CN113143860B - 一种盐酸丙卡特罗口服溶液 - Google Patents

一种盐酸丙卡特罗口服溶液 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸丙卡特罗口服溶液。具体地，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸丙卡特罗、调味剂、酸碱调节剂、磷脂、络合剂和溶剂。本发明所述的盐酸丙卡特罗口服液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，降低了生产和储存成本，且患者在购买或使用盐酸丙卡特罗口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸丙卡特罗口服液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸丙卡特罗口服液的用药安全性。

Description

一种盐酸丙卡特罗口服溶液
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种盐酸丙卡特罗口服溶液。
背景技术
盐酸丙卡特罗的化学名：5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子量：C16H22N2O3·HCI·1/2H2O，CAS号为62929-91-3，盐酸丙卡特罗能够用于缓解下述疾病的呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难等症状：支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、喘息性支气管炎。
现有的盐酸丙卡特罗制剂主要有片剂、胶囊剂、气雾剂和口服液。在各种剂型中，片剂和胶囊剂涉及药物的溶出，起效较慢，服用不便，且吞服困难的患者如老人或儿童对片剂和胶囊剂的顺应性差。气雾剂虽然起效较快，但给药剂量控制不够准确。盐酸丙卡特罗强效药物，临床常用剂量每次仅为10-50微克，属于极微量制剂，因此，对制剂的含量均匀度要求很高，然而，片剂和胶囊剂不能保证药物实现完全均匀分布，因而可能造成某些片剂和胶囊剂中含有较高剂量的药物，而另一些片剂和胶囊剂的含量很低或可能根本没有，气雾剂给药剂量控制不够准确。盐酸丙卡特罗给药剂量的准确性直接影响到治疗的有效性和安全性，对于需要立即缓解急性症状的哮喘病患者，药物剂量过低将无法发挥其药理作用，错过最佳治疗时机，而对于肝肾功能较弱的儿童、老人和危重患者，过高的剂量将导致较强的毒副反应，对患者造成伤害。
对于盐酸丙卡特罗口服液，可以通过简单的批量灌装实现盐酸丙卡特罗口服液的含量均匀度，盐酸丙卡特罗口服液能够快速发挥治疗效果，且盐酸丙卡特罗口服液尤其适用于儿童、老人或有吞咽困难的者，因此，盐酸丙卡特罗口服液能够有效地发挥盐酸丙卡特罗的治疗效果且提高患者的顺应性。
然而，盐酸丙卡特罗口服液的稳定性容易受到多种因素尤其如光照和热等因素的影响，导致含量降低，盐酸丙卡特罗口服液的稳定性较差，因此，现有的上市盐酸丙卡特罗口服液为了提高盐酸丙卡特罗口服液的稳定性，将盐酸丙卡特罗口服液灌装在棕色瓶中，且需要在遮光和10～30℃环境中储存，从而加大了盐酸丙卡特罗口服液的包装、运输、存储成本，而且由于盐酸丙卡特罗口服液分装在棕色瓶中，患者在购买或使用前难以对棕色瓶中的盐酸丙卡特罗口服液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，因此，难以对盐酸丙卡特罗口服液的安全性进行观察，易导致用药安全问题。
因此，本领域需要开发一种具有优异稳定性的盐酸丙卡特罗口服液，提高盐酸丙卡特罗口服液的使用安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异稳定性的盐酸丙卡特罗口服液，提高盐酸丙卡特罗口服液的使用安全性。
本发明第一方面提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸丙卡特罗、调味剂、酸碱调节剂、磷脂、络合剂和溶剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为溶液剂。
优选地，所述药物组合物的剂型为口服溶液剂。
优选地，所述的盐酸丙卡特罗的浓度为0.8-20μg/ml，较佳地1-15μg/ml，更佳地1-10μg/ml，更佳地2-8μg/ml，更佳地3-7μg/ml，更佳地4-6μg/ml，最佳地5μg/ml。
优选地，所述的盐酸丙卡特罗为0.02-0.5重量份，较佳地0.02-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
优选地，所述的调味剂选自下组：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、糖精纳、甜菊苷、三氯蔗糖、阿司巴甜，或其组合。
优选地，所述的调味剂包括三氯蔗糖。
优选地，所述的调味剂的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.15wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的调味剂为15-35重量份，较佳地20-30重量份，更佳地20-28重量份，更佳地22-26重量份，最佳地24重量份。
优选地，所述的三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.15wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的三氯蔗糖为15-35重量份，较佳地20-30重量份，更佳地20-28重量份，更佳地22-26重量份，最佳地24重量份。
优选地，所述的酸碱调节剂选自下组：盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠，或其组合。
优选地，所述的酸碱调节剂包括枸橼酸和枸橼酸钠。
优选地，所述枸橼酸的含量为0.02-1.0wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.10wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的枸橼酸为5-40重量份，较佳地10-30重量份，更佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份，最佳地20重量份。
优选地，所述枸橼酸钠的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.07wt％，更佳地0.04-0.06wt％，最佳地0.05wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的枸橼酸钠为3-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地5-15重量份，更佳地8-12重量份，最佳地10重量份。
优选地，所述的磷脂选自下组：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌町、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胶，或其组合。
优选地，所述的磷脂包括大豆卵磷脂。
优选地，所述磷脂的含量为0.02-0.3wt％，较佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.12wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述磷脂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地10-20重量份，更佳地14-18重量份，最佳地16重量份。
优选地，所述大豆卵磷脂的含量为0.02-0.3wt％，较佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.12wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述大豆卵磷脂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地10-20重量份，更佳地14-18重量份，最佳地16重量份。
优选地，所述的络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
优选地，所述络合剂的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.09wt％，更佳地0.05-0.07wt％，最佳地0.06wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述络合剂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地8-15重量份，更佳地10-14重量份，最佳地12重量份。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.09wt％，更佳地0.05-0.07wt％，最佳地0.06wt％，以所述药物组合物的重量计
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地8-15重量份，更佳地10-14重量份，最佳地12重量份。
优选地，所述的药物组合物还包括防腐剂。
优选地，所述的防腐剂选自下组：苯甲酸、苯甲酸钠、泥泊金类、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苯甲醇，或其组合。
优选地，所述的防腐剂包括苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯。
优选地，所述苯甲酸钠的含量为0.02-0.5wt％，较佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述苯甲酸钠为5-40重量份，较佳地10-30重量份，更佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份，最佳地20重量份。
优选地，所述对羟基苯甲酸乙酯的含量为0.005-0.1wt％，较佳地0.01-0.1wt％，更佳地0.01-0.05wt％，更佳地0.01-0.04wt％，更佳地0.01-0.03wt％，最佳地0.02wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述对羟基苯甲酸乙酯为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-8重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
优选地，所述溶剂选自下组：水、甘油，丙二醇、乙醇，或其组合。
优选地，所述的水包括纯化水或注射用水。
优选地，所述溶剂包括水、甘油和丙二醇。
优选地，所述丙二醇的含量为0.5-5wt％，较佳地0.5-4wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2.0wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述丙二醇为350-550重量份，较佳地300-500重量份，更佳地350-450重量份，更佳地390-410重量份，最佳地400重量份。
优选地，所述甘油的含量为1-6wt％，较佳地2-5wt％，更佳地2.5-4.0wt％，更佳地2.8-3.6wt％，更佳地3.0-3.4wt％，最佳地3.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述甘油为550-750重量份，较佳地600-700重量份，更佳地620-660重量份，更佳地630-650重量份，最佳地640重量份。
优选地，所述水为17000-2300重量份，更佳地18000-2200重量份，更佳地18000-20000重量份，最佳地18900-19100重量份。
优选地，所述药物组合物包括还包括香精。
优选地，所述的香精选自下组：草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精，或其组合。
优选地，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计。
优选地，所述的药物组合物分装在透明容器中。
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
优选地，所述的透明塑料容器包括透明PET瓶。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.05-0.15重量份
三氯蔗糖 20-28重量份
丙二醇 350-450重量份
甘油 620-660重量份
枸橼酸 15-25重量份
枸橼酸钠 5-15重量份
大豆卵磷脂 10-20重量份
乙二胺四乙酸二钠 8-15重量份
任选地苯甲酸钠 15-25重量份
任选地对羟基苯甲酸乙酯 1-8重量份；和
水 18000-20000重量份。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.05-0.15重量份
三氯蔗糖 20-28重量份
丙二醇 350-450重量份
甘油 620-660重量份
枸橼酸 15-25重量份
枸橼酸钠 5-15重量份
大豆卵磷脂 10-20重量份
乙二胺四乙酸二钠 8-15重量份
苯甲酸钠 15-25重量份
对羟基苯甲酸乙酯 1-8重量份；和
水 18000-20000重量份。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.08-0.12重量份
三氯蔗糖 22-26重量份
丙二醇 390-410重量份
甘油 630-650重量份
枸橼酸 18-22重量份
枸橼酸钠 8-12重量份
大豆卵磷脂 14-18重量份
乙二胺四乙酸二钠 10-14重量份
任选地苯甲酸钠 18-22重量份
任选地对羟基苯甲酸乙酯 3-5重量份；和
水 18900-19100重量份。
优选地，所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.08-0.12重量份
三氯蔗糖 22-26重量份
丙二醇 390-410重量份
甘油 630-650重量份
枸橼酸 18-22重量份
枸橼酸钠 8-12重量份
大豆卵磷脂 14-18重量份
乙二胺四乙酸二钠 10-14重量份
苯甲酸钠 18-22重量份
对羟基苯甲酸乙酯 3-5重量份；和
水 18900-19100重量份。
优选地，所述的药物组合物包括
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.10重量份
三氯蔗糖 24.0重量份
丙二醇 400.0重量份
甘油 640.0重量份
枸橼酸 20.0重量份
枸橼酸钠 10.0重量份
大豆卵磷脂 16.0重量份
乙二胺四乙酸二钠 12.0重量份
苯甲酸钠 20.0重量份
对羟基苯甲酸乙酯 4.0重量份；和
水 18960重量份。
优选地，所述的药物组合物通过以下方法制备：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持8-12min，备用；
(1)向配料罐中加入50-70％处方量的水，控制水的温度为35-45℃，向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余处方量的水，控制水的温度为35-45℃，向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
本发明第二个方面提供一种制备如本发明第一个方面所述的药物组合物的方法，所述的方法包括步骤：
将所述的盐酸丙卡特罗、调味剂、酸碱调节剂、磷脂、络合剂和溶剂混合后，得到所述的药物组合物。
在另一优选例中，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
本发明第三个方面提供一种如本发明第一个方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于预防和/或治疗呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难症状。
优选地，所述的呼吸道阻塞性障碍是由下述疾病引起的呼吸道阻塞性障碍：支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、喘息性支气管炎，或其组合。
本发明第四个方面提供一种用于预防和/或治疗呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难症状的方法，给所需对象施用如本发明第一个方面所述的药物组合物。
优选地，所述的对象包括人或非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸丙卡特罗、调味剂、酸碱调节剂、磷脂、络合剂和溶剂。本发明所述的药物组合物可以为盐酸丙卡特罗口服液制剂，所述的盐酸丙卡特罗口服液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用盐酸丙卡特罗口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸丙卡特罗口服液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸丙卡特罗口服液的用药安全性。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
在本发明中在所述的药物组合物中，各个组分的重量含量(wt％)或浓度(如μg/mL)均以药物组合物的重量或体积计。
如本文所用，术语“丙二醇”是指1,2-丙二醇。
如本文所用，术语“甘油”是指1,2,3-丙三醇。
如本文所用，术语“大豆卵磷脂”的CAS号为8030-76-0。
如本文所用，术语“PET”是指聚酯，“药用聚酯瓶”与“药用PET瓶”可缓缓使用。
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的药物组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
如本文所用，术语“任选地”包括可选和可不选。例如，药物组合物包括任选地苯甲酸钠有两种情况，第一种为药物组合物包括苯甲酸钠，第二种为药物组合物不包括苯甲酸钠。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括盐酸丙卡特罗、调味剂、酸碱调节剂、磷脂、络合剂和溶剂。
本发明所述的药物组合物的剂型优选为溶液剂，例如口服溶液剂。
本发明所述的药物组合物可以分装在透明容器中。所述的透明容器包括透明塑料(如PET)容器或透明玻璃容器。
在本发明的一个优选例中，所述药物组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以药物组合物的重量计。
在本发明所述的药物组合物中，所述的盐酸丙卡特罗的浓度可以为0.8-20μg/ml，较佳地1-15μg/ml，更佳地1-10μg/ml，更佳地2-8μg/ml，更佳地3-7μg/ml，更佳地4-6μg/ml，最佳地5μg/ml。
在本发明的一个优选例中，所述的盐酸丙卡特罗为0.02-0.5重量份，较佳地0.02-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的调味剂包括但不限于：蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、糖精纳、甜菊苷、三氯蔗糖、阿司巴甜，或其组合。
代表性地，所述的调味剂包括三氯蔗糖。
优选地，所述的调味剂的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.15wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的调味剂为15-35重量份，较佳地20-30重量份，更佳地20-28重量份，更佳地22-26重量份，最佳地24重量份。
优选地，所述的三氯蔗糖的含量为0.02-1wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.08-0.15wt％，更佳地0.10-0.14wt％，最佳地0.12wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的三氯蔗糖为15-35重量份，较佳地20-30重量份，更佳地20-28重量份，更佳地22-26重量份，最佳地24重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的酸碱调节剂包括但不限于：盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠，或其组合。
代表性地，所述的酸碱调节剂包括枸橼酸和枸橼酸钠。
优选地，所述枸橼酸的含量为0.02-1.0wt％，较佳地0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.10wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的枸橼酸为5-40重量份，较佳地10-30重量份，更佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份，最佳地20重量份。
优选地，所述枸橼酸钠的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.07wt％，更佳地0.04-0.06wt％，最佳地0.05wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述的枸橼酸钠为3-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地5-15重量份，更佳地8-12重量份，最佳地10重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的磷脂包括但不限于：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌町、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胶，或其组合。
代表性地，所述的磷脂包括大豆卵磷脂。
优选地，所述磷脂的含量为0.02-0.3wt％，较佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.12wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述磷脂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地10-20重量份，更佳地14-18重量份，最佳地16重量份。
优选地，所述大豆卵磷脂的含量为0.02-0.3wt％，较佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.12wt％，更佳地0.06-0.10wt％，更佳地0.07-0.09wt％，最佳地0.08wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述大豆卵磷脂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地10-20重量份，更佳地14-18重量份，最佳地16重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的络合剂包括乙二胺四乙酸二钠。
优选地，所述络合剂的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.09wt％，更佳地0.05-0.07wt％，最佳地0.06wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述络合剂为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地8-15重量份，更佳地10-14重量份，最佳地12重量份。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠的含量为0.01-0.3wt％，较佳地0.01-0.15wt％，更佳地0.02-0.1wt％，更佳地0.03-0.09wt％，更佳地0.05-0.07wt％，最佳地0.06wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠为5-25重量份，较佳地5-20重量份，更佳地8-15重量份，更佳地10-14重量份，最佳地12重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的药物组合物还包括防腐剂。
代表性地，所述的防腐剂包括但不限于：苯甲酸、苯甲酸钠、泥泊金类、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苯甲醇，或其组合。
代表性地，所述的防腐剂包括苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯。
优选地，所述苯甲酸钠的含量为0.02-0.5wt％，较佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述苯甲酸钠为5-40重量份，较佳地10-30重量份，更佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份，最佳地20重量份。
优选地，所述对羟基苯甲酸乙酯的含量为0.005-0.1wt％，较佳地0.01-0.1wt％，更佳地0.01-0.05wt％，更佳地0.01-0.04wt％，更佳地0.01-0.03wt％，最佳地0.02wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述对羟基苯甲酸乙酯为1-15重量份，较佳地1-10重量份，更佳地1-8重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
优选地，所述溶剂包括但不限于：水、甘油，丙二醇、乙醇，或其组合。
优选地，所述的水包括纯化水或注射用水。
优选地，所述溶剂包括水、甘油和丙二醇。
优选地，所述丙二醇的含量为0.5-5wt％，较佳地0.5-4wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2.0wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述丙二醇为350-550重量份，较佳地300-500重量份，更佳地350-450重量份，更佳地390-410重量份，最佳地400重量份。
优选地，所述甘油的含量为1-6wt％，较佳地2-5wt％，更佳地2.5-4.0wt％，更佳地2.8-3.6wt％，更佳地3.0-3.4wt％，最佳地3.2wt％，以所述药物组合物的重量计。
优选地，所述甘油为550-750重量份，较佳地600-700重量份，更佳地620-660重量份，更佳地630-650重量份，最佳地640重量份。
优选地，所述水为17000-2300重量份，更佳地18000-2200重量份，更佳地18000-20000重量份，最佳地18900-19100重量份。
优选地，所述药物组合物包括还包括香精。
优选地，所述的香精包括但不限于：草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精，或其组合。
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.05-0.15重量份
三氯蔗糖 20-28重量份
丙二醇 350-450重量份
甘油 620-660重量份
枸橼酸 15-25重量份
枸橼酸钠 5-15重量份
大豆卵磷脂 10-20重量份
乙二胺四乙酸二钠 8-15重量份
任选地苯甲酸钠 15-25重量份
任选地对羟基苯甲酸乙酯 1-8重量份；和
水 18000-20000重量份。
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
Figure BDA0003084664470000131
Figure BDA0003084664470000141
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.08-0.12重量份
三氯蔗糖 22-26重量份
丙二醇 390-410重量份
甘油 630-650重量份
枸橼酸 18-22重量份
枸橼酸钠 8-12重量份
大豆卵磷脂 14-18重量份
乙二胺四乙酸二钠 10-14重量份
任选地苯甲酸钠 18-22重量份
任选地对羟基苯甲酸乙酯 3-5重量份；和
水 18900-19100重量份。
典型地，本发明所述的药物组合物包括：
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.08-0.12重量份
三氯蔗糖 22-26重量份
丙二醇 390-410重量份
甘油 630-650重量份
枸橼酸 18-22重量份
枸橼酸钠 8-12重量份
大豆卵磷脂 14-18重量份
乙二胺四乙酸二钠 10-14重量份
苯甲酸钠 18-22重量份
对羟基苯甲酸乙酯 3-5重量份；和
水 18900-19100重量份。
典型地，本发明所述的药物组合物包括
组分 重量份
盐酸丙卡特罗 0.10重量份
三氯蔗糖 24.0重量份
丙二醇 400.0重量份
甘油 640.0重量份
枸橼酸 20.0重量份
枸橼酸钠 10.0重量份
大豆卵磷脂 16.0重量份
乙二胺四乙酸二钠 12.0重量份
苯甲酸钠 20.0重量份
对羟基苯甲酸乙酯 4.0重量份；和
水 18960重量份。
在本发明一个优选例中，所述的药物组合物通过以下方法制备：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持8-12min，备用；
(1)向配料罐中加入50-70％处方量的水，控制水的温度为35-45℃，向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余处方量的水，控制水的温度为35-45℃，向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经微孔滤膜过滤，得到所述药物组合物。
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
本发明还提供一种药品，所述的药品包括如本发明所述的药物组合物；和透明容器；
所述的药物组合物包含在所述的透明容器中。
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
优选地，所述的透明塑料容器包括透明PET瓶。
用途
本发明所述的药物组合物能够用于预防和/或治疗呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难症状。
本发明所述的呼吸道阻塞性障碍可以由下述疾病引起的呼吸道阻塞性障碍：支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、喘息性支气管炎，或其组合。
本发明的主要优点包括：
1.本发明开了一种盐酸丙卡特罗口服溶液剂，所述的盐酸丙卡特罗口服液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输，降低了生产和储存成本，且患者在购买或使用盐酸丙卡特罗口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸丙卡特罗口服液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸丙卡特罗口服液的用药安全性。
2.本发明所述的盐酸丙卡特罗口服液不含蔗糖和葡萄糖，适合高血糖症或糖尿病患者的服用。
3.本发明所述的盐酸丙卡特罗口服液具有优异稳定性如热稳定性和光稳定性，便于储存、运输和使用。
4、本发明所述的盐酸丙卡特罗口服溶液处方和制备工艺简单，成本低、安全可靠、适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1
本实施例1提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表1所示：
表1盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
三氯蔗糖 24.0g
丙二醇 400.0g
甘油 640.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
大豆卵磷脂 16.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 18960ml
本实施例1的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
对比例1
本对比例1提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表2所示：
表2盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
三氯蔗糖 24.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
大豆卵磷脂 16.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 20000ml
本对比例1的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
对比例2
本对比例2提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表3所示：
表3盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
三氯蔗糖 24.0g
乙醇 1040.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
大豆卵磷脂 16.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 18960ml
本对比例2的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
对比例3
本对比例3提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表4所示：
表4盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
三氯蔗糖 24.0g
丙二醇 400.0g
甘油 640.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 18960ml
本对比例3的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
对比例4
本对比例4提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表5所示：
表5盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
蔗糖 3000.0g
山梨醇 2000.0g
丙二醇 400.0g
甘油 640.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
大豆卵磷脂 16.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 18960ml
本对比例4的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、蔗糖、山梨醇、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
对比例5
本对比例5提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，盐酸丙卡特罗口服溶液的处方如下表6所示：
表6盐酸丙卡特罗口服溶液的处方
组分 用量
盐酸丙卡特罗 0.10g
三氯蔗糖 24.0g
丙二醇 240.0g
甘油 160.0g
枸橼酸 20.0g
枸橼酸钠 10.0g
大豆卵磷脂 120.0g
乙二胺四乙酸二钠 12.0g
苯甲酸钠 20.0g
对羟基苯甲酸乙酯 4.0g
纯化水 19600ml
本对比例5的盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法如下：
(1)将处方量的纯化水煮沸，保持10min，备用；
(1)向配料罐中加入60％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的盐酸丙卡特罗、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯，搅拌混合均匀，得到配液1；
(2)向配料罐中加入剩余40％处方量的纯化水，控制纯化水的温度为40℃，在搅拌条件下向配料罐中加入处方量的丙二醇、甘油、枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌混合均匀，得到配液2；
(3)在搅拌条件下将配液2加入到配液1中，搅拌混合均匀后，经0.45μm微孔滤膜过滤，得到盐酸丙卡特罗口服溶液，分装在透明PET液体瓶。
稳定性考察
1.光照因素稳定性考察
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，将实施例和对比例制备的盐酸丙卡特罗口服溶液(分装在透明PET液体瓶中)放置在光照(4500lx)条件下0天、10天、20天和30天，进行光照单因素考察，HPLC测定盐酸丙卡特罗含量(％)，光照因素考察结果如表7所示：
表7光照因素稳定性考察
Figure BDA0003084664470000231
备注：“-”表示无需继续测定。
从表7中可以看出，实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液具有优异的光照稳定性，而对比例1-5制备的盐酸丙卡特罗口服溶液光照稳定性差，因此，光照单因素考察结果表明，实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液在光照条件下稳定，可以简单分装在透明容器(如透明塑料或透明玻璃中)进行储存和运输，而无需分装在棕色容器(如棕色塑料或棕色玻璃中)进行储存和运输，与棕色容器分装相比，透明容器分装不仅降低了生产和储存成本，而且患者在购买或使用盐酸丙卡特罗口服溶液时，可以通过透明容器对盐酸丙卡特罗口服液的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，有效保证盐酸丙卡特罗口服液的用药安全性。
2.加速稳定性考察
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液(分装在透明PET液体瓶中，且用上市纸盒包装)在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，HPLC测定盐酸丙卡特罗含量(％)，加速稳定性考察如表8所示：
表8实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液在40±2℃、RH 75±5％条件下的加速稳定性考察结果
Figure BDA0003084664470000241
从表8可以看出，实施例1制备的盐酸丙卡特罗口服溶液具有优异的加速稳定性，符合质量要求。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述的盐酸丙卡特罗口服溶液由以下重量份的组分制成：
0.10重量份的盐酸丙卡特罗、24.0重量份的三氯蔗糖、400.0重量份的丙二醇、640.0重量份的甘油、20.0重量份的枸橼酸、10.0重量份的枸橼酸钠、16.0重量份的大豆卵磷脂、12.0重量份的乙二胺四乙酸二钠、20.0重量份的苯甲酸钠、4.0重量份的对羟基苯甲酸乙酯和18960重量份的水。
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