CN105193712B

CN105193712B - 盐酸氨溴索注射液和制法

Info

Publication number: CN105193712B
Application number: CN201510626927.0A
Authority: CN
Inventors: 方专; 张莲莲; 陈娟; 吴国庆; 伍龙霞; 王敬; 赵东明
Original assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2015-09-28
Filing date: 2015-09-28
Publication date: 2018-07-31
Anticipated expiration: 2035-09-28
Also published as: CN105193712A

Abstract

本发明涉及盐酸氨溴索注射液和制法。具体地说，本发明涉及一种盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水。其中枸橼酸的浓度小于1mg/ml。本发明制得的盐酸氨溴索注射液具有优异的药学性质。

Description

盐酸氨溴索注射液和制法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索产品以及其制法，特别是涉及一种盐酸氨溴索注射液，以及它的制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。

盐酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化学名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57，结构式：

盐酸氨溴索为一种黏痰溶解药，除祛痰效果明显优于其前体药物溴已新外，还具有多种生物效应，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物质，使其发挥保护作用，很好地用于呼吸系统疾病的治疗和预防。近年来，大量研究进一步拓展了氨溴索的临床治疗领域，主要集中在对呼吸系统的保护作用——与减少炎性介质的释放、抗氧化作用、促进肺泡和咽鼓管表面活性物质的合成、对呼吸道平滑肌的作用、影响气道壁离子转动和电位差、与其他药物的协同作用等方面有关，尤其是与抗生素联用，可提高联用抗生素在肺部浓度，提高抗菌疗效。

盐酸氨溴索的适应人群广，尤其对于幼儿、老人、孕妇，并没有特殊的用药禁忌。在多年的临床运用中，常见副作用表现为恶心、腹泻、胃肠功能紊乱，但症状都很轻微，并且停药后反应立即消失，重复使用无药物蓄积，可长期使用。

盐酸氨溴索可促进表面活性物质的形成，保护手术时机械损伤造成的PS下降，解除支气管痉挛，从而降低呼气阻力，减少肺泡过度充气和减轻对肺牵张感受器的刺激。所以盐酸氨溴索在预防胸外科手术后并发症方面的作用日益受到重视。

盐酸氨溴索于1979年由德国勃林格殷格翰公司研发上市，并先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本等近二十个国家上市，原研上市剂型为注射液、片剂、糖浆、口服液、缓释胶囊，我国于1991年开始批准进口，商品名“沐舒坦”，盐酸氨溴索注射液规格为2ml：15mg，盐酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。

对于盐酸氨溴索的研究，国内外多集中于制剂剂型研究及临床新适应症的开发，国内已上市的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、口服溶液、口腔崩解片、注射液、分散片、咀嚼片、粉针剂、缓释胶囊、泡腾片、缓释片、缓释小丸、葡萄糖大容量注射液。

盐酸氨溴索各种口服制剂适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服制剂与注射剂相比，其适应症范围小，无法满足临床急重病症患者用药以及不适合口服给药患者的治疗，因此盐酸氨溴索注射剂较其口服剂型临床应用范围更广，需求量更大。

目前国内已有7个厂家的盐酸氨溴索注射液产品上市，勃林格殷格翰1家进口，各厂家产品生产技术、产品稳定性及产品质量良莠不齐，并不能很好的保证临床用药安全，主要表现为，盐酸氨溴索在溶液中对光、氧不稳定，易发生降解破坏，稳定性不高，影响药品质量和用药安全，同时现有产品在使用时，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，与其他高pH(pH>7)药液配剂时，盐酸氨溴索会游离析出，发生浑浊，引发安全性问题，限制了联合用药，因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、适用性更广。

勃林格殷格翰公司的盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)其在2006年10月27日核准的药品说明书中记载“成分：盐酸氨溴索、一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、氯化钠、注射用水、氮气，有效期为60个月，不能与pH大于6.3的溶液混合，因为pH增加会导致产品产生氨溴索游离碱沉淀”。由此可知原研产品使用时存在药液pH限制，同时原研产品采用氮气保护产品稳定，生产时所充氮气需要经过过滤除菌，增加了设备投入，在生产时会增加染菌风险，同时产品注射时溶解在药液中的氮气会进入血液，影响血液含氧量，人体内血液含氮气量升高时会引起焦燥不安、精神兴奋，因此存在引起不良反应的威胁。

此外，现有技术公开了诸多关于制备盐酸氨溴索注射液的方法并且据信这些方法具有良好的效果。例如，CN101836953B(201010199259.5)公开了一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的pH(5.5-7.0)条件下，活性药物盐酸氨溴索的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。

CN102225049B(201110163622.2)公开了一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。为避免因灭菌导致pH值变化，从而影响盐酸氨溴索注射液的pH值稳定性和杂质增加，该发明提供了一种pH稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在4.5～5.5之间。该发明制备方法的关键步骤是利用缓冲盐体系保证溶液pH值稳定，减少或避免盐酸氨溴索降解生成杂质B和杂质E，有利于药物发挥疗效，以及避免因杂质产生副作用。

CN102716076B(201210231905.0)公开了一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物，该盐酸氨溴索注射液由盐酸氨溴索、氯化钠、冰醋酸、醋酸钠组成，每支含有盐酸氨溴索15-30mg，氯化钠18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸钠2.52-5.1g。其制备方法为：取处方量注射用水90％，温度在55-65℃,加入处方量的、冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10％冰醋酸溶液调节pH值范围在3.5-4.5；向加入药用炭0.05％，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。该盐酸氨溴索药物组合物对光稳定性好、稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

CN102872462B(201210415123.2)公开了一种盐酸氨溴索组合物及其制剂。所述组合物中包括：盐酸氨溴索15重量份，甘露醇50～150重量份，葡甲胺1～10重量份，乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5重量份。所述的制剂为注射液，每支含有：盐酸氨溴索15mg，甘露醇50～150mg，葡甲胺1～10mg，乙二胺四乙酸二钠0.05～0.5mg，注射用水加至2ml。该发明提出一种安全、稳定的盐酸氨溴索制剂，经稳定性试验证实，优于现有技术。

CN102988281A(201210528894.2)公开了一种盐酸氨溴索的注射液及其制备方法，该注射液中含有盐酸氨溴索15重量份、枸橼酸0.01—0.03重量份、聚乙二醇4002-20重量份、氯化钠16—18重量份、注射用水2000重量份，优选的盐酸氨溴索15重量份、枸橼酸0.02重量份、聚乙二醇4005重量份、氯化钠17重量份、注射用水2000重量份。该发明提供的盐酸氨溴索的注射液可耐受121℃，15分钟热压灭菌，并且能够与pH高于10的药品溶液配伍，稳定性良好，能够更好的保证人体用药安全。CN103126978A(201310053926.2)公开了一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，它包括以下步骤：每2ml注射液中含有以下重量比的组分：盐酸氨溴索15mg、磷酸氢二钠4.0mg、枸橼酸1.16mg、氯化钠14mg-16mg；将注射用水冷却至30℃以下，加磷酸氢二钠和枸橼酸溶解后；再加处方量的盐酸氨溴索原料药溶解；最后加氯化钠调节溶液至等渗；经0.22μm微孔滤膜过滤，通高纯氮气后灌装灭菌。该发明制备方法工艺简单，产品质量稳定。

CN104840417A(201510214685.4)公开了一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法。它是以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成药物组合物，制备成小容量的注射剂，避免了因口服带来的胃肠道副反应，增加了患者用药的顺应性；同时适用于口服不方便的患者。另外，该发明还提供了该制剂的制备工艺，所述的盐酸氨溴索注射液需严格按照该发明所述的方法进行制备，方可制备出质量优、杂质少、药效可靠、长期稳定的产品。该发明通过对其处方及工艺的不断优化，即节省了成本，又提高了产品的质量，增加其用药安全性，降低用药风险；同时操作简单，重现性良好，便于实现大生产。

然而，现有技术仍然期待有新的方法来制备具有至少一个方面的优良性能的盐酸氨溴索注射液。

发明内容

本发明的方法在于提供一种新的方法，以制备具有至少一个方面的优良性能的盐酸氨溴索注射液。本发明人出人意料地发现，具有本发明特征的方法能够赋予所制得的盐酸氨溴索注射液优异的药学性质。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明一方面提供了盐酸氨溴索注射液，其中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中枸橼酸的浓度小于1mg/ml，优选小于0.75mg/ml，优选地枸橼酸的浓度在0.25-0.75mg/ml范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其pH值在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：

注射用水，适量，加至2ml。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，为了调节pH值的需要，其中还可以包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠，例如1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50～60％注射用水溶解；

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂(本发明未特别说明时使用1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液，下同)调节药液的pH在7.5～8.5范围内，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内；

(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中所用的注射用水的水温在40℃以下。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸氨溴索注射液，其中步骤(4)中蒸汽灭菌处理是在温度121℃下灭菌10～20min。

进一步地，本发明第二方面提供了制备盐酸氨溴索注射液的方法，所述盐酸氨溴索注射液包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，该方法包括如下步骤：

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所用的注射用水的水温在40℃以下。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中蒸汽灭菌处理是在温度121℃下灭菌10～20min。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液中枸橼酸的浓度小于1mg/ml，优选小于0.75mg/ml，优选地枸橼酸的浓度在0.25-0.75mg/ml范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液pH值在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸氨溴索注射液每2ml中包括：

注射用水，适量，加至2ml。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，为了调节pH值的需要，其中还可以包括使用酸碱调节剂以调节注射液的pH值。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠，例如1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在4.0～5.5范围内，优选在4.5～5.5范围内。

在本发明上述方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的实例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，如未另外说明，使用到的试剂和原料均是从市场上购得。

盐酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗。手术后肺部并发症的预防性治疗。早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。

在用法用量方面，预防治疗：成人及12岁以上儿童：每天2-3次，每次1安瓿，慢速静脉输注；严重病例可以增至每次2安瓿。6-12岁儿童：每天2-3次，每次1安瓿。2-6岁儿童：每天3次，每次1/2安瓿。2岁以下儿童：每天2次，每次1/2安瓿。均为慢速静脉输注。婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗：每日用药总量以婴儿体重计算，30mg/kg，分4次给药。应使用注射器泵给药，静脉注射时间至少5分钟。本注射液亦可与葡萄糖、果糖、盐水或林格氏液混合静脉点滴使用。盐酸氨溴索注射液(pH5.0左右)不能与pH大于6.3的其它溶液混合，因为pH值增加会导致产生本品游离碱沉淀。

盐酸氨溴索注射液与抗生素(阿莫西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素)协同治疗可升高抗生素在肺组织浓度，无与其它药物合用的临床相关不良反应的报道。

在急性毒性试验中氨溴索的毒性指数非常低。氨溴索无致突变性(Ames和微核试验)。对于小鼠及大鼠的致癌性研究显示，氨溴索无致癌性。

本发明的积极进步效果在于：本发明的方法可以有效的用于制备具有优异性能的盐酸氨溴索注射液，具有良好的市场应用前景。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明方案。下面在配制盐酸氨溴索注射液时使用同一批次的盐酸氨溴索原料药。在下面配制盐酸氨溴索注射液时，以每2ml的量列明处方，但是在实际投料时，每一批次物料量为6000ml的量。

试验例1：注射液中HPLC法进行有关物质检查和含量测定的试验及方法

色谱条件和系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/l磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值7.0)-乙腈(50：50)为流动相；检测波长为248nm；理论板数按盐酸氨溴索峰计算不低于2000，盐酸氨溴索峰与杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇峰的分离度应大于4.0；

活性成分含量测定方法：精密量取注射液5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得注射液中的活性成分含量(可以以mg/ml表示)，并根据其理论投料含量(可以以mg/ml表示)计算其百分含量(可以以％表示，实测含量除以理论投料含量再乘以100％所得的百分数)；

有关物质测定方法：精密量取注射液3ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取盐酸氨溴索的杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇、杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇、杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醛对照品适量，精密称定，分别加甲醇溶解，并用流动相稀释制成每1ml约含1.0ug的溶液，摇匀，作为杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇、杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇、杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醛对照品溶液；取杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇对照品与盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇0.1mg和盐酸氨溴索0.15mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；使用上述色谱条件，精密量取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸氨溴索峰与杂质反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇峰的分离度应大于4.0；再精密量取供试品溶液与三种杂质对照品溶液和对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分保留时间的4倍，供试品溶液色谱图如有上述三种杂质峰(其中的一个或多个)，按外标法计算上述杂质的百分含量。

使用上述方法测定下文实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的各种注射液的活性物质的百分含量。结果显示，全部注射液百分含量均在98～102％范围内，例如实施例1-9各注射液的百分含量均在99.2～100.7％范围内。

将下文实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的各种注射液置于40℃温度下放置6月，测定6月时各注射液的活性物质含量，并与各注射液各自在0月时的含量进行比较计算残余的相对百分含量(％，即某一注射液的6月含量除以0月含量再乘以100％)。结果显示，实施例1-9注射液在6月时的相对百分含量均在96～99％范围内，呈现优良稳定性。实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35全部注射液在6月时的相对百分含量均在92～98％范围内，呈现含量方面尚可接受的稳定性(一般要求在经高温6月处理后相对百分含量大于90％)。

对于上述经40℃温度下放置6月处理的注射液，测定它们在0月时杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇相对于盐酸氨溴索的百分含量(％，即，每1ml注射液中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的量(mg)除以盐酸氨溴索的量(mg)再乘以100％所得百分数，以X1表示)；同样地，测定制备注射液所用原料药中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇相对于盐酸氨溴索的百分含量(％，即，每一重量份原料药中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的量(mg)除以盐酸氨溴索的量(mg)再乘以100％所得百分数，以X0表示)；再以X1除以X0再乘以100％算得注射液中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇相对于原料药中的百分含量(％，以Y1表示，反映的是注射液在经注射液配制工艺、以及在初始状态下的杂质情况)；结果显示，实施例1-9、实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的全部注射液，其Y1均在98～109％范围内，表明各注射液经其自身制备工艺制备后相对于原料药中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇没有明显的变化。接着，同样地，测定这些注射液在6月时杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇相对于盐酸氨溴索的百分含量(％，即，每1ml注射液中杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的量(mg)除以盐酸氨溴索的量(mg)再乘以100％所得百分数，以X2表示)，再以X2除以X1再乘以100％，算得注射液中6月时相对于0月时该杂质的百分含量(％，以Y2表示，反映的是注射液在模拟长期贮藏后以该杂质变化表征的稳定性)；结果显示，实施例1-9全部注射液的Y2均在126～144％范围内，表明在长期贮藏后杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇增加量非常有限；令人遗憾的是，实施例11-19、实施例21-29、实施例31-35制备得到的全部注射液，其Y2均在242～381％范围内，例如实施例21-29制备得到的全部注射液的Y2均在264～357％范围内，又例如实施例31-35制备得到的全部注射液的Y2均在278～381％范围内，表明各注射液经长期贮藏后杂质2-氨基-3,5-二溴苯甲醇增加明显。这是本领域难以接受的。

实施例1：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的55％注射用水(水温在40℃以下，下同)溶解；

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内(实调pH7.8)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH5.0)；

(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理(121℃下灭菌15min)后，检漏，即得。

实施例2：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50％注射用水(水温在40℃以下，下同)溶解；

(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH4.8)；

实施例3：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的60％注射用水(水温在40℃以下，下同)溶解；

(3)补加注射用水至约全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH5.2)；

实施例4：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内(实调pH7.5)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理(121℃下灭菌10min)后，检漏，即得。

实施例5：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在7.5～8.0范围内(实调pH8.0)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行蒸汽灭菌处理(121℃下灭菌20min)后，检漏，即得。

实施例6：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例7：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例8：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例9：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例11：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例12：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例13：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例14：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例15：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例16：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例17：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例18：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例19：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例21：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH5.0)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

实施例22：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH4.8)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

实施例23：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8～5.2范围内(实调pH5.2)，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

实施例24：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例25：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例26：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例27：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例28：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例29：配制盐酸氨溴索注射液

配方：

制法：

实施例31(#953)

处方：1000支量

制备方法：

处方量的盐酸氨溴索、柠檬酸、磷酸氢二钠、氯化钠溶液注射用水中，其中注射用水的用量为总用水量的75％，搅拌使其溶解测得pH在5.8，然后加入活性炭0.03％，在室温下搅拌约20分钟，过滤除去活性炭，然后加注射用水至全量，之后进行精滤、罐封、灭菌。

实施例32(#076)

每1000支配方组成为：

制备工艺：取处方量注射用水90％，温度在55-65℃，加入处方量的冰醋酸和醋酸钠，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10％醋酸溶液或者10％氢氧化钠溶液调节pH值范围在3.5-4.5；向加入药用炭0.05％，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸氨溴索注射液。

实施例33(#281)

每1000支配方组成为：

制法：

1)称取处方量90％注射用水，加入处方量枸椽酸，搅拌溶解；2)称取处方量聚乙二醇400加入至药液中，搅拌均匀；3)称取处方量盐酸氨溴索加至药液中，搅拌溶解；4)称取处方量氯化钠，加入至药液中，搅拌溶解；5)按照药液体积0.1％(w/v)比例称取药用活性炭，加入至药液中，搅拌20分钟，过滤除炭，0.45μm滤器过滤，适量注射用水冲洗管道及滤器，定容至全量；6)取样中间产品检测；7)0.22μm滤器过滤，灌装、熔封；8)121℃热压灭菌15分钟；9)检漏、灯检、包装、成品检验、入库。

实施例34(#978)

每1000支配方组成为：

盐酸氨溴索 15.0g

磷酸氢二钠 4.00g

枸橼酸 1.16g

氯化钠 14g

注射用水适量

总量 2000.0g

制备方法：称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后溶解完全；将处方量的盐酸氨溴索加入上述溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通氮气后灌装，121℃15min灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。

实施例35(#417)

每1000支配方组成为：

盐酸氨溴索 15g

柠檬酸 1.2g

磷酸氢二钠 2.0g

氯化钠 15g

注射用水 1966.8g。

制备方法：该制备方法在避光环境下进行，其中盐酸氨溴索及柠檬酸均经过充分粉碎后，经300目筛进行处理，注射用水经冷却至室温，充氮气30-60min处理，具体步骤为：(1)取处方量的盐酸氨溴索及柠檬酸混匀，加入90％处方量的注射用水中，室温下1000rpm高速剪切15min；(2)加入处方量的磷酸氢二钠，搅拌至溶解，补加注射用水至全量；(3)加入0.03％(g/ml)的针用炭，室温搅拌吸附15min后，过滤脱炭，准备灌装；(4)中间体检验：中间体的pH为5.17；(5)中间体检验合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装、充氮气、熔封；(6)灭菌：121℃热压灭菌15分钟(F0＞12)；(7)可见异物检查；全检、贴签、包装、入库。

产业适用性

本发明属于药品制造技术领域，涉及一种盐酸氨溴索产品以及其制法，特别是涉及一种盐酸氨溴索注射液，以及它的制备方法。根据本发明的盐酸氨溴索注射液，其还任选地呈现其它方面的优异效果。

Claims

1.盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：盐酸氨溴索12-18mg、枸橼酸0.5-1.5mg、磷酸氢二钠1-2mg、氯化钠15-18mg、注射用水适量加至2ml；该注射液的pH值在4.5~5.5范围内；并且该注射液是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将处方量的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠用处方量的50~60%的水温在40℃以下的注射用水溶解；

(2)按药液重量/体积百分比加入0.05%针用活性炭，搅拌均匀，加酸碱调节剂1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液调节药液的pH在7.5~8.0范围内，使药液在室温下搅拌30min，过滤脱炭；

(3)补加水温在40℃以下的注射用水至全量，加酸碱调节剂调节药液的pH在4.8~5.2范围内；

2.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其中枸橼酸的浓度在0.25-0.75mg/ml范围内。

3.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：盐酸氨溴索13-17mg、枸橼酸0.75-1.25mg、磷酸氢二钠1.2-1.8mg、氯化钠15-18mg、注射用水适量加至2ml。

4.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：盐酸氨溴索14-16mg、枸橼酸0.8-1.2mg、磷酸氢二钠1.4-1.8mg、氯化钠15-18mg、注射用水适量加至2ml。

5.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：盐酸氨溴索15mg、枸橼酸0.8-1.2mg、磷酸氢二钠1.5-1.7mg、氯化钠15-18mg、注射用水，适量，加至2ml。

6.根据权利要求1的盐酸氨溴索注射液，其中步骤(4)中蒸汽灭菌处理是在温度121℃下灭菌10~20min。

7.制备权利要求1-6任一项的盐酸氨溴索注射液的方法，该方法包括如下步骤：