CN103351347A - 盐酸苯达莫司汀杂质dce的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为起始原料制备[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑,即DCE。本发明方法制备盐酸苯达莫司杂质DCE,具有制备方法简单、所得产品纯度较高的优点,为盐酸苯达莫司汀的质量控制提供合格的对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司开发的烷化抗肿瘤药物,于2003年10月在德国上市,商品名为Ribomustin。Salmedix公司得到授权在美国和加拿大开发,商品名为Treanda(SDX2105),目前正处于Ⅲ期临床。
杂质DCE(式Ⅰ)是盐酸苯达莫司汀中常见的杂质之一。目前尚未见公开资料报道过杂质DCE的合成方法。对盐酸苯达莫司汀进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。
式I
发明内容
本发明为解决现有技术的不足,提供一种盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法。
本发明采用以下技术方案:
盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,包括如下步骤:
第一步:以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为起始原料,以C1~C4的有机酸水溶液为溶剂,与环氧乙烷反应,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑:
第二步:以第一步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,在有机溶剂中用氯化剂进行氯化,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
第三步:以第二步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,以无机酸水溶液为溶剂,进行酸解,反应结束脱色、干燥得到[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
进一步地,第一步反应中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:1-2,反应温度为-10℃-5℃,反应时间为1h-6h。
进一步地,第一步中C1~C4的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的任意一种。
进一步地,第二步反应中反应温度为0℃-80℃,反应时间为12h-18h。
进一步地,第二步中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的任意一种。
进一步地,第二步中氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯中的任意一种。
进一步地,第三步中反应温度为25℃-100℃,反应时间为3h-5h。
进一步地,第三步反应中反应温度为80-100℃。
进一步地,第三步中所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的任意一种。
本发明的有益效果:本发明方法制备盐酸苯达莫司杂质DCE,具有制备方法简单、所得产品纯度较高的优点,为盐酸苯达莫司汀的质量控制提供合格的对照品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步的解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,包括如下步骤:
第一步:以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为起始原料,以C1~C4的有机酸水溶液为溶剂,与环氧乙烷反应,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑:
其中,[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:1-2,优选1:1;有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的一种,优选乙酸;溶剂优选体积比为1:1的乙酸水溶液;反应温度为-10℃-5℃,优选0℃-5℃;反应时间为1h-6h。
第二步:以第一步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,在有机溶剂中用氯化剂进行氯化,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
其中,有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环的一种,优选二氯甲烷;氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯的一种,优选氯化亚砜;反应温度为0℃-80℃,优选0℃-50℃;反应时间为12h-18h。
第三步:以第二步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,以无机酸水溶液为溶剂,进行酸解,反应结束脱色、干燥得到[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
其中,无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的一种,优选盐酸;反应温度为25℃-100℃,优选80-100℃;反应时间为3h-5h。
实施例1
第一步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑
向200mL单口瓶中依次加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑10.0g、水50mL、乙酸50mL,冰浴下搅拌30分钟,随后加入环氧乙烷4.0mL,在冰水浴下反应4小时后,停止反应,用氨水调pH=7-8,反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2),并用无水硫酸钠干燥。柱层析(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇=100:2)分离得到产品2.2g(黄色油状液体)。
ESI-MS m/z:306.1[M+H+]+。
第二步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
向200mL单口瓶中加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑2.2g及二氯甲烷100mL,冰浴下搅拌混合30分钟后,加入氯化亚砜4.3g,然后回流反应15小时。旋转蒸发除去溶剂,加入30mL水,饱和碳酸氢钠溶液调pH=7-8,反应液用二氯甲烷萃取,合并有机相。饱和氯化钠溶液洗涤有机相,有机相无水硫酸钠干燥。柱层析分离(二氯甲烷:甲醇=100:1)得到产品1.8g。
ESI-MS m/z:324.1[M+H+]+。
第三步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
向100mL单口瓶中加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑0.8g及30mL浓盐酸(质量分数为37%),搅拌,加热到80℃反应3小时后,旋转蒸发旋干溶剂,随后加入30mL1M盐酸、0.25g活性炭,脱色1小时,过滤,得淡黄色透明溶液,冷冻干燥后得到黄色固体。
1H-NMR(d6-dmso,25℃)9.8-7.0(3H,br),7.688(1H,d),7.089(1H,d),6.982(1H,s),3.890(3H,s),3.798(2H,t),3.507(2H,t),3.159(2H,t),2.410(2H,t),2.021(2H,m)。ESI-MS m/z:[M+H+]+=296.1,HPLC纯度为95.6%。
实施例2
第一步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑
向200mL单口瓶中依次加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑10.0g、水50mL、甲酸50mL,-10℃下搅拌30分钟,随后加入环氧乙烷4.0mL,在-10℃下反应1小时后,停止反应,用氨水调pH=7-8,反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2),并用无水硫酸钠干燥。柱层析(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇=100:2)分离得到产品(黄色油状液体)。
ESI-MS m/z:306.1[M+H+]+。
第二步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
向200mL单口瓶中加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑2.2g及四氢呋喃100mL,50℃下搅拌混合30分钟后,加入三氯氧磷3.7g,然后回流反应12小时。旋转蒸发除去溶剂,加入30mL水,饱和碳酸氢钠溶液调pH=7-8,反应液用二氯甲烷萃取,合并有机相。饱和氯化钠溶液洗涤有机相,有机相无水硫酸钠干燥。柱层析分离(二氯甲烷:甲醇=100:1)得到产品。
ESI-MS m/z:324.1[M+H+]+。
第三步:制备[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
向100mL单口瓶中加入[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑0.8g及30mL硝酸(质量分数为67%),搅拌,加热到25℃反应4小时后,旋转蒸发旋干溶剂,随后加入30mL1M盐酸、0.25g活性炭,脱色1小时,过滤,得淡黄色透明溶液,冷冻干燥后得到黄色固体。
ESI-MS m/z:[M+H+]+=296.1
实施例3
本实施例与实施例2的区别在于,第一步反应中反应溶剂为水25ml、丙酸50ml,5℃下搅拌30分钟,随后加入环氧乙烷4.0mL,在5℃下反应6小时后,停止反应;第二步反应中有机溶剂为丙酮,80℃下搅拌混合30分钟后,加入五氯化磷3g,然后回流反应18h;第三步反应中无机酸为浓硫酸(质量分数为98%),加热到100℃反应5h。
实施例4
本实施例与实施例2的区别在于,第一步反应中反应溶剂为水50ml、草酸50ml;第二步反应中有机溶剂为乙腈,氯化剂为草酰氯4.6g;第三步反应中无机酸为磷酸(质量分数为83%)。
实施例5
本实施例与实施例2的区别在于,第一步反应中反应溶剂为水50ml、正丁酸50ml;第二步反应中有机溶剂为乙酸乙酯,氯化剂为三氯化磷3.3g;第三步反应中无机酸为磷酸(质量分数为98%)。
实施例6
本实施例与实施例2的区别在于,第二步反应中有机溶剂为1,4-二氧六环。
Claims (9)
1.盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,包括如下步骤:
第一步:以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为起始原料,以C1~C4的有机酸水溶液为溶剂,与环氧乙烷反应,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑:
第二步:以第一步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,在有机溶剂中用氯化剂进行氯化,反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
第三步:以第二步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料,以无机酸水溶液为溶剂,进行酸解,反应结束脱色、干燥得到[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑:
2.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第一步反应中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:1-2,反应温度为-10℃-5℃,反应时间为1h-6h。
3.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第一步反应中C1~C4的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第二步反应中反应温度为0℃-80℃,反应时间为12h-18h。
5.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第二步反应中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第二步反应中氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第三步反应中反应温度为25℃-100℃,反应时间为3h-5h。
8.根据权利要求7所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第三步反应中反应温度为80-100℃。
9.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀杂质DCE的制备方法,其特征在于,第三步反应中所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的任意一种。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105272920A (zh) * | 2014-07-17 | 2016-01-27 | 江苏先声药业有限公司 | 盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060159713A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
CN101948436A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-01-19 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法 |
CN102164579A (zh) * | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀的液体配制品 |
CN102375033A (zh) * | 2010-08-18 | 2012-03-14 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 盐酸苯达莫司汀及其有关物质的高效液相色谱分析方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060159713A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
CN102164579A (zh) * | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀的液体配制品 |
CN101948436A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-01-19 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法 |
CN102375033A (zh) * | 2010-08-18 | 2012-03-14 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 盐酸苯达莫司汀及其有关物质的高效液相色谱分析方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
宗在伟,等: "盐酸苯达莫司汀的合成研究", 《海峡药学》 * |
陈磊,等: "盐酸苯达莫司汀的合成工艺改进", 《中国药师》 * |
高丽梅,等: "盐酸苯达莫司汀的合成", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105272920A (zh) * | 2014-07-17 | 2016-01-27 | 江苏先声药业有限公司 | 盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用 |
CN105272920B (zh) * | 2014-07-17 | 2020-01-24 | 江苏先声药业有限公司 | 盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用 |
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