CN106667975A - 一种吸入用异丙托溴铵溶液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吸入用异丙托溴铵溶液制备工艺，该吸入溶液所含组分有主要成分、稳定剂、等渗剂、pH调节剂和注射用水，所述吸入用异丙托溴铵溶液的pH值为3.0‑5.0，本发明的吸入用异丙托溴铵溶液能有效缓解慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支气管痉挛、喘息症状，同时适用于防治哮喘，尤其适用于因用β受体激动药产生的肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。

Description

一种吸入用异丙托溴铵溶液的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种用于支气管舒张的吸入用异丙托溴铵溶液的制备方法。
背景技术
异丙托溴铵气雾剂，由德国勃林格殷格翰制药公司研发，商品名：ATROVENT/爱全乐，规格有2ml:250μg、2ml:500μg，主要用于缓解慢性阻塞性肺病( COPD )引起的支气管痉挛、喘息症状；慢性阻塞性气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘，尤其适用于因用β受体激动药产生的肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。
呼吸系统疾病是危害人民健康的常见病和多发病，其发病率在任何年龄组均占多种疾病之首，据美国统计学年鉴的数据显示，在所有死因归类中，与呼吸道相关疾病（不包括肿瘤）的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位（慢性阻塞性肺病）及第8位（肺炎、流感及上呼吸道感染）；英国胸外科学会在最近发表的一项研究报告中指出，呼吸系统疾病已取代癌症和心脏病，成为英国死亡率最高的疾病；而在中国，由于人口密集，吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及死亡率均居高不下；我国呼吸系统疾病（不包括肺癌）在城市的死亡率占第3位，而在农村则占首位，更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，使国内外的慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性同质纤维化以及肺病感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。
异丙托溴铵是对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱，化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基] 3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，分子式为C20H30BrNO3，分子量为412，结构式如下图：
。
异丙托溴铵作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，吸入该品的支气管扩张作用基本上是局部的，对吸入部位具有特异性作用，无全身性作用，具有安全有效、快速达到有效程度、副作用小等优点，在我国临床上的应用越来越频繁，具有广阔的应用前景。
目前国内市场上异丙托溴铵的剂型包括吸入用口服溶液和气雾剂两种剂型，根据本发明的液体制剂必须符合高质量标准，具有吸收快、疗效高、生物利用度高、无胃肠毒副作用及刺激性的特点，可将药物直接作用于病变部位，与其他口服和注射剂相比，吸入溶液剂更适合低龄儿童及术后病人和老年人。
发明内容
本发明提供了异丙托溴铵吸入溶液的的制备方法。
本发明的吸入溶液剂包含主药、稳定剂、等渗剂、pH 调节剂和溶剂，主药优选为异丙托溴铵，溶剂优选注射用水。
根据本发明的制剂pH 值在3.0-5.0 之间，并优选为3.0-4.0之间。
pH值是通过添加药学上可接受的酸或碱调整，如无机酸包括：盐酸、磷酸，有机酸如：枸橼酸、酒石酸、醋酸等；可能会适用到的碱例如：氢氧化钠等。
根据本发明，添加乙二胺四乙酸钠作为本制剂中的稳定剂，用量范围为0.01~1mg/ml，优选为0.01~0.05mg/ml。
根据本发明，添加氯化钠或葡萄糖作为本制剂中的等渗剂，用量范围为5~9mg/ml，优选为8~9mg/ml。
本发明提供的单剂量异丙托溴铵吸入溶液采用单剂量药物组合物及其包装，所述的单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。
本发明优选的装置包括：便携式喷雾装置，可让患者随身携带，此雾化器不含喷射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状形式释出。
具体实施方式
实施例1：
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠和盐酸外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠和盐酸调节溶液的pH至3.5，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于2～5ml安瓿瓶中，高压蒸汽灭菌121度15min，即得异丙托溴铵吸入溶液制剂。
实施例2：
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠和盐酸外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠和盐酸调节溶液的pH至3.5，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于无色透明2～5ml安瓿瓶中，高压蒸汽灭菌121度15min，即得异丙托溴铵吸入溶液制剂。
实施例3：
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠和盐酸外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠和盐酸调节溶液的pH至3.5，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于无色透明2～5ml安瓿瓶中，高压蒸汽灭菌121度15min，即得异丙托溴铵吸入溶液制剂。
实施例4：
工艺：加热情况下，加入除氢氧化钠和盐酸外上述所有成分溶解于纯净水中，用氢氧化钠和盐酸调节溶液的pH至3.5，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将过滤后药液灌装于无色透明2～5ml安瓿瓶中，高压蒸汽灭菌121度15min，即得异丙托溴铵吸入溶液制剂。

Claims (7)

1.一种作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，可与吸入性β受体激动剂合用于治疗慢性阻塞性肺部疾病，包括慢性支气管炎和哮喘引起的急性支气管痉挛，由单剂量药液置于雾化装置中得到，其特征在于所述的药液包括药物活性成分异丙托溴铵、溶剂以及药学上可接受的载体，其中异丙托溴铵的浓度为100～300μg/ml，药学上可接受的载体为5～10mg/ml。
2.根据权利要求1所述的吸入溶液制剂，其特征在于其制剂装于安瓿中，装量为1ml~5ml。
3.根据权利要求1所述的吸入溶液制剂，其特征在于异丙托溴铵的用量为每喷为100~300μg/ml。
4.根据权利要求1所述的用于缓解支气管哮喘的吸入溶液制剂，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括稳定剂、等渗剂、pH调节剂。
5.根据权利要求4所述的用于缓解支气管哮喘的吸入溶液制剂，其特征在于所述的稳定剂为依地酸二钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种混合，稳定剂的浓度为0.01 ~ 1mg/ml。
6.根据权利要求4所述的用于缓解支气管哮喘的雾化吸入溶液制剂，其特征在于所述的等渗剂为氯化钠、葡萄糖中的一种或多种混合，等渗剂浓度为5～9mg/ml。
7.根据权利要求4所述的用于缓解支气管哮喘的吸入溶液制剂，其特征在于所述的pH调节剂为盐酸、枸橼酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的一种或多种混合，pH值调节到3.0~5.0。
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