CN102166185B - 等渗纳洛酮注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种等渗纳洛酮注射液，所述注射液中含有纳洛酮或其水溶性可药用盐、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠。该注射液稳定性好，其中的已知杂质2，2′-双纳洛酮含量变化小，安全性高。

Description

等渗纳洛酮注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种等渗注射液及其制备方法，具体涉及一种等渗纳洛酮注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸纳洛酮为解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，口服无效，须注射给药。盐酸纳洛酮注射液是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药，主要用于：(1)解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒；(2)拮抗麻醉性镇痛药的残余作用，新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗；(3)解救急性乙醇中毒：静注或肌注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒；(4)对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值；(5)促醒作用，可通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。

中国专利CN200510080479.5公开了一种新包装的盐酸纳洛酮注射液及其生产方法，该方法包括下述步骤：(1)制备出盐酸纳洛酮注射液中间品；(2)对上述盐酸纳洛酮注射液中间品进行无菌过滤，得到滤液；(3)将上述滤液无菌灌装到西林瓶中；(4)流通蒸汽灭菌。该生产方法经过一次过滤除菌，一次流通蒸汽灭菌过程，产品更安全，质量更可靠；而且，在过滤除菌的同时，可以除去药液中的不溶性微粒，大大降低了静脉炎的发生几率。

中国专利CN200910016081.3公开了一种盐酸纳洛酮注射液的制备工艺，通过在生产中严格控制pH范围，能够使盐酸纳洛酮注射液在放置过程中pH不变，同时生产中采用惰性气体保护的方法，将药液中及安瓿内的氧含量降至最低，防止盐酸纳洛酮注射液的氧化变质，减少了有关物质。通过以上两项技术极大的保证了产品质量。

上述两个盐酸纳洛酮注射液规定的pH值范围为3.0-4.0，其中长期贮存中注射液中的已知杂质2，2′-双纳洛酮含量增加，安全性存在风险。

目前国内生产的盐酸纳洛酮注射液基本都为低渗溶液，pH值范围为3.0-4.0，使用方法为稀释后静脉滴注、原溶液直接静脉注射或不能静脉注射情况下选择肌肉注射。在临床应用中，发现静脉注射或肌肉注射时，部分病人产生轻微的刺激反应。

综上所述：解决纳洛酮注射液长期稳定性和渗透压过低产生的刺激性，提高注射剂的安全性是药学研究迫切需要解决的问题。

我们在研制纳洛酮注射液的过程中意外发现pH为4.5～5.5范围内，以枸橼酸、枸橼酸钠、葡萄糖为辅料的注射液比国外市售稳定。本发明的注射液配方中采用的辅料为枸橼酸、枸橼酸钠、葡萄糖。国外，Hospira公司开发的盐酸纳洛酮注射液处方为氯化钠、盐酸或氢氧化钠和氮气，其中注射液充氮气，设备要求高，氮气纯度不易控制，操作比较繁琐。因此，本发明的注射液配方与已上市注射液相比，pH值稳定剂使用有机酸(盐)替代强酸强碱，既有缓冲作用，又有抗氧化作用，减少注射液充氮工序；同时加入葡萄糖作为等渗调节剂，改善国内低渗纳洛酮注射液的刺激性。

发明内容

本发明提供一种等渗纳洛酮注射液，所述注射液中含有纳洛酮或其水溶性可药用盐、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠。

所述纳洛酮水溶性可药用盐优选为盐酸盐，盐酸纳洛酮的浓度为0.1mg/ml～2.0mg/ml。优选浓度为0.4mg/ml～1.0mg/ml。

所述注射液的pH范围是4.5～5.5。

所述葡萄糖的浓度是45mg/ml～55mg/ml，所述枸橼酸及枸橼酸钠，浓度均是1mg/ml～3mg/ml。

该注射液稳定性好，其中的已知杂质2，2′-双纳洛酮含量变化小，安全性高。

本发明还提供一种等渗纳洛酮注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将注射用葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠溶解于适量注射用水中，加入活性碳吸附除热源，脱碳，加入盐酸纳洛酮，搅拌溶解，加注射用水至所需量；

(2)所得溶液精虑后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例。

实施例1

处方：

工艺：

将处方量葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸钠加适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸纳洛酮，搅匀溶解，加水至配制量1000ml，测pH为4.5，用0.22μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，浓度为0.4mg/1ml，每支安瓿分装1ml或10ml，熔封，115℃热压灭菌30分钟，即得成品。实施例2

处方：

工艺：

将处方量葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸钠加适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸纳洛酮，搅匀溶解，加水至配制量1000ml，测PH为5.5，用0.22μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，浓度为1mg/1ml，每支安瓿分装1ml或2ml，熔封，115℃热压灭菌30分钟，即得成品。

试验例1

本发明中盐酸纳洛酮注射液产品化学稳定性试验

试验方法：参照盐酸纳洛酮原料药质量标准(中国药典2005年版二部)、盐酸纳洛酮注射液质量标准(中国药典2005年版二部)以及中国药典二部2005年版附录有关注射剂的要求，对本发明中的盐酸纳洛酮注射液和国外市售品进行高温稳定性试验和加速试验。

本发明所制备的注射液样品与国外市售产品在相同条件下进行稳定性试验。

实验条件：将本发明的盐酸纳洛酮注射液样品和国外市售品进行高温热稳定性试验(60℃下考察10天)和加速试验(温度40±2℃，相对湿度为75％±5％)，目的是考察药物热稳定性试验和加速试验中的稳定性，观察比较两者的外观、pH值、已知杂质量和含量的变化。具体数据见表1～表5：

表1高温热稳定性考察结果

表2自制样品(浓度0.4mg/ml)加速试验考察结果

考察时间	性状	pH值	2，2′-双纳洛酮(％)	含量(％)
					0月	无色澄明液体	4.50	0.12	99.2
1月	无色澄明液体	4.50	0.13	99.1
					2月	无色澄明液体	4.52	0.15	98.7
3月	无色澄明液体	4.51	0.17	98.5
					6月	无色澄明液体	4.54	0.20	98.1

表3自制样品(浓度1.0mg/ml)加速试验考察结果

考察时间	性状	pH值	2，2′-双纳洛酮(％)	含量(％)
					0月	无色澄明液体	5.55	0.13	99.7
1月	无色澄明液体	5.57	0.14	99.6
					2月	无色澄明液体	5.59	0.16	99.5
3月	无色澄明液体	5.60	0.18	99.3
					6月	无色澄明液体	5.62	0.21	98.9

表4国外市售品(浓度0.4mg/ml)加速试验考察结果

考察时间	性状	pH值	2，2′-双纳洛酮(％)	含量(％)
					0月	无色澄明液体	3.64	0.10	98.9
1月	无色澄明液体	3.67	0.16	98.5
					2月	无色澄明液体	3.70	0.19	98.1
3月	无色澄明液体	3.74	0.23	97.8
					6月	无色澄明液体	3.81	0.38	97.2

表5国外市售品(浓度1.0mg/ml)加速试验考察结果

考察时间	性状	pH值	2，2′-双纳洛酮(％)	含量(％)
					0月	无色澄明液体	3.52	0.11	100.2
1月	无色澄明液体	3.56	0.16	99.8
					2月	无色澄明液体	3.62	0.21	99.4
3月	无色澄明液体	3.68	0.27	99.1
					6月	无色澄明液体	3.78	0.39	98.6

结果显示，与国外市售产品比较，本发明的注射液样品于60℃下放置10天和加速试验6个月，其外观、已知杂质量和含量均在《中国药典》2005年版盐酸纳洛酮注射液质量标准控制范围内，其整体结果优于国外市售品，表明其稳定性有所提高。

Claims (4)

1.一种等渗纳洛酮注射液，其特征在于：所述注射液由纳洛酮或其水溶性可药用盐、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠和注射用水组成，所述注射液的pH范围是4.5～5.5，所述葡萄糖的浓度是45mg/ml～55mg/ml，所述枸橼酸及枸橼酸钠，浓度均是1mg/ml～3mg/ml，所述纳洛酮水溶性可药用盐为盐酸纳洛酮。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于：所述盐酸纳洛酮的浓度为0.1mg/ml～2.0mg/ml。

3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于：所述盐酸纳洛酮的浓度为0.4mg/ml～1.0mg/ml。

4.一种权利要求1所述的等渗纳洛酮注射液的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

(1)将葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠溶解于适量注射用水中，加入活性碳吸附除热源，脱碳，加入盐酸纳洛酮，搅拌溶解，加注射用水至所需量；

(2)所得溶液精滤后灌封于安瓿瓶中，115℃热压灭菌30分钟，即得注射液。