RU2496477C1 - Раствор ипратропия бромида - Google Patents
Раствор ипратропия бромидаInfo
- Publication number
- RU2496477C1 RU2496477C1 RU2012140188/15A RU2012140188A RU2496477C1 RU 2496477 C1 RU2496477 C1 RU 2496477C1 RU 2012140188/15 A RU2012140188/15 A RU 2012140188/15A RU 2012140188 A RU2012140188 A RU 2012140188A RU 2496477 C1 RU2496477 C1 RU 2496477C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- ipratropium bromide
- sodium benzoate
- excipients
- organic acid
- Prior art date
Links
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 title claims abstract description 17
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 title description 8
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960002630 ipratropium bromide monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 229940032555 benzalkonium chloride 0.1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 mucolytic drugs Substances 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения содержит в качестве активного вещества ипратропия бромид моногидрат, в качестве вспомогательных веществ - натрия бензоат, пищевую органическую кислоту, очищенную воду при определенном содержании компонентов при условии, что pH составляет 3,2-3,5. Раствор имеет высокое значение респирабельных фракций. 4 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.
В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это так называемые препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с преимущественным размером частиц от 0,5 до 5 мкм.
Уровень техники
Специфические свойства терапии с помощью небулайзеров - это возможность оказания помощи пациентам с выраженной бронхиальной обструкцией и дыхательной недостаточностью, что приводит к неспособности пациентов создать инспираторный поток и как следствие доставку препаратов двумя другими способами. Так же небулирование может быть единственным способом лечения детей. Распыление растворов для небулирования оказывает меньшее раздражающее действие и уменьшает кашлевой эффект.
В лечебной практике применяются небулайзеры различных конструкций, использующие энергию сжатого воздуха, ультразвука или приводящиеся в действие механическими устройствами. Наибольшее распространение получили компрессорные небулайзеры. Общее требование для всех типов небулайзеров - генерирование аэрозольного облака с размерами частиц от 0,5 мкм до 10 мкм, желательно от 0,5 мкм до 5,0 мкм, предпочтительно от 0,5 мкм до 3,0 мкм. Такую узкую респирабельную фракцию возможно получить только распыляя истинные растворы лекарственных веществ. Измерение респирабельной фракции в случае с небулированными препаратами возможно как с использованием импакторов, так и непосредственно измеряя размеры частиц в потоке воздуха, в частности методом лазерной дифракции. Измерения с помощью импакторов позволяет сразу получить массовое распределение и не зависит от формы частиц.
При измерении дисперсности аэрозольного облака при небулировании следует учесть, что часть препарата не попадает в дыхательную систему пациентов, а рассеиваются в атмосфере или откладываются в небулайзере. Это связано с тем, что небулирование происходит постоянно, а дыхание пациентов дискретно. Использование небулайзеров с клапанами не решает полностью эту проблему. Поэтому, при оценке эффективности препаратов с помощью импакторов следует оценивать фракцию мелких частиц по сравнению с количеством препарата «вошедшего» в импактор.
В состав растворов для небулирования, кроме активных фармацевтических субстанций и растворителей, могут добавляться вещества обеспечивающие стабильность раствора при хранении - регуляторы кислотности, консерванты и антиоксиданты. Могут добавляться вещества корректирующие вкус, регуляторы размеров частиц аэрозоля и др.
Растворители и/или сорастворители выбираются из группы биологически приемлемых жидкостей таких как вода, спирты, гликоли и т.д. Предпочтительным растворителем является вода.
Известны жидкие фармацевтические композиции в форме аэрозоля, содержащие в качествен активного вещества ипратропия бромид, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту (патент РФ 2126248). Данные растворы содержат пропеллент, поэтому не пригодны для использования в небулайзерах.
Известны растворы ингаляционной композиции, содержащей сульфо-алкиловый эфир циклодекстрина, ипратропия бромид в комбинации с кортикостероидом. Указанная композиция адаптирована для введения субъекту распылением при помощи распылителя. Упомянут натрия бензоат как консервант, который вводят необязательно. Нет никаких сведений о его влиянии на респирабельную фракцию.
В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать раствор для ингаляций Атровент (Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх, ), имеющий состав:
Ипратропия бромид моногидрат 0,261 мг/мл (соответствует 0,25 мг/мл ипратропия бромиду);
Бензалкония хлорид 0,1 мг/мл;
Динатрия эдетата дигидрат 0,5 мг/мл;
Натрия хлорид 8,8 мг/мл;
Хлористоводородная кислота 1Н 0,659 мг/мл;
Вода очищенная до 1,0 мл.
Респирабельная фракция активной субстанции измерена на 8-стадийном импакторе Андерсена (поток воздуха 28,5 л/мин, дискретное введение по 4 л через 5 с), препарат распылялся на небулайзере М2000 фирмы Маркос-Мифар, Италия. Респирабельная фракция, рассчитанная как отношение массы мелких частиц к массе от «вошедшей в импактор», составляет достаточно большую величину - около 70%, или 30% от ингалированного препарата.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Данная задача решается новым раствором для получения препарата для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества ипратропия бромид, а в качестве вспомогательных веществ натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту и очищенную воду при следующем содержании компонентов в мг/мл:
| Ипратропия бромид моногидрат | 0,1-0,5 |
| Натрия бензоат | 0,2-2,0 |
| Органическая кислота | 1,3-1,9 |
| Вода очищенная | остальное |
| при условии, что pH составляет | 3,2-3,5 |
В качестве регулятора pH может быть использован натрия гидроксид.
Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая эффективность.
В качестве активного вещества в состав новой лекарственной формы в виде раствора входит ипратропия бромид- (эндо,син)-(±)-3-(3-Гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]-октана бромид. Фармакологическое действие - м-холиноблокирующее, бронхолитическое. Область применения: хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких), бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы; гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях; пробы на обратимость бронхообструкции; для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитических ЛС, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты.
Как правило, в ингаляционных составах в качестве консерванта используют бензалкония хлорид. Однако есть данные, что бензалкония хлорид может вызывать аллергические реакции, особенно у детей. Поэтому нами был предложен состав, содержащий в качестве консерванта натрия бензоат в концентрациях от 0,2 мг до 2,0 мг на мл раствора. Натрия бензоат особенно эффективен в кислых растворах с pH 4,5 и ниже и особенно эффективен против плесневых грибов, поражение которыми часто сопровождает болезни органов дыхания. При этом, нами было неожиданно установлено, что натрия бензоат не только проявляет антимикробные и противогрибковые свойства, но и значительно влияет на респирабельную фракцию активного агента, усиливая эффективность ингалируемого состава. Проверка стабильности показала, что растворы ипратропия бромида стабильны при значениях pH 3,2-3,5; предпочтительно pH 3,3-3,4. В качестве регулятора кислотности мы предлагаем использовать органические кислоты, предпочтительно биологически активную лимонную. Испытания показали, что необходимое количество лимонной кислоты для достижения необходимого значения pH составляет около 1,5 мг/мл.
Как частный случай осуществления изобретения может быть состав с добавлением в раствор комплексообразователя, предпочтительно этилендиа-минтетрауксусной кислоты в виде дигидрата двунатриевой соли (ЭДТА). ЭДТА является малотоксичным веществом с допустимым суточным потреблением 2,5 мг на кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г). Нами определена концентрация эффективного применения ЭДТА - от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл. Органолептические испытания такого раствора подтвердили отсутствие кашлевого эффекта.
Приготовление раствора ипратропия бромида заключалось в следующем:
В сосуде в воде для инъекций растворяют расчетное количество натрия бензоата, и комплексообразователь (если это входит в рецептуру). Раствор доводят до значения pH 3,2-3,5, прибавляя 1% раствор лимонной кислоты в воде очищенной. При перемешивании в раствор вводят необходимое количество ипратропия бромида моногидрата. Так как раствор перед ингаляцией будет разводиться физиологическим раствором в зависимости от показания и размеров камеры небулайзера, расчет количества активной субстанции ведут из необходимости получить 0,0261% раствор (0,025% по ипратропию). После полного растворения, еще раз контролируют значения pH и если надо корректируют. Готовый раствор фильтруют через стерилизующий мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм и разливают в стерильные стеклянные флаконы-капельницы.
Пример 1.
| Ипратропия бромид моногидрат | - 0,614 г |
| Бензалкония хлорид | 0,1 г |
| Натрия бензоат | - 1,179 г |
| Лимонная кислота | - 3,912 г |
| Вода для инъекций | - до 2350 мл |
| рН | - 3,30 |
Пример 2.
| Ипратропия бромид моногидрат | - 0,614 г |
| Натрия бензоат | - 1,179 г |
| Лимонная кислота | - 3,912 г |
| Вода для инъекций | - до 2350 мл |
| pH | - 3,30 |
Пример 3.
| Ипратропия бромид моногидрат | - 0,614 г |
| Натрия бензоат | - 1,178 г |
| ЭДТА | - 1,175 г |
| Лимонная кислота | - 3,906 г |
| Вода для инъекций | - до 2350 мл |
| pH | - 3,30 |
Растворы разливали в флаконы-капельницы стеклянные по 21-22 мл.
Пример 4 Определение респирабельной фракции
Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для растворов для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в граммах или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако, каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой.
Для растворов по вышепредставленным примерам с помощью импактора Андерсена определили респирабельные фракции. Они составили от 75 до 90%. То есть существенно выше, чем у прототипа.
Аналитическое определение ипратропия бромида дало значение отклонения ниже установленного нормами среднего. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы очень высока.
Стабильность растворов подтверждена в условиях ускоренного старения.
Claims (5)
1. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения, содержащий в качестве активного вещества ипратропия бромид моногидрат, очищенную воду и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, при следующем содержании компонентов, мг/мл:
Ипратропия бромид моногидрат 0,1-0,5
Натрия бензоат 0,2-2,0
Органическая кислота 1,3-1,9
Вода очищенная остальное
при условии, что pH составляет 3,2-3,5.
при условии, что pH составляет 3,2-3,5.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве пищевой органической кислоты содержится лимонная кислота в количестве 1,5 мг/мл раствора.
3. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что pH составляет 3,3-3,4.
4. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит комплексообразователь, предпочтительно этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли.
5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли в количестве от 0,1 до 1,0 мг на 1 мл раствора.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012140188/15A RU2496477C1 (ru) | 2012-09-20 | 2012-09-20 | Раствор ипратропия бромида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012140188/15A RU2496477C1 (ru) | 2012-09-20 | 2012-09-20 | Раствор ипратропия бромида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2496477C1 true RU2496477C1 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=49446595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012140188/15A RU2496477C1 (ru) | 2012-09-20 | 2012-09-20 | Раствор ипратропия бромида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2496477C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106667975A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-05-17 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种吸入用异丙托溴铵溶液的制备方法 |
| CN113018280A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-25 | 石家庄四药有限公司 | 一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法 |
| CN116539757A (zh) * | 2023-05-12 | 2023-08-04 | 石家庄四药有限公司 | 一种异丙托溴铵中杂质的检测方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013262A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
-
2012
- 2012-09-20 RU RU2012140188/15A patent/RU2496477C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013262A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Атровент, описание препарата, http://www.vidal.ru/poisk-preparatov/atrovent.htm. Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх. * |
| Атровент, описание препарата, ПN0 15913/01, 30.06.09. http://www.vidal.ru/poisk-preparatov/atrovent.htm. Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106667975A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-05-17 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种吸入用异丙托溴铵溶液的制备方法 |
| CN113018280A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-25 | 石家庄四药有限公司 | 一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法 |
| CN116539757A (zh) * | 2023-05-12 | 2023-08-04 | 石家庄四药有限公司 | 一种异丙托溴铵中杂质的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10835512B2 (en) | Methods of treating respiratory syncytial virus infections | |
| US10945950B2 (en) | Liquid inhalation formulation comprising RPL554 | |
| RU2421209C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин | |
| RU2578975C2 (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы | |
| WO2017011729A1 (en) | Combination therapies for the treatment of lung diseases | |
| JP2008513444A (ja) | リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法 | |
| RU2496477C1 (ru) | Раствор ипратропия бромида | |
| WO2015065219A1 (ru) | Раствор ипратропия бромида | |
| TWI488656B (zh) | 妥布黴素調配物 | |
| RU2493827C1 (ru) | Стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида | |
| RU2519653C1 (ru) | Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания | |
| RU2479304C1 (ru) | Стабильный раствор фенотерола гидробромида | |
| WO2020220855A1 (zh) | 一种雾化吸入剂及其制备方法 | |
| WO2015065223A1 (ru) | Стабильный раствор фенотерола гидробромида | |
| RU2536253C1 (ru) | Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания | |
| RU2504402C1 (ru) | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких | |
| RU2577289C1 (ru) | Аэрозольный препарат на основе фенотерола гидробромида для лечения заболеваний органов дыхания | |
| KR20240132307A (ko) | 부데소니드와 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 조합 | |
| CN120227329A (zh) | 用于治疗肺动脉高压的药物制剂及其制备方法 | |
| HK1230477A (en) | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor | |
| HK1183630A (en) | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180928 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190215 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190805 |