CN101836952B - 一种氨溴索注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氨溴索的注射剂及其制备方法，该注射剂含有氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸，其中，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.18-0.22∶0.12-0.16，优选地，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.20∶0.14。本发明所述的氨溴索的药学可接受盐优选为盐酸盐。制备中采用的活性炭用量为0.2-0.3％。

Description

一种氨溴索注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨溴索注射剂及其制备方法，特别涉及一种包含氨溴索或其盐、磷酸氢二钠、枸橼酸的注射剂及其制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，在世界范围内其发病率都较高，并有增加的趋势，它是我国人口死亡的第二大因素。目前世界人口正步入老年化，而65岁以上老人因呼吸系统疾病死亡占相当大的比例。喘、咳、痰、炎四症是呼吸系统疾病常见症状，同时互为因果。痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道黏膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液黏稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用黏痰调节剂，使患者黏痰溶解，变稀，黏度降低，加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。

目前上市的黏痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦等，均具有不同程度的黏痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道黏蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，同时会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰黏度等的改善效力不高等。故限制了该类药的长期口服治疗。

盐酸氨溴索(ambroxol)为溴己新在人体内的代谢产物，化学名称为反-4[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇盐酸盐，是一种新的黏痰溶解药，目前已是临床上疗效肯定且应用最广泛的祛痰药物。20世纪80年代初盐酸氨溴索首次在德国上市。该药有较广泛的药理作用，包括：能刺激支气管黏液分泌，使痰液稀释，黏稠性降低；增加肺表面活性物质的生成和分泌，降低黏液与纤毛的黏附力；能激活黏液纤毛功能；由于痰液的黏稠度降低，使抗菌药物易于渗入，提高抗菌效果。本品半衰期为7.5h。它主要与两种葡萄糖苷酸结合生成代谢产物，经尿液排出。

黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征，可加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降，气道贮留的黏液亦成为细菌生长的良好培养基，导致气道內感染的发生及加重，而感染及后续炎性产物又进一步引起黏液高分泌，从而形成恶性循环，增加疾病的住院率及死亡率。气道黏液的黏弹性主要由其中的黏蛋白(mucin，MUC)所决定，盐酸氨溴索能分解其中的多糖部分，并增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进黏液排除的作用，对肺泡表面活性物质的合成与分泌，有显著促进作用，增加支气管纤毛运动，起到显著排痰，改善呼吸状况的作用。

另外，盐酸氨溴索能增加阿莫西林、头孢克肟、红霉素、强力霉素等许多抗生素对肺组织的穿透性，提高该抗生素在感染部位的浓度。因此，当盐酸氨溴索与这些抗生素(阿莫西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素)协同治疗时可升高抗生素在肺组织浓度、提高杀菌效率。盐酸氨溴索的安全性很高。急性毒性试验中盐酸氨溴索的毒性指数非常低。盐酸氨溴索无致突变(Ames和微核试验)。对于小鼠及大鼠的致癌性研究显示，盐酸氨溴索无致癌性。目前尚无与其它药物合用的临床相关不良反应的报道。

盐酸氨溴索的原研厂家是德国的勃林格殷格翰，该公司于1979年首次推出盐酸氨溴索注射液，并于2000年进口中国，商品名为沐舒坦。

盐酸氨溴索注射液(沐舒坦、伊诺舒)目前已广泛用于各种急慢性肺部疾病、呼吸道窘迫综合征，具有降低痰液黏度、改善患者排痰功能及肺功能的作用，疗效确切，适用年龄宽广，病人通常能很好耐受。盐酸氨溴索还能升高抗生素在肺组织的浓度，与抗生素配伍有协同作用。值得推广应用。

盐酸氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂。能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低痰液及纤毛的粘着力，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象。由于本品效果迅速确实，耐受性良好，可长期服用，故为一理想优异的祛痰良药。

到目前为止，盐酸氨溴索的制剂类型主要是各种口服制剂和低剂量的水针剂。水针剂的包装和规格为2毫升棕色安瓿瓶装的水溶液，每瓶含盐酸氨溴索15毫克。盐酸氨溴索目前被制成了大容量注射液、小容量注射液、片剂、颗粒剂等多个剂型。其中，盐酸氨溴索的小容量注射液是临床中应用最广泛的剂型。但是由于盐酸氨浃索的水溶液不够稳定，特别是遇光易降解，另一方面，盐酸氨溴索在水中的溶解度不够大，这使其在制备制剂时产生一定困难。

中国专利申请CN1954808A公开了一种盐酸氨溴索的注射剂，包含盐酸氨溴索、冻干粉支持剂和PH值调节剂，然而，采用该方法制备的盐酸氨溴索注射剂缓冲能力不强，易产生沉淀，稳定性差，而且由于在制备过程中没有采用活性炭吸附，因此热原污染机率大。

中国专利申请CN10416956A也公开了一种盐酸氨溴索的注射剂，含有盐酸氨溴索、磷酸二氢钠和枸橼酸，然而，采用该方法制备的盐酸氨溴索注射剂稳定性不高，长期放置后有关物质显著增加，影响了药品的质量。另外，在制备时，该专利申请采用了0.1％的活性炭去除热原，但由于活性炭用量偏低，热原去除不理想。

因此，现有技术仍然需要一种制备简单、质量稳定、长期放置合格的盐酸氨溴索的注射剂。

发明内容

本发明的发明人经过大量创造性劳动，发现当氨溴索与磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.18-0.22∶0.12-0.16时，制备出的注射剂稳定性良好，长期放置后有关物质与其他比例的氨溴索注射剂相比，能显著降低，而且低温放置保持不析出，产生了意想不到的效果。而且，配制本品过程中为了去除药液里可能的热原需加入活性炭以保证药品质量，一般来讲，活性炭的用量越大，越有利于热原的去除。但是，本发明发明人发现，活性炭量超过0.3％，会对主药产生明显的吸附作用。经大量实验，本发明的发明人选择了0.2％-0.3％的活性炭去除热原，既可以有效去除热原，又可以最有效地减少活性炭对氨溴索的吸附。基于以上发现，申请人完成了本发明。

本发明提供了一种氨溴索的注射剂，含有氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸，其中，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.18-0.22∶0.12-0.16，优选地，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.20∶0.14。本发明所述的氨溴索的药学可接受盐优选为盐酸盐。本发明所述的氨溴索的注射剂还进一步包括氯化钠以调节注射剂的渗透压。

本发明的氨溴索注射剂，可以是注射液和冻干粉针剂，优选注射液，最优选是小容量注射液，其容量可以是1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、20ml，优选是2ml或4ml。

另一方面，本发明还提供了一种以上氨溴索的注射剂的制备方法，包括以下步骤：

1.将磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水使溶解；

2.加入氨溴索或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解；

3.加入氯化钠，溶解；

4.加入活性炭，搅拌，过滤。

其中，氨溴索的药学上可接受盐优选为盐酸盐。本发明的方法中，活性炭的用量为0.2-0.3％(W/V)，过滤采用3.0μm钛棒过滤器和0.45μm以及0.22μm聚丙烯微孔滤膜过滤。

本发明的制备方法还可以进一步包括在第4步后，将溶液充氮气灌封的步骤。

在本发明的方法中，由于主药盐酸氨溴索略溶于水，辅料氯化钠影响主药的溶解度，一定使主药先于氯化钠加入，否则主药不溶解，无法配制成溶液。

本发明的产品工艺简单、制备迅速，注射剂的缓冲能力强，长期贮存稳定性好、对患者刺激性小，能安全方便地用于临床。另外，本发明制备的注射液能经受最严厉的过度杀灭法(121℃，15min)灭菌工艺，这可以最大限度地确保产品的无菌度，以保证药品质量。

具体实施方式

本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，均属于本发明的范围。

实施例1

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

实施例2

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

实施例3

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

实施例4

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

实施例5

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.2％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

对比实施例1

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

对比实施例2

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.3％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤，调节PH值为4.5-5.5。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

对比实施例3

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.4％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

对比实施例4

称取磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水适量，使溶解；加入盐酸氨溴索，搅拌使溶解；加入氯化钠，溶解。加入0.1％(W/V)活性炭，搅拌20分钟，过滤。充氮气灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。灭菌检漏(121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。

实验例1各处方高温稳定性比较

将实施例1-4、对比实施例1-2的样品置100℃烘箱中放置，于不同时间点取样，观察制剂的外观，考察含量及有关物质，并测定样品的pH值，观察pH值变化趋势。具体结果见表1。

表1高温稳定性比较研究

实验例2活性炭加入比例对药物吸附的影响

试验设计：取实施例2、5，对比实施例3和4的产品，用蒸馏水稀释成约24μg/ml的溶液，紫外分光光度法测定吸收度，计算出活性药物被吸附的比例，同时考察溶液的pH值，并按鲎试剂法(中国药典2005年版二部附录IX E)测定细菌内毒素，以反映去除热原情况，具体结果见表2。

表2活性炭吸附试验结果

实验例3影响因素考察

考察了强光照射(4500Lux)、高温(60℃)、热循环试验(-20℃放置2天，室温放置2天，40℃放置2天，重复3个循环)等影响因素对盐酸氨溴索注射液的影响，采用实施例1产品进行了影响因素考察，间隔一定时间取样考察。具体结果见表3-5。

表3光照条件(4500Lx)的影响因素试验结果

表4高温(60℃)条件的影响因素试验结果

表5热循环影响因素试验结果

实验例4加速稳定性试验

实施例2-4的产品在高温(40℃)条件下放置6个，于0、1、2、3、6取样分析，结果见表6。

表6盐酸氨溴索注射液加速试验结果

实验例5低温稳定性比较研究

将实施例1-4、对比实施例1-2的样品置于度(0℃)的低温冰箱中，于第5天和第10天取样，分别观察外观性状，即药液中溶质的析出情况。结果对比实施例2的产品由于缓冲盐含量大，低温下析出结。具体结果见表7。

表7盐酸氨溴索注射液低温(0℃)放置外观性状变化结果

Claims (10)

1.一种氨溴索注射剂，含有氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸，其中，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.18-0.22∶0.12-0.16。

2.根据权利要求1的注射剂，其中氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.20∶0.14。

3.根据权利要求1或2的注射剂，其中的氨溴索药学可接受盐为盐酸氨溴索。

4.根据权利要求3的注射剂，该注射剂还进一步包括氯化钠。

5.根据权利要求1的注射剂，其为注射液或冻干粉针剂。

6.根据权利要求5的注射剂，其为注射液。

7.根据权利要求6的注射剂，其单剂量体积为1ml、2ml、4ml、5ml、10ml或20ml。

8.根据权利要求7的注射剂，其单剂量体积为2ml或4ml。

9.以上任一权利要求的氨溴索注射剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将磷酸氢二钠、枸橼酸，加注射用水使溶解；

2)加入氨溴索或其药学上可接受的盐，搅拌使溶解；

3)加入氯化钠，溶解；

4)加入活性炭，搅拌，过滤；

其中，氨溴索的药学上可接受盐为盐酸氨溴索，活性炭的用量为0.2-0.3％(W/V)。

10.根据权利要求9的方法，还进一步包括将过滤后的溶液充氮气灌封的步骤。