CN105669539A - 一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺 - Google Patents

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    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

Abstract

本发明公开了一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺。以2,3-二氟-5-氯吡啶为原料，与氨水发生氨化反应，再经还原反应得到2-氨基-3-氟吡啶。本发明反应步骤少，操作简单，原料价廉易得，后处理简便易行，产率高，总收率可达77.5%。并且适合大规模制备。

Description

一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺。
背景技术
2-氨基-3-氟吡啶是重要的精细化工、医药、农药、染料、功能材料中间体，在化学化工及药物化领域具有非常广泛的应用前景。近年来，作为中间体2-氨基-3-氟吡啶，在治疗脊髓性肌萎缩药物N-杂芳基酰胺的合成，治疗血栓栓塞性疾病的凝血因子(XIa)抑制剂的合成，治疗中枢神经障碍的谷氨酸受体2(mGluR2)拮抗剂的合成，激酶抑制剂的合成等方面的应用被报道。
目前，合成2-氨基-3-氟吡啶主要有以下三种工艺：
A.2-氯-3-氟吡啶(1)与丙烯胺为原料合成中间体N-丙烯基-2-氨基-3-氟吡啶(2)，再经还原反应制备化合物3；
该路线第一步反应合成中间体(2)的过程中，使用人体和环境的危害大的高毒性的丙烯胺作为原料，使用[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物以及1,1-联萘-2,2-双二苯膦等价格昂贵的催化剂，使得反应成本高，风险大，难于工业化应用。另外，由于化合物(1)3位上的F也能反应，生成副产物。使得经过色谱柱分离才能得到纯度较高的产品。在该路线的第二步反应合成产品(3)的过程中，使用的三氟化硼在空气中遇湿气立即水解，分解时生成剧毒的氟化物烟雾，使得工业化生产存在安全风险的问题。
B.以2-氯-3-氟吡啶与对甲基苄胺为原料合成中间体(4)，经两步反应制备化合物(3)。
该路线以与对甲氧基苄胺为原料，在合成中间体(4)的过程中，反应时间长达24天，而收率仅为34％。在合成种产品(3)的过程中，操作繁琐，并且需要用到浓硫酸，反应体系温度控制需要消耗大量冷却介质，后处理复杂。
C.以2-氯-3-氟吡啶与2,4-二甲氧基苄胺为原料合成中间体(5)，经两步反应制备化合物3；
该路线以2-氯-3-氟吡啶与2,4-二甲氧基苄胺为原料，在合成中间体(5)的过程中，用到1,1-联萘-2,2-双二苯膦与Pd(OAc)2等催化剂，成本增加，副反应多，后处理需采用柱层析进行纯化，收率低。
综上所述，现有工艺存在成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等缺点，不适合工业生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种2-氨基-3-氟吡啶的合成工艺，以解决现有技术在制备2-氨基-3-氟吡啶时存在的成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等问题。
本发明的技术方案：一种2-氨基-3-氟吡啶的制备方法，包括：
其中反应条件i：与氨水密封反应；ii：还原反应。
其中i步骤中反应温度为：110-140℃。
其中i步骤中反应时间为：16-24h。
其中i步骤中化合物（6）与氨水的摩尔比为1:8-14。
其中ii步骤中还原反应是催化加氢还原。
其中ii步骤中催化剂为Pd/C。
一种结构式7的中间体化合物：。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的2,3-二氟-5-氯吡啶为原料；通过氨基化反应，合成得到中间体（7），该反应不使用价格昂贵的金属有机催化剂，并且反应活性得到控制，抑制副产物的生成，中间体（7）仅需经过打浆就可以纯化；中间体（7）氢化还原得到产品(3)的过程为常规氢化还原反应条件。反应结束后经过萃取、减压蒸干，少量石油醚打浆，抽滤，即可得到产品；工艺路线仅由两步反应构成，除Pd/C外未使用其他金属和有机贵金属催化剂，未使用浓硫酸、三氟化硼等化合物，反应条件温和，产品收率高，整条路线后处理未使用柱层析等不便工业化的方法，简便易行。本发明所提出的工艺路线是一条环境友好、经济、安全、易于工业化实施的工艺路线。
具体实施方式
实施例1
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol，1eq）和氨水（1.125L，8.025mol，12eq）加入高压釜中。密闭后120℃反应20h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶83.61g，收率为85.32%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g,0.341mol）溶解在甲醇（400ml）中，加入氨水（60ml），用氢气在Pd/C（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（160ml*4）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体33.30g，收率为87.1%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。
实施例2
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol）和氨水（1.5L，10.7mol）加入高压釜中。密闭后140℃反应20h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶83.55g，收率为85.26%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g,0.341mol）溶解在甲醇（800ml）中，加入氨水（50ml），用氢气在Pd（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（150ml*5）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体33.80g，收率为88.37%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。
实施例3
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol）和氨水（1.5L，10.7mol）加入高压釜中。密闭后120℃反应24h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶83.82g，收率为85.53%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g,0.341mol）溶解在甲醇（600ml）中，加入氨水（55ml），用氢气在Pd（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（200ml*4）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体34.12g，收率为89.21%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。
实施例4
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol）和氨水（0.75L，5.35mol）加入高压釜中。密闭后140℃反应24h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶82.65g，收率为84.34%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g，0.341mol）溶解在甲醇（700ml）中，加入氨水（60ml），用氢气在Pd（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（260ml*4）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体32.80g，收率为85.76%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。
实施例5
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol）和氨水（1.125L，8.025mol）加入高压釜中。密闭后140℃反应28h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶83.87g，收率为85.58%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g,0.341mol）溶解在甲醇（600ml）中，加入氨水（50ml），用氢气在Pd（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（210ml*4）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体34.32g，收率为89.73%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。
实施例6
A．2-氨基-3-氟-5-氯吡啶
将2,3-二氟-5-氯吡啶（100g，0.669mol）和氨水（1.125L，8.025mol）加入高压釜中。密闭后120℃反应24h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙酯提取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油醚打浆，抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氟-5-氯吡啶84.22g，收率为85.94%。
1H-NMR(DMSO):6.442(s,2H,);7.577-7.609(d,1H);7.778-7.785(d,1H)。
M/S:147.1[M+H]+。
B．2-氨基-3-氟吡啶(3)的制备
在1000ml的单口瓶中将2-氨基-3-氟-5-氯吡啶（50g,0.341mol）溶解在甲醇（600ml）中，加入氨水（50ml），用氢气在Pd（2.5g，23.5mmol）的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C，并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙酯（200ml*4）萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，少量石油醚打浆，抽滤，得到白色晶体34.50g，收率为90.20%。
1H-NMR(D2O),:6.576-6.618(m,1H);7.202-7.254(t,1H);7.588-7.602(d,1H);M/S:113.2[M+H]+。
MP:42℃-45℃。
Anal.calcd.forC5H5FN2(%):C,53.57;H,4.50;Found(%):C,53.56;H,4.51。
IR(KBr)ν,cm-1:3463.34,3289.74;1190.13;3146.03,1635.71,1632.81,1602.91,1570.12,1485.25,1456.32,1070.54,1030.03,784.10,748.41cm-1。

Claims (7)

1.一种2-氨基-3-氟吡啶的制备方法，其特征在于：
其中反应条件i：与氨水密封反应；ii：还原反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中i步骤中反应温度为：110-140℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中i步骤中反应时间为：16-24h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中i步骤中化合物（6）与氨水的摩尔比为1:8-14。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中ii步骤中还原反应是催化加氢还原。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：其中ii步骤中催化剂为Pd/C。
7.一种结构式7的中间体化合物，其特征在于：。
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CN108003093A (zh) * 2017-12-07 2018-05-08 山东汇盟生物科技有限公司 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的制备方法

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