MX2011002936A - Formulaciones liquidas de bendamustina. - Google Patents

Formulaciones liquidas de bendamustina.

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Piyush R Patel
Anthony S Drager
Rachel Y Label
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Abstract

Se describen formulaciones líquidas estables de bendamustina y sales farmacéuticamente aceptables de esta, y disolventes apróticos polares.

Description

FORMULACIONES LÍQUIDAS DE BENDAMUSTINA i CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN i La presente invención se refiere a formulaciones líquidas de bendamustina jy sus sales farmacéuticamente aceptables .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN! I Bendamustina, el ácido ¡(4-{5- [bis (2-cloroetil) amino] - 1- metil-2-benzimidazolil}butírico Bendamustina es una estructura atípica con un anillo benzimidazol , dicha i estructura incluye una mostaza nitrogenada activa. La bendamustina se sintetizó ¾>or primera vez en 1963 en la República Democrática Alemana y se comercializó desde 1971 a 1992 en dicho lugar con el nombre Cytostasan®. Desde i entonces, se comercializa en ¡Alemania con el nombre comercial i Ribomustin®. Actualmente, sé dispone de esta para su uso en i los Estados Unidos con el nombre comercial Treanda® (Cephalon, Inc., Frazer,! PA) . Ha sido empleada frecuentemente para tratar ;la leucemia linfoc tica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple y cáncer de mama. ; Como otras mostazas nitrogenadas, la bendamustina se hidroliza en solución acuosa, siendo su principal degradante el alcohol primario HPl (remítase a la Solicitud de EE. UU.
N.° 11/330.868, que se incorpora a la presente en su totalidad) : l En vista de su inestabilidad en solución acuosa, la bedamustina se suministra en la actualidad como un polvo liofilizado para inyección. ¡ Justo antes de su infusión, el médico reconstituye el polvo con agua estéril para inyecciones. La reconstitución debería dar como resultado I una solución transparente dej incolora a amarilla pálida y el polvo debería disolverse completamente en aproximadamente 5 minutos. Si se observa materia particulada, el producto reconstituido no se debería utilizar y debería ser desechado.
El producto reconstituido se transfiere posteriormente a una bolsa de infusión de cloruro sódico al 0.9% para inyecciones en un plazo de 30 minutos desde la reconstitución. La mezcla debería ser una solución ; transparente y de incolora a ligeramente amarilla. Si la mezcla comprende materia particulada o está descolorida, se debería desechar y debería i prepararse una muestra nueva. i La reconstitución del polvo liofilizado de bendamustina es lenta y tediosa. Además, la liofilización de sólidos a i escala comercial requiere un equipo especializado e incurre en gastos significativos. ¡ Por lo tanto, se necesitan formulaciones de bendamustina que no requieran liofilización ni reconstitución. 1 Se han descrito soluciones de clorhidrato de bendamustina en propilenglícol anhidro, preparadas en una atmósfera de gas inerte (Patente GDR 159289) . Se informó de que el análisis de estas soluciones empleando cromatografía de capa fina, eluyendo con bjutanol/ácido acético/agua (4:1:5) y la detección con reactivó de Dragendorff y radiación UV (360 nm) , no indicó que ¡ tuviera lugar ningún tipo de descomposición. Sin embargo resulta curioso que hasta ahora no se haya descrito el desarrollo comercial de formulaciones de propilenglicol . Por lo tanto, se siguen necesitando i formulaciones líquidas mejoradas de bendamustina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN ' La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas líquidas que comprenden bendamustina o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de esta y un disolvente aprótico polar, i Ciertas realizaciones preferidas incluyen formulaciones farmacéuticas líquidas que comprenden bendamustina o una sal o [ un profármaco farmacéuticamente aceptable de esta, un disolvente aprótico polar y un disolvente prótico polar no acuoso. También se describen métodos para preparar y emplear las formulaciones de la presente invención, así como métodos para tratar el cáncer empleando las formulaciones reivindicadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS I La Figura 1 es un gráfico de un análisis de estabilidad Í I de la bendamustina en disolventes diferentes a 25 °C.
La Figura 2 es un gráfico de un análisis de estabilidad de la bendamustina en disolventes diferentes a 5°C.
La Figura 3 es un ': gráfico de la pureza de la i bendamustina, en el transcurso del tiempo, en propilenglicol al 99%, a 5 °C y a 25 °C. i i La Figura 4 muestra los perfiles de la concentración media + desviación estándar frente al tiempo de la bendamustina en monos Cynomolgus macho (N=4) a los que se administraron dosis intravenosas en bolo individuales de 3 mg/kg de clorhidrato de bendamustina en 3 formulaciones diferentes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA ¡INVENCIÓN Se han descubierto y se describen en la presente formulaciones líquidas y estables de bendamustina.
Se han llevado a cabo experimentos para producir preparados de propilenglicól que se pueden comercializar. Desafortunadamente, los resultados descritos en la Patente GDR 159289 no fueron reproducibles . Las soluciones de bendamustina en propilenglicól -al 99% se degradaron a productos diferentes de la bendamustina en un periodo I equivalente al almacenamiento comercial . Las dos impurezas se identificaron como ¡ásteres propilenglicólicos de I bendamustina. Por lo tantio, una formulación comercial en propilenglicól al 100% de! bendamustina no es factible a I efectos farmacéuticos. ; Se ha determinado que jse pueden preparar formulaciones I I líquidas farmacéuticamente aceptables de bendamustina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, en particular, la sal clorhidrato, combinando bendamustina o la sal farmacéuticamente aceptable de esta con un disolvente aprótico polar o una mezcla ¡de disolventes apróticos polares. Los disolventes apróticos polares son de uso común en la técnica e incluyen, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidona, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona, dimetilacetamida, sulfóxido de ¦ dimetilo, acetona, etrahidrofurano> 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida y carbonato de propileno. Remítase también, p. e . , á Florence Mottu, et al., Organic solvente for pharmaceutical ¡ parenterals and embolic liquids: A review of toxicity data, PDA J. Pharma. Sci . & Tech., vol 54, n.° 6, 456-469 (Nov.i-Dic. 2000) . Los disolventes apróticos polares particularmente preferidos incluyen dimetilacetamida, sulfóxido ¡de dimetilo y mezclas de estos.
Sin que ello supong ceñirse a ninguna teoría en particular, se cree que los ¡disolventes apróticos polares son suficientemente no nucleófilos respecto a la bendamustina como para que no se formen aductos de disolvente aprótico polar-bendamustina durante ías condiciones de almacenamiento comercial habituales. Las condiciones de almacenamiento comercial habituales incluyen periodos de, por ejemplo, aproximadamente 30 días, aproximadamente 90 días, aproximadamente 180 días y aproximadamente 365 días (aproximadamente 1 mes, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses yi aproximadamente 1 año) . Las i condiciones de almacenamiento comercial habituales también incluyen temperaturas de aproximadamente 23 °C (temperatura ambiente) y temperaturas de refrigeración inferiores a la i temperatura ambiente, por Ejemplo, aproximadamente 5 °C. Preferentemente, las formulaciones líquidas de la presente invención se almacenan a temperaturas de refrigeración.
También se ha descubierto que las formulaciones estables de bendamustina se pueden ' obtener mezclando un disolvente aprótico polar o una mezcla: de disolventes apróticos polares con un disolvente prótico polar no acuoso o una mezcla de i disolventes próticos polares no acuosos . Los disolventes i próticos polares no acuosos1 farmacéuticamente aceptables son de uso común en la técnica \ e incluyen alcoholes alquílieos, por ejemplo, etanol, ! etilenglicol , propilenglicol , i butilenglicol , glicerina, polisorbatos , por ejemplo, TWEEN 20 , TWEEN 40 y TWEEN 80 ; y ciclodextrinas (tales como hidroxipropil-D-ciclodextrin'a) , polialquilenglicoles , tales como polietilenglicol polipropilenglicol y polibutilenglicol, y amidas primarias tales como niacinamida.
Estas formulaciones comprenderán habitualmente un 90% o menos, en volumen de la formulación, del disolvente prótico polar no acuoso. En otras realizaciones preferidas, las formulaciones comprenderán de entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 85%, en! volumen de la formulación, del disolvente prótico polar nó acuoso. En otras realizaciones adicionales, las formulaciones comprenderán de entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 70%, en volumen de la formulación, del disolvente prótico polar no acuoso.
En las realizaciones más preferidas, las formulaciones comprenderán aproximadamente un 80%, aproximadamente un 67% o aproximadamente' un 34%, en volumen de la formulación, del disolvente prótico polar no ¡acuoso.
Como alternativa, las formulaciones de la presente invención comprenderán 10 ¡ moles por litro o menos, del disolvente prótico polar no acuoso. Preferentemente, las formulaciones de la presente invención comprenderán de ¡ aproximadamente 4 moles por .litro a aproximadamente 9.5 moles por litro del disolvente prótico polar no acuoso. En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenderán aproximadamente 9.1 moles por litro del disolvente prótico polar no* acuoso.
En otras realizaciones, las formulaciones comprenderán aproximadamente 4.6 moles por litro del disolvente prótico polar no acuoso.
Sin que ello suponga ceñirse a ninguna teoría en particular, se cree que aunque los disolventes próticos polares no acuosos son suficientemente nucleófilos como para formar aductos de disolvente prótico polar-bendamustina potencialmente no deseables, tales aductos no se formarán i durante el almacenamiento comercial habitual si la concentración del- disolvente prótico polar se ajusta a los límites 'de la presente inverición.
Las formulaciones líquidas de la presente invención son estables durante el transcurso de un periodo de almacenamiento comercial habitual. Como se emplea en la presente, "estable" se defirie como un pérdida de bendamustina no superior a aproximadamente un 10% en condiciones de almacenamiento comercial habituales. Preferentemente, las i formulaciones de las presentes invenciones no tendrán una pérdida de bendamustina superior a aproximadamente un 10%, I más preferentemente una pérdida de bendamustina no superior a aproximadamente un 5%, en condiciones de almacenamiento comercial habituales.
La bendamustina se convierte en productos diferentes de la bendamustina (es decir,' "se degrada") al exponerla a ciertos nucleófilos, por ejemplo, agua y alquilenglicoles tales como propilenglicol . La exposición de la bendamustina al agua puede producir "HP1"¡, el cual no es deseable.
: (HP1) Otro compuesto no deseable en el que se puede convértir bendamustina con el transcurso del tiempo es el "dímero BMl (Dímero BMl) ¡ Otro compuesto adicional no deseable en el que se puede i convertir la bendamustina co|n el transcurso del tiempo es el "DCE" . ; Al exponerla a un 'alquilenglicol , por ejemplo¦, propilenglicol , se pueden formar ésteres de bendamustina, p. ej . , PG-1 y PG-2. ¡ PG-1 PG-2 En realizaciones preferidas de la presente invención, el análisis de formulaciones de la presente invención exhibirá un 1.50% o menos de DCE, j según de determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año i (aproximadamente 365 días)! a aproximadamente 5 °C. Más preferentemente, las formulaciones exhibirán un 1.0% o menos de DCE, según se determine! mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1; año (aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C. Incluso más preferentemente, las formulaciones exhibirán un | 0.5% o menos de DCE, según se ¡ I determine mediante un análisis por HPLC, después de i aproximadamente 1 año ^aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C. Más preferentemente, las formulaciones exhibirán aproximadamente un 0.1% o menos de DCE, según se determine mediante un análisis por HPLC, después de i aproximadamente 1 año j(aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C .
En otras realizaciones de la presente invención, el análisis de las formulaciones exhibirá aproximadamente un 0.4% o menos de HPl, según ;se determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año (aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C. Preferentemente, las formulaciones exhibirán aproximadamente un 0.10% o menos de ¡ HPl, según se determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año (aproximadamente 365 días) a i aproximadamente 5 °C. \ I En ciertas realizaciones diferentes de la presente i invención, el análisis e las formulaciones exhibirá aproximadamente un 0.70% o menos del dímero BMl, según se determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año ¡(aproximadamente 365 días) a i aproximadamente 5 °C. Preferentemente, las formulaciones exhibirán aproximadamente un 0.30% o menos del d mero, según se determine mediante un j análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año ¡(aproximadamente 365 días) a i aproximadamente 5 °C. En las realizaciones más preferidas, las formulaciones exhibirán \ aproximadamente un 0.10% o menos del dimero BMl, según se determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año (aproximadamente 365 I días) a aproximadamente 5 °G.
En aquellas realizaciones de la presente invención que comprenden alquilenglicol como disolvente prótico polar no acuoso, el análisis de las ¡formulaciones exhibirá un 1.5% o I menos de ésteres alquilenglicólicos de bendamustina, según se ! determine mediante un análisis , por HPLC, después de aproximadamente 1 año ¡(aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C. Por ejemplo, en aquellas realizaciones ¡ que comprenden propilenglicol , el análisis de las i formulaciones exhibirá un 1.5% o menos de ésteres propilenglicólicos PG-1 y ^G-2, según se determine mediante un análisis por HPLC, después de aproximadamente 1 año (aproximadamente 365 días) a aproximadamente 5 °C. j El análisis de las formulaciones líquidas de la presente invención se puede llevar a cabo empleando técnicas de uso común en la materia, entre ellas, por ejemplo, HPLC, cromatografía de gases y RMN. Tras exponer las formulaciones de la presente invención a las condiciones de almacenamiento comercial habituales, el análisis de estas indicará que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 90% de la cantidad . de bendamustina presente antes de exponerla a las condiciones de almacenamiento. Preferentemente, el análisis indicará que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 95% de la cantidad de bendamustina I presente antes de exponerla a las condiciones de almacenamiento. ¡ En realizaciones, preferidas de la presente invención, el análisis de las formulaciones de la presente invención indicará que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 90% dé la cantidad de bendamustina presente antes de exponerla1 a condiciones de almacenamiento I i que incluyen temperaturas dé aproximadamente 5 °C y periodos de tiempo de aproximadamente 30 días (aproximadamente 1 mes) a aproximadamente 365 días (aproximadamente 1 año) . Preferentemente, el análisis de las formulaciones de la presente invención indicará , que la formulación contiéne como mínimo aproximadamente un 90% de la cantidad de bendamustina presente antes de exponerla' a condiciones de almacenamiento que incluyen temperaturas dé aproximadamente 5 °C y periodos de tiempo de aproximadamente 30 días (aproximadamente 1 mes) , aproximadamente 90 días f (aproximadamente 3 meses) y aproximadamente 180 días; (aproximadamente 6 meses) . i ¦ · Preferentemente, el análisis de las formulaciones de la presente invención indicará ! que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 95% de la cantidad de bendamustina presente antes de exponerla a condiciones de almacenamiento que incluyen temperaturas de aproximadamente 5 °C y periodos de tiempo de aproximadamente 30 días (aproximadamente 1 mes) a aproximadamente 365 días ' (aproximadamente 1 año) . Más ! preferentemente, el análisis indicará que la formulación I contiene como mínimo aproximadamente un 95% de la cantidad de i bendamustina presente antes de exponerla a condiciones de almacenamiento que incluyen ¡temperaturas de aproximadamente 5 i °C y periodos de tiempo de aproximadamente 30 días (aproximadamente 1 mes)1, aproximadamente 90 días (aproximadamente 3 meses )¡ y aproximadamente 180 ' días i (aproximadamente 6 meses) . ; . i Las formulaciones de' la presente invención pueden comprender concentraciones farmacéuticamente útiles de í bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Las concentraciones útiles incluyen concentraciones que varían de aproximadamente ; 5 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL. Preferentemente, la1 concentración de bendamustina o una sal farmacéuticamente; aceptable de esta varía de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL. Las concentraciones preferidas incluyen aproximadamente 5 mg/mL, I aproximadamente 10 mg/mL, aproximadamente 20 mg/mL, aproximadamente 30 mg/mL, aproximadamente 40 mg/mL, aproximadamente 50 mg/m¿, aproximadamente 60 mg/mL, aproximadamente 100 mg/mL y aproximadamente 200 mg/mL de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
También quedan contempladas por el alcance de la presente I invención concentraciones ¡ superiores a 200 mg/mL de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, i por ejemplo, superiores a aproximadamente 300 mg/mL, así como las soluciones saturadas ; de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Como se emplea en la presente, el término "aproximadamente" se define como ± un 10% , preferentemente ± un 5% . i Además de comprender un disolvente aprótico polar o una mezcla de disolventes apróticos polares y, opcionalmente, un disolvente prótico . polar , no acuoso o una mezcla de disolventes, las formulaciones de la presente invención I pueden comprender además otros excipientes farmacéuticamente aceptables . Los excipientes farmacéuticamente aceptables son de uso común en la técnica e incluyen, por ejemplo, antioxidantes (p. ej . , tocoferol (Vitamina E) , ácido ascórbico, metilparabeno, ' butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , y galato de propilo) , surfactantes (p. e . , polisorbatos (TWEEN 20 , TWEEN 40 , TWEEN 80 ) ) , lípidos (p. ej . , dimíristoilfosfatidilcolina (DMPC) , dimiristoilfosfatidilglicercjl (DMPG) , distearoilfosfatidilglicerol (DSPG) ,. rellenos (p. ej . , i manitol), ácidos orgánicos; (p. ej . , ácido cítrico, ácido láctico, ácido benzoico), | polímeros hidrófilos (p. ej . , polietilenglicoles (PEG 300:, PEG 400 ) , agentes complejantes (p. ej . , niacinamida, ¡ ácido nicotínico, creatina, ciclodextrinas) y conservantes (p. e . , alcohol bencílico) .
I i i También quedan contemplados por el alcance de la i . invención los métodos para ¡ tratar enfermedades, tales como, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiníano, mieloma múltiple o cáncer de ! mama, con una formulación farmacéutica de la presente invención. Estos métodos cbmprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un preparado que se prepara a partir de una ¡ formulación farmacéutica de la I presente invención. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se emplea en la presente, se refiere a la I cantidad -que se considere necesaria para producir el efecto fisiológico deseado y asociado con un fármaco determinado, i según se mida de acuerdo con técnicas y métodos farmacocinéticos establecidos, para la vía de administración i dada. Las cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas y específicas podrán ser fácilmente determinadas por el médico I que evalúe el caso, tal ¡como un experto en la técnica, ! empleando técnicas convencipnales . La dosis eficaz variará I dependiendo de varios factores, incluidos el tipo y el grado dé avance de la enfermedad! o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del í I I i principio activo con excipientes adecuados y la vía de administración. ¡ Las formulaciones líquidas de bendamustina descritas en la presente están diseñadas para la administración por inyección, por ejemplo, se pueden administrar por vía subcutánea, intracutánea, j intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal , intralesional , intracraneal ¡o por infusión. En un preparado típico, el volumen de la formulación líquida de la presente invención necesario para la' dosis requerida se puede extraer y transferir de forma aséptica a una bolsa de infusión de cloruro sódico al 0.9% ¡ (u otra solución intravenosa farmacéuticamente aceptable); para inyecciones. Después de la i transferencia, el contenido de la bolsa de infusión se mezcla completamente. La administración por infusión intravenosa normalmente se suministra ¡ en un periodo de tiempo de aproximadamente 30 a aprcximadamente 60 minutos. Las I formulaciones liofilizadas de bendamustina descritas anteriormente requerían ! reconstituir la bendamustina liofilizada antes de mezclarla con la solución intravenosa aceptable antes de la infusión.
I i Se prevé que las formulaciones y los preparados i farmacéuticos de la presenté invención se puedan administrar combinados con uno o más a'gentes antineoplásicos , donde el agente antineoplásico se administra antes, a la vez o después de administrar la formulación o el preparado de la presente invención. Los agentes antineoplásicos farmacéuticamente aceptables son de uso común en la técnica. Los agentes antineoplásicos preferidos son los descritos en la Solicitud de EE. UU. N.° 11 /330 . 868 en tramitación junto con la presente, presentada el 12. de enero de 2006 , la cual se incorpora en su totalidad a la presente por referencia.
EJEMPLOS Solubilidad y estabilidad de clorhidrato de bendamustina en i disolventes apróticos polares í La solubilidad en jequilibrio se determinó para i disolventes que incluyen lj-metil-2-pirrolidona (N P) , 1 , 3 -dimetil-2-imidazolidiriona ¡(DMI) , dimetilacetamida (DMA) , sulfóxido de dimetilo (D SO) , acetona, tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida (DMF) y carbonato de propileno (PC) . i La solubilidad del clorhidrato de bendamustina también se determinó para dos soluciones, 25 mg/mL de niacinamida en DMA y un 66% de DMA/34% de propilenglicol (PG) . Se preparó una i solución saturada del clorhidrato de bendamustina por triplicado para cada disolvénte o solución y se mezcló en un Lab-Quake con mezcla suave y baja velocidad durante 3 días a temperatura ambiente. Una1 muestra de cada suspensión se introdujo en un tubo de microcentrifugacion y se centrifugó a 10 000 rpm durante 5 min en una microcentrifugadora Eppendorf . El sobrenadante^ se eliminó y se introdujo en un vial limpio. Cada solución se diluyó con disolvente de i muestra: 50% de NMP/ 50% de ¡ ácido trifluoracético al 0.1% en agua. Se empleó un método de fase inversa para el I clorhidrato de bendamustina ¡ ara determinar la concentración de cada muestra calculada ! a partir de un estándar. El análisis se llevó a cabo en un plazo de 18· horas tras la preparación de la muestra ¡diluida. Las solubilidades se enumeran a continuación en · la Tabla I . Cada valor es un promedio de tres muestras . i Tabla I i Muestra* % de pureza Ensayo (mg/mL) NMP 99.1 i 104.0 DMI 98.5 ; 75.8 i DMSO 99.5 i 311.7 DMF 99.6 71.8 66% de DMA/34% de PG 99.5 ; 110.1 DMA 99.4 i 1 56.2 PC 98.7 ¡ 7.7 iacinamida/DMA 99.2 ; 61.3 * la acetona y el THF no tienen solubilidad de bendamustina medible.
Los triplicados se combinaron y se mezclaron bien, y a continuación se pipetearon á viales de HPLC de color ámbar y se colocaron en cámaras de¡ estabilización a 25 °C y 5 °C. Todas las muestras fueron transparentes e incoloras salvo la muestra de DMI que fue transparente y amarilla. La estabilidad a 25 'C se mantuvo de aproximadamente 180 días (aproximadamente 6 meses): a aproximadamente 365 días (aproximadamente 12 meses, aproximadamente 1 año) . A 5 °C, todas las soluciones tenían! una pureza superior al 90%. El análisis de las muestras de ¡estabilidad se puede consultar en los gráficos de las Figuras ¡1 y 2.
! Tabla II j Perfil de impureza de ciertas formulaciones líquidas de bendamustina.HCl después de ¡su almacenamiento a 5 °C durante 12 meses 1 Dímero DCE HP1 PG-1 PG-2 j BM1 Formulación (% de (%! de (% de ( % de 1 (% de área) ár'ea) área) área) 1 área) Niacinamida/D A 1.40 0/08 0.06 ND ND DMA 1.10 0.08 0.05 ND ND 66% de DMA/34% 0.12 0.08 0.06 1.09 0.27 de PG DMF 0.07 0.11 0.07 ND ND MP 0.90 0.10 ND ND ND DMSO 0.04 0.38 0.70 ND ND ND = no detectado análisis se llevó a cabo empleando HPLC en fase inversa con un 50% de NMP/50% de ácido trifluoroácetico al 0.1% en agua como el disolvente del análisis.
I Como se puede observar) en la Figura 3, la bendamustina ¡ (BMl) en propilenglicol al 99% se degrada de forma significativa cuando se almácena a 25 °C menos de 100 días.
I Tras almacenarla a 5 °C durante aproximadamente 365 días, la pureza de la bendamustina es! aproximadamente menor o igual al 80%. ! j 1 Estudio farmacocinético de 2¡as formulaciones en monos I Se administraron consecutivamente dosis intravenosas en bolo individuales de 3 mg/kg de clorhidrato de bendamustina i preparadas a partir de 3 formulaciones diferentes a 4 monos Cynomolgus macho que no se habían sometido a tratamiento previo con fármacos y que habían ayunado (de 18 a 23 h) . Las ¦ i formulaciones evaluadas ] en el estudio incluían: ! 1 ) TREANDA (mezcla liofilizáda de clorhidrato de bendamustina y manitol; viales de 25 mg ¡(clorhidrato de bendamustina); 2 ) una solución al 66% de j dimetilacetamida (DMA) /34% de propilenglicol (PG) (p/p) ( 90 mg ' (clorhidrato de j bendamustina) /mL de patrón) ;¡ y 3 ) una solución de DMA al 100% ( 45 mg (clorhidrato de bendamustina) /mL de patrón). El polvo liofilizado y las soluciones patrón de clorhidrato de bendamustina se constituyeron o diluyeron con solución salina i al 0 . 9% , según procediera, para obtener soluciones de 3 mg de ¡ clorhidrato de bendamustina/mL, justo antes de administrar i las dosis. Las soluciones ¡resultantes se administraron como un bolo a través de una vena safena con un volumen fijo de 1 . 0 mL/kg. Se respetó un periodo de reposo farmacológico de 7 días entre dosis sucesivas. Durante las 3 fases de dosis, I se extrajeron muestras de sangre para determinar el perfil I I i farmacocinético de la bendamustina y sus 2 metabolitos circulantes activos, ?-hidroxibendamustina (M3) y N-des-metilbendamustina (M4), a través de una vena femoral •justo antes de la dosis y en momentos preseleccionados de la evaluación hasta 12 h 'después de la dosis. Las concentraciones de bendamustina, M3 y M4 en muestras de plasma se determinaron empleando un método de cromatografía líquida de alta resolución validado con detección I I espectrométrica de masas e . tándem (LC-MS/MS) como se indica a continuación. La bendamustina y los metabolitos M3 y M4 se extraen del plasma mediante precipitación de proteínas I empleando acetonitrilo . ¡Después de la extracción, la I alícuota de muestra se acidifica con ácido fórmico al 1% y se agrega bendamustina con un 'carbono añadido en la cadena del ácido carboxílico como patrón interno. Las muestras se evaporan a sequedad y el ¡residuo se reconstituye con una mezcla de acetonitrilo/agua/;ácido fórmico/formiato de amonio.
La muestra se inyecta en ¡ un sistema HPLC con detección j LC/MS/MS empleando una columna Phenomenex Synergi Max-RP con una fase móvil de acetonitfílo/agua/ácido fórmico/formiato de i amonio. Los análisis farmacocinéticos se llevaron a cabo I empleando métodos no compart mentales . i Después de administrari las dosis intravenosas en bolo i individuales de clorhidrato de bendamustina a monos I Cynomolgus macho, las fórmas de los perfiles de la concentración en plasma media frente al tiempo de la bendamustina fueron similares en cada una de las 3 I formulaciones (remítase a la Figura 4 ) . En todos los casos, los niveles de bendamustina ¡en plasma más elevados observados se alcanzaron 0 . 083 h después de la dosis (es decir, el primer tiempo de muestreo después de administrar la dosis) y i la eliminación subsecuente! del compuesto del plasma tuvo lugar de una forma bifásica caracterizada por una fase de I i distribución inicial rápida! y una fase de terminación más i lenta de eliminación del fármaco. El . ti/2 medio armónico de la fase terminal fue de aproximadamente 0 . 6 h para cada i formulación (remítase a la T¡abla III) . i Además de la similitud ¡ entre las formas de los perfiles de concentración en plasma media frente al tiempo, las tres j formulaciones también son similares en lo que respecta a la exposición sistémica a bendamustina (es decir, Cmáx y ABC) .
! Específicamente, los valores! medios respectivos de Cm x y ABCo- « para la bendamustina fueron 6037 ng/mL y 2314 ng«h/mL para la formulación TREANDA, 7380 ng/mL y 2854 ng»h/mL para la bendamustina, M3 y M4 para las 2 formulaciones líquidas de clorhidrato de bendamustina fueron cualitativa y i cuantitativamente similares a los obtenidos para la formulación TREA DA después' de la administración de dosis intravenosas en bolo individu jales a los monos .
La Tabla III muestra j los parámetros farmacocinéticos I i medios +/- la desviación est'ándar de la bendamustina en monos I Cynomolgus macho (N=4 ) a ¡los que se administraron dosis I intravenosas en bolo individuales de 3 mg/kg de clorhidrato i de bendamustina en las 3 formulaciones diferentes.
Tabla III Formulación 66% de DMA/34%100% de DMA TREANDA Parámetro de PG C0, ng/mL 8664 ± 3841 10716 ± 2033 8956 ± 1965 I Cmáx, ng/mL 6037 ± 2456 ¡7380 ± 1170 6209 ± 1300 0.083 [0.0830-083 [0.0830.083 [0.083 tmáx / h i para todas] para todas] para todas] ABCo-t, 2313 ± 800 2853 ± 398 2371 ± 535 ng«h/mL ABCo-~ / 2314 ± 800 2854 ± 398 2372 ± 535 ng»h/mL ??, . h"1 1.220 ± 0.111 1.295. ± 0.108 1.092 ± 0.219 tl/2, h 0.57 0.54 0.63 i AP, L/h/kg 1.27 ± 0.40 0.96 ± 0.14 1.18 ± 0.27 Vz, L/kg 1.04 ± 0.36 0.74 ± 0.05 1.17 ± 0.44 Vss, L/kg 0.34 ± 0.11 0.26 ± 0.05 0.30 ± 0.04 TP Q—, h 0.26 ± 0.02 0.27 ± 0.02 0.26 ± 0.03 i Estudios prácticos de formulaciones i Se prepararon mezclas en cloruro sódico al 0 . 9% (bolsa i de 500 mL) con una dosis elevada ( 360 mg de clorhidrato de bendamustina) y se determinó la pureza respecto al tiempo a ! temperatura ambiente durante hasta 8 horas mediante HPLC, empleando una columna Zorbax Bonus-RP con un gradiente de 93 % de ácido trifluoroacético al 0 . 1% en agua (fase móvil A) /7 % de ácido trifluoroacético al¡ 0 . 1% en acetonitrilo (fase móvil B) hasta 10% de la fase móvil A/ 90% de fase móvil B.
La formulación con un ¡ 66% de DMA/34% de PG tuvo una concentración de clorhidrato de bendamustina de 90 mg/g, así j pues 4 mL se inyectaron en ¡una bolsa de 500 mL de solución i I salina, se invirtió 10 v,eces y se tomaron muestras a i I temperatura ambiente durante! 8 horas. Después de 8 horas, la I pureza fue del 95 . 4% . Est¿ se ajusta a las exigencias del ! mL de solución salina, se ¡invirtió 10 veces y se tomaron muestras a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de 4 horas, la pureza fue del; 97.9%. Esta formulación de la presente invención se puede ¡emplear durante un periodo de más de 4 horas a temperatura ambiente.
La pureza de la mezcla de Treanda comparativa fue de un 95.0% después de 4 horas a 25 °C .
Como apreciarán los expertos en la materia, es posible realizar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en vista ¡de las instrucciones precedentes. Se sobreentenderá, por lo tjanto, que, dentro del' alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede llevarse a ! la práctica · de forma distinta a la que se describe específicamente en la pres'ente y que se pretende que el alcance de la invención contemple todas estas variaciones .

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende bendamustina o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de esta y un disolvente aprotico 5 polar.
2. La formulación jde la reivindicación 1, donde el disolvente aprotico polar i es l-metil-2-pirrolidona, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona, ¡dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, •10 acetonitrilo, dimetilformamida, carbonato de propileno o una mezcla de estos. j
3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además un disolvente prótico polar no acuoso.
4. La formulación : de la reivindicación 4, donde el 15 disolvente prótico polar j no acuoso es un alcohol, un polialquilenglicol , una amida o una mezcla de estos.
5. La formulación ide la reivindicación 4, donde la formulación comprende un 90% o menos, en volumen de la formulación, del disolvente prótico polar no acuoso. 20 6. La formulación jde la reivindicación 3, donde el disolvente aprotico polar esj dimetilacetamida y el disolvente prótico polar es propilenglicol .
I
7 . La formulación de la reivindicación 1 , que. comprende además un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
8. La formulación de la reivindicación 1, que i comprende de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL de bendamustina o la sal farmacéuticamente aceptable de esta. , j
9 . La formulación ! de la reivindicación 1 , donde el análisis de la formulación índica que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 90% de la cantidad de bendamustina presente antes ¡de exponerla a las condiciones de almacenamiento . ¡
10 . La formulación de la reivindicación 1 , donde el i análisis de la formulación indica que la formulación contiene como mínimo aproximadamente un 95% de la cantidad de bendamustina presente antes ¡de exponerla a las condiciones de i almacenamiento. j
11 . La formulación de cualquiera de las i reivindicaciones 9 y 10 , donde las condiciones de almacenamiento son aproximadamente 5 ' °C durante al menos ! aproximadamente 180 días. i
12 . La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 , que comprende además al menos un i i excipiente farmacéuticamente! aceptable.
13. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que ¡comprende además un antioxidante, un surfactante, un lípido, un relleno, un ácido orgánico, un polímero hidrófilo, un agente complejante, un conservante o i una combinación de estos. '
14. La formulación; de la reivindicación 3 , donde la i formulación comprende 10 ¡moles por litro o menos del disolvente prótico polar no acuoso.
15. La formulación de la reivindicación 3, donde la formulación comprende aproximadamente 4.6 moles por litro del disolvente prótico polar no ¡acuoso. I
16. La formulación de la reivindicación 3, donde la formulación comprende un 90% o menos, en volumen de la formulación, del disolvente ¡prótico polar no acuoso. i 1 . La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que ¡ comprende aproximadamente un 0.4% o menos de HPl . !
I
18. La formulación de cualquiera de las i reivindicaciones 1 y 3, que! comprende aproximadamente un 1.5% o menos de DCE .
19. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que ¡comprende aproximadamente un 0.7% i o menos del dímero BMl . ;
20. La formulación de la reivindicación 6, que comprende aproximadamente un 1.5% o menos de PG-1, PG-2 o una combinación de estos . j'
21. Un método ¡para preparar una formulación inyectable de bendamustiná o una sal farmacéuticamente aceptable de esta que comprende: ^ i proporcionar una ¡formulación farmacéutica líquida que comprende bendamustiná o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un disolvente no acuoso; diluir la formulación farmacéutica líquida con un diluyente inyectable farmacéuticamente aceptable.
22. El método dei la reivindicación 21, donde el disolvente no acuoso es un disolvente aprótico polar. i
23. El método de¡ la reivindicación 22, donde el disolvente aprótico polar · es l-met l-2-pirrolidona, 1,3- I dimetil-2-imidazolidinona, j dimetilacetamida, sulfóxido de ! dimetilo, acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, carbonato de propileno o una i mezcla de estos. ¡
24. El método de; la reivindicación 21, donde la i i formulación farmacéutica ; líquida comprende además un disolvente prótico polar no acuoso.
25. El método de ! la reivindicación 24, donde el disolvente prótico polar >no acuoso es un alcohol, un polialquilenglicol , una amida primaria o una mezcla de estos. 26. El método de i la reivindicación 21, donde el diluyente inyectable farmacéuticamente aceptable es cloruro sódico para inyecciones . ;
26. Una composición farmacéutica que comprende una I formulación farmacéutica líquida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de1 bendamustina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y un solvente no acuoso y que i ha sido diluida con un diluyente inyectable aceptable farmacéuticamente para uso en el tratamiento de cáncer.
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