキノールと、
塩酸トリメトキノール１重量部に対し３重量部のエデト
酸ナトリウムを該ｐＨ溶液に添加し、同ｐＨで規定量と
したものをかっ色の滅菌済ガラスアンプルに充填、熔封
した。そののち、７０〜７５℃の水浴中１９〜７２時間
放置し、塩酸トリメトキノールの含量の測定（後記塩酸
トリメトキノールの定量法参照）を行なった。その結果
を第５表に示す。

なお、対照として、ｐＨ３，０〜７．０までのそれぞれ
前記ｐＨを有する溶液に、塩酸トリメトキノールの添加
のみでエデト酸ナトリウムの添加は行なわなかったもの
を用い、前記ｐＨ溶液（サンプル番号２３〜２７）と同
様に７０〜７５°Ｃの水浴中１９〜７２時間放置した。

放置後１９．２６および７２時間における前記ｐＨ溶液
（サンプル番号２３〜２７および対照）の塩酸トリメト
キノールの含量を測定した結果を第５表に示す。なお、
その結果は参考例にしたがって記載する。また、第５表
においてエデト酸ナトリウムの添加を行なったものを「
十」、行なわなかったものを「−」であられしている。

第５表より、いずれのｐＨ溶液においてもエデト酸ナト
リウムの添加を行なったサンプルの方が含量減少の変化
か少ないことがわかる。

［以下余白コ ＝　　２３　　一 実施例５ 一般用鎮咳去痰薬承認基準にもとづき、塩酸トリメトキ
ノール含有シロップ剤（ｐＨ３，５）を下記の処方にし
たがって調製し、滅菌済１００　ｍｌ容ガラス瓶に充填
し、密栓した。そののち、室温および４０°Ｃの恒温器
に放置し、性状の変化および塩酸トリメトキノールの経
時的含量変化の測定（後記塩酸トリメトキノールの定量
注参照）を加速試験で行なった。

（処　方） 塩酸トリメトキノール　　　　　　８０ｍｇマレイン酸
クロルフェニラミン　　１２０　ｍｇ塩化リゾチウム　
　　　　　　　　６００　ｍｇセネガ流エキス　　　　
　　　　　１０ｍｌクエン酸　　　　　　　　　　　　
１０００　ｍｇエデト酸ナトリウム　　　　　　　３０
０　ｍｇ白　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２０ｇＤ−ソルビトール液　　　　
　　　２００ｇエタノール　　　　　　　　　　　　６
ｍｌパラオキシ安息香酸ブチル　　　適　量＝　　２４
　− 安息香酸ナトリウム　　　　　　適　量チエリーフレー
バー　　　　　　適　量食用赤色１０２号　　　　　　
　　適　置端製水　　　　　　　　全量　　ＢＯＯｍｌ
なお、前記処方にしたがって調製されたシロップ剤の性
状は淡赤色澄明な粘稠溶液であり、塩酸トリメトキノー
ルの含量は、後記塩酸トリメトキノールの定量法にした
がって測定した。

２．４および６箇月後の室温または４０℃におけるシロ
ップ剤の性状ならびに塩酸トリメトキノールの含量およ
び残存率を第６表に示す。なお、結果は参考例にしたが
って記載する。

第６表より、性状の変化はみられず、室温および４０℃
ともに塩酸トリメトキノールの残存率が明らかに上昇し
ていることがわかる。

［以下余白］ （塩酸トリメトキノールの定量法） 本発明の内用液剤に有効成分として含有されている塩酸
トリメトキノールの含量は、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて測定した。その分析条件を下記に示す。

検出器　紫外部吸光光度計（測定波長２２０ｎｍ）カラ
ム：ヌクレオシル５Ｃ８（ケムコ社製）、φ　０．４Ｘ
２５ｃｍ 移動相：アセトニトリル：ラウルリ硫酸ナトリウム・リ
ン酸（１→１０００）（１，７→１００）−３８：Ｂ２ 流　速：　　１．０ｍ１７分 ［発明の効果］ 本発明の塩酸トリメトキノール内用液剤は、室温での通
常保存において長期に渡り性状の変化を起こすことなく
、かつ有効成分である塩酸トリメトキノールがその含量
において経時的に減少することがない長期安定なもので
ある。したがって、医療用はもちろん、一般用医薬品と
して広く利用されうるという効果を奏する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　有効成分として塩酸トリメトキノールおよびｐＨ調
   整剤としてクエン酸を含有し、ｐＨが２．５〜４．５の
   範囲にあることを特徴とする安定な塩酸トリメトキノー
   ル内用液剤。 ２　さらに、安定剤としてエデト酸ナトリウムを含有す
   る請求項１記載の安定な塩酸トリメトキノール内用液剤
   。