CN1626083A - 盐酸纳洛酮粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属化学制药领域，具体涉及一种以盐酸纳洛酮为主药的粉针剂及其制备工艺。本发明所述的盐酸纳洛酮粉针剂由浓度为0.05－5mg/ml盐酸纳洛酮和注射用水溶性药用辅料组成，通过冷冻干燥工艺制备。水溶性辅料主要为冻干支架剂，也可加入其他药剂学上有效的辅料。本发明克服现有制剂的不足，粉针剂产品稳定性好，运输、储存方便，加入注射用水后所得注射液经质量标准检验，各项指标均符合要求。
Description
技术领域
本发明属化学制药领域，涉及盐酸纳洛酮注射用制剂及其制备方法。具体涉及一种稳定的盐酸纳洛酮冻干粉针剂及其制备工艺。
背景技术
盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗剂，临床用于麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。注射途径有皮下、肌内或静脉注射等途径，起效快，生物利用度高且易于剂量调整和控制，为其首选给药途径。市售的注射用盐酸纳洛酮制剂为其水针剂。
盐酸纳洛酮为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6酮盐酸盐无水合物、单水合物或二水合物，分子结构中含酚羟基结构，化学性质不稳定，易被氧化生成双纳洛酮。光、热和金属离子均可加速氧化。所以盐酸纳洛酮水针剂处方中往往需加抗氧剂、金属离子螯合剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂等大量辅料，生产过程中还须采取充氮等措施，操作繁琐，给大生产带来很大不便。即使如此，在高压灭菌过程中，盐酸纳洛酮仍可能发生降解，生成noroxymorphone等降解产物。所以研究开发一种处方工艺简单、稳定性好的注射用盐酸纳洛酮制剂就具有较大的社会效益和经济效益。
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥工艺的优点在于可避免药物因高热而分解变质，且干燥在真空中进行，药物不易发生氧化；产品质地疏松，再分散性好；含水量低，便于产品贮存和运输。冷冻干燥工艺特别适用于对热敏感、在水溶液中不稳定药物的稳定制剂的制备。目前，药剂学领域正在寻求新的具有较好稳定性的注射用盐酸纳洛酮制剂及其生产工艺。
发明内容
本发明的目的在于克服现有制剂的不足，提供一种能工业大生产、质量稳定且便于贮存和运输的盐酸纳洛酮粉针剂及其制备工艺。
本发明所述的盐酸纳洛酮粉针剂由纳洛酮盐酸盐和注射用水溶性辅料组成，通过冷冻干燥工艺制备。其中主药盐酸纳洛酮为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐无水合物、单水合物或二水合物。主药也可以是纳洛酮原形药物或其他药学上可接受的盐，如硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等酸加成盐。主药浓度为0.05-5mg/ml，优选浓度为0.4-4mg/ml；其余为水溶性辅料。水溶性辅料主要为冻干支架剂，也可加入其他药剂学上有效的辅料，如渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种。
本发明所述的冻干支架剂可以是以下几类物质中的一种或多种：多元醇/糖类如甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖和肌糖，其用量为制剂总量的0.1％-20％，其中甘露醇用量优选为0.5％-10％，蔗糖的用量优选为1％-10％，乳糖的用量优选为1％-8％，麦芽糖的用量优选为2％-8％；聚合物如葡聚糖、聚维酮、聚乙二醇、白蛋白，其用量为制剂总量的0.2％-10％，其中葡聚糖的用量优选为1％-8％，白蛋白的用量优选为0.2％-2％；氨基酸如甘氨酸、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、肌氨酸，其用量为制剂总量的0.1％-20％，其中甘氨酸的用量优选为0.5％-8％，丙氨酸的用量优选为0.5％-10％。
本发明所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇和甘露醇中的一种或多种，其用量根据等渗的原则和处方中其他辅料的应用情况进行调整。
盐酸纳洛酮分子结构中含酚羟基结构，易被氧化生成双纳洛酮。铜、铁等微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，因此为避免这些金属离子的影响，在处方中加入金属离子螯合剂与制剂中的金属离子络合，或加入其它抗氧化剂，均能起稳定制剂的作用。本发明所述的金属离子螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和酒石酸中的一种或多种，其中EDTA-2Na的用量优选为0.005％-0.1％。所述的抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂中的一种或多种，其中焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、生育酚的用量为0.05％-0.5％，半胱氨酸的用量为0.00015％-0.05％。
由于盐酸纳洛酮在溶液中的稳定性与pH有关，在酸性条件下较为稳定，在中性或碱性条件下更易被氧化。所以在处方中可加入pH调节剂。所述pH调节剂可以是稀盐酸、醋酸、枸橼酸、稀硫酸和磷酸及其盐中的一种或多种，调节冷冻干燥前药物溶液的pH至2-5之间。
本发明的防腐剂可以是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种，其用量为0.01％-0.5％。
本发明所述的盐酸纳络酮粉针剂的制备方法为：在无菌操作室内称取处方量的主药和辅料于适量的无菌注射用水中，待溶解后定容，无菌过滤，所得滤液分装于无菌小瓶中按常规方法进行冷冻干燥，最后上胶塞，轧铝盖，得成品。除冻干支架剂以外的辅料也可在冻干之后加入。
本发明所述的盐酸纳洛酮粉针剂的用法为临用前用适量溶剂溶解后应用。所用溶剂可以是无菌注射用水或供注射用生理盐水。
具体实施方式
实施例1
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | |
| 盐酸纳洛酮 | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | - | 40mg |
| 甘露醇 | 1-10g | - | - | - | - | 2g | 4g |
| 蔗 糖 | - | 2-5g | - | - | - | - | - |
| 乳 糖 | - | - | 1-8g | - | - | - | - |
| 葡聚糖 | - | - | - | 1-8g | - | - | - |
| 甘氨酸 | - | - | - | 0.5-8g | 1g | - | |
| NaCl | - | - | - | - | - | 220mg | |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
制备工艺：在无菌操作室内称取上述处方量的药物和辅料于适量的无菌注射用水中，待溶解后定容至100ml，无菌过滤后所得滤液分装于无菌小瓶中进行冷冻干燥，然后上胶塞，轧铝盖，即得。
处方1所得产品为白色疏松块状物或白色疏松粉末，加入适量注射用水或生理盐水振摇能快速溶解，得无色澄明溶液。处方中甘露醇的用量可占制剂总量的0.5％-20％，优选为1％-10％。用量小于1％，产品外观不饱满，超过10％，产品内部结构致密，再分散性较差，且溶解后溶液高渗，不利于临床应用。
处方4制备过程中需先在加热条件下溶解辅料，待辅料溶液冷却至室温，加入处方量药物溶解并定容，无菌过滤后分装、冻干。所得产品为白色块状物，外观饱满，内部结构较致密，运输和储存过程中能保持块状结构，再分散性良好。
处方5、6产品外观饱满，内部结构疏松，加入适量无菌注射用水或注射用生理盐水，迅速溶解，得无色澄明溶液。
处方7中加入氯化钠作为等渗调节剂，所得产品加入等体积的注射用水，渗透压为295mOsm/kg，与血浆渗透压相近。
实施例2
| 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | |
| 盐酸纳洛酮 | 40mg | 10mg | 40mg | 100mg | 200mg | 400mg | 40mg |
| 甘露醇 | 4g | 4g | 4g | 4g | 4g | 4g | 4g |
| NaCl | - | 220mg | 220mg | 220mg | 220mg | 220mg | - |
| EDTA-2Na | 10mg | 1mg | 10mg | 20mg | 10mg | 50mg | 10mg |
| 对羟基苯甲酸酯 | - | - | - | - | - | - | 10-250mg |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
制备方法同实施例1。
采用高效液相色谱法测定盐酸纳洛酮粉针剂中的主药含量。色谱条件：YWG-C18柱，10μm，4.6mm×150mm；甲醇-乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(1.5∶1.0∶7.5)为流动相；检测波长为240nm，柱温30℃。内标为乙酰苯胺溶液(100μg/ml)。测定法：取经90℃干燥2小时，后经105℃干燥1小时的盐酸纳洛酮对照品约8mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇-0.05mol/L盐酸溶液(7∶3)适量使溶解，精密加入内标溶液10ml，加稀释液至刻度，摇匀，吸取20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图。取上述各处方下产品，用相同体积的注射用水溶解后，取适量，同法测定。按内标法以峰面积计算，即得。表1为峰面积计算结果。
表1
| 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | |
| 标示量的百分含量(％) | 101 | 100 | 99 | 99 | 101 | 98 | 100 |
实施例3
| 处方15 | 处方16 | 处方17 | 处方18 | 处方19 | 处方20(对照) | |
| 盐酸纳洛酮 | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg |
| 甘露醇 | 4g | 4g | 4g | 4g | 4g | - |
| NaCl | 220mg | 220mg | 220mg | - | 220mg | 900mg |
| EDTA-2Na | - | 10mg | 50mg | - | 50mg | 50mg |
| 柠檬酸 | - | - | - | 500mg | - | - |
| 0.1N HCl | - | - | - | - | 调至pH4.0 | 调至pH4.0 |
| 注射用水 | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
处方14-19制备方法同实施例1。处方20制备方法：称取处方量的主药和辅料(NaCl、EDTA)于一定量的注射用水中，待溶解后用0.1N HCl调pH至4.0左右，然后定容至100ml，分装于1ml安瓿中，熔封安瓿后126℃灭菌15分钟，得成品。
参照美国药典盐酸纳络酮注射液的含量测定方法建立注射用盐酸纳洛酮有关物质检查方法。色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基键合硅胶为填充剂，以5mmol/L庚烷磺酸钠溶液(预先用磷酸调节pH至2.85)-甲醇(60∶40)为流动相，必要时调节甲醇浓度，检测波长为240nm，柱温约为40℃。理论塔板数按盐酸纳络酮计应不低于2000。测定方法取本品20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
取上述7个处方产品分别进行高温(60℃)和光照(照度为4500lx±5001x)实验，于第5和第10天取样观察并测定有关物质。表2为药物稳定性结果。
表2
| 处方15 | 处方16 | 处方17 | 处方18 | 处方19 | 处方20(对照) | ||
| 主峰含量/％ | 光照5天光照10天 | 97.5497.92 | 97.9497.95 | 98.8498.20 | 97.7897.82 | 98.8898.86 | 96.9394.76 |
| 有关物质/％ | 光照5天光照10天 | 2.462.08 | 2.062.05 | 1.161.80 | 2.222.18 | 1.121.14 | 3.075.24 |
从试验结果可以看出，冻干品能提高药物的稳定性，特别是光照条件下的稳定性。加入EDTA-2Na作为金属离子螯合剂的稳定效果最好。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (9)
1.一种盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于由盐酸纳洛酮和注射用水溶性辅料组成，通过冷冻干燥工艺制备，其中盐酸纳洛酮浓度为0.1-5mg/ml，余为注射用水溶性辅料，所述的水溶性辅料为冻干支架剂，可以是以下物质中的一种或多种：多元醇/糖类如甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖和肌糖，其用量为制剂总量的0.1％-20％，其中甘露醇的用量为0.5％-10％；聚合物类如聚维酮、聚乙二醇、葡聚糖、白蛋白，其用量为制剂总量的0.5％-10％；氨基酸类如甘氨酸、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、肌氨酸，其用量为制剂总量的0.1％-20％，其中甘氨酸的用量为0.5％-10％。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述的盐酸纳洛酮浓度为0.4-4mg/ml。
3.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述的粉针剂其中水溶性辅料也可加其他药剂学上有效的辅料，如渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述盐酸纳洛酮为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6酮盐酸盐的无水合物、单水合物或二水合物，也可以是纳洛酮的原形药物或其他药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述的稳定剂可以是金属离子螯合剂和/或抗氧剂，其中金属离子螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或多种，其中，乙二胺四乙酸二钠的用量为0.005％-0.1％，柠檬酸的用量为0.3％-2％；抗氧剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂中的一种或多种，其用量为制剂总量的0.001％-0.5％。
7.根据权利要求3所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述pH调节剂可以是稀盐酸、醋酸、枸橼酸、稀硫酸和磷酸及其盐中的一种或多种，调节冷冻干燥前药物溶液的pH至2-5之间。
8.根据权利要求3所述的盐酸纳洛酮粉针剂，其特征在于所述防腐剂可以是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种，其用量为制剂总量的0.01％-0.5％。
9.权利要求1所述的盐酸纳洛酮粉针剂的制备方法，其特征在于称取处方量的主药和冻干支架剂辅料于定量的无菌注射用水中，待溶解后定容，无菌过滤，所得滤液分装于无菌小瓶中按常规方法进行冷冻干燥，上胶塞，轧铝盖，得成品，其中除冻干支架剂以外的辅料可在冻干之后加入。
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