CN111349049A - 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺 - Google Patents

一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺，法匹拉韦合成方法包括以下步骤：1)以2‑氨基丙二酸二酰胺、乙二醛为原料，经过环合反应生成化合物Ⅲ；2)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ；3)化合物Ⅳ在氟气、溶剂及催化剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ；4)化合物Ⅴ脱苄基保护生成法匹拉韦。同其他法匹拉韦合成路线相比，本发明合成路线通过高选择性的氟代反应，从而缩短了整个工艺路线，大大降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体领域为一种法匹拉韦中间体6-氟-3-苄氧基-2-吡嗪羧酰胺的合成方法以及经由该方法合成法匹拉韦的工艺。
背景技术
法匹拉韦(T-705；Favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是一款RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药。其本身没有抗病毒活性，通过代谢在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸形式，通过模拟鸟苷三磷酸(GTP)竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用，法匹拉韦核苷三磷酸形式还可渗入病毒基因，通过诱发致命性的突变发挥抗病毒作用。
近期国家药监局应急批准法匹拉韦进行临床试验，适应症为新型冠状病毒肺炎。最新数据表明，法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床试验入组患者达到70例(含对照组)，初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应，在治疗后第3到4天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。
其结构式如下：
Figure BDA0002460967130000011
目前，国内外现有的法匹拉韦的主要合成方法大致如下：
路线一：专利WO0010569用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得法匹拉韦，反应路线长，总收率低。方法中氨基取代所用催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘比较昂贵，且最后一步反应难以控制，收率低，不利于工业化生产。
Figure BDA0002460967130000021
路线二：Wo0160834通过以下路线合成法匹拉韦。以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过硝化、氯代和氟代反应获得关键中间体3,6-二氟-2-氰基吡嗪，再经过氧化、氰基水解获得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺。然而，由于在该反应工序中，包含有爆炸危险性的硝化反应(从由式(VI)表示的化合物至由式(VII)表示的化合物的反应)，因此为了在工业上制备，就需要防爆设备等，不适于廉价地制备。
Figure BDA0002460967130000022
路线三：wo2010087117在路线二的基础上，将有爆炸风险的硝化反应改为溴代，降低了对生产设备要求。但仍存在着反应条件苛刻、后处理繁琐，不适于工业化生产以及产率偏低等问题。
Figure BDA0002460967130000023
Figure BDA0002460967130000031
路线四：CN201610742415以吡嗪为原料，经过氮氧化、氯化、芳环氟代、氰基水解，最后进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。该路线也同样存在路线长、反应难控制、原料试剂昂贵的问题。
Figure BDA0002460967130000032
其中，吡嗪化合物中的R为-CN或-CONH2。
综上所述，现有的法匹拉韦的合成工艺均存在各种不足之处，而且成本高，不利于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺。该方法采用低廉易得的起始原料，反应路线简洁、操作方便、生产成本低，从而适合商业化大生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种法匹拉韦(如合成式Ⅰ表示)的合成工艺，其制备路线如下：
Figure BDA0002460967130000041
其中包括如下的步骤：
1)以2-氨基丙二酸二酰胺(化合物Ⅱ)、乙二醛为原料，经过环合反应生成化合物Ⅲ；
2)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ；
3)化合物Ⅳ在氟气、溶剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ；
4)化合物Ⅴ脱苄基保护生成法匹拉韦(化合物Ⅰ)，所述脱苄基保护的条件选自Na/NH3、Li/NH3、CCl3CH2COCl/CH3CN、H2/20％Pd(OH)2-C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HOOH或Pd-C/HCOOH中的任意一种。
其中，化合物Ⅴ的制备路线如下所示：
Figure BDA0002460967130000042
化合物Ⅴ的制备方法包含如下步骤：
1)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ，所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄；
2)化合物Ⅳ在氟气、溶剂及催化剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ。
进一步地，
步骤2)中，反应装置通常为连续流微通道反应器，优选为碳化硅材质的连续流微通道反应器；
先将化合物Ⅳ溶解于溶剂中，配制成溶液A，然后用进料泵将溶液A、氟气同时打入微通道反应器中，进料速度摩尔比通常为1:1～5，优选1:1.2～1.5；
所述氟气中混有氮气；通过流量计控制氟气与氮气混合后，打入微通道反应器中，其体积比通常为1:5～30，进一步优选地，氟气与氮气的体积比为1:10～20；
催化剂及溶剂通常为甲酸或乙酸，进一步优选地，催化剂及溶剂为甲酸；其用量相对于1g化合物Ⅰ的用量通常为5-30g，优选5-15g；
反应温度通常为0-30℃，优选为0-10℃。与现有技术相比，本发明合成工艺的有益效果是：
1)本发明选用的起始物料2-氨基丙二酸二酰胺、乙二醛属于大宗化工品，在市场上方便易得，且成本低；同时，其制备工艺成熟，相关杂质形成、衍生及去除过程明确，均不会对原料药的质量带来改变。
2)本发明采用微通道反应器，开发了吡嗪环氟代的新工艺，其反应条件温和、反应时间短，且氟代选择性高，收率高，操作安全、环保。
3)与其他法匹拉韦合成路线相比，本发明合成路线通过高选择性的氟代反应，从而缩短了整个工艺路线，大大降低了生产成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为微通道反应器模块和结构图；
图2为实施例3中反应的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物Ⅲ的制备
Figure BDA0002460967130000061
物料 分子量 投料量 摩尔量 配比
2-氨基丙二酰胺 117 100g 0.85mol 1
40％乙二醛水溶液 58.01 149.4g 1.03mol 1.2
20％氢氧化钠 40 220ml 1.11mol 1.3
6mol/l盐酸
乙醇
1mol/L NaOH
在反应瓶中，加入220ml 20％氢氧化钠水溶液，冷却至-10℃，再加入2-氨基丙二酸二酰胺100g，使其混悬于溶液中。然后，开始滴加149.4g 40％乙二醛水溶液，约40分钟加完。滴加结束后，将该反应混合物于-5℃搅拌1小时，加温至22℃，再搅拌3小时。
反应完毕后，冷却至5℃以下，通过加入1mol/l氢氧化钠将反应化合物调节至pH12并再一次制成溶液。然后通过加入6mol/l盐酸而将该溶液调节至pH 2。通过过滤收集沉积的晶体并依次用水和50％(w/w)乙醇洗涤，得到108.6g化合物Ⅱ，收率91.2％。
实施例2：化合物Ⅳ的制备
Figure BDA0002460967130000062
Figure BDA0002460967130000063
Figure BDA0002460967130000071
在反应瓶中，加入100g化合物Ⅲ，乙腈1L，搅拌。再依次加入199g碳酸钾、25.8g四丁基碘化铵、135g溴化苄，升温至55-60℃，反应12-14h，原料基本反应完全。
反应结束后，向体系加水1L，用乙酸乙酯萃取1L×2次，合并有机相，用水1L洗一次，加无水硫酸钠干燥。过滤，减压脱溶得到油状物Ⅳ：153.3g，收率93.1％
实施例3：化合物Ⅴ的制备(康宁微通道反应器，其模块与结构图如图1所示)
Figure BDA0002460967130000072
物料 分子量 投料量 摩尔量 配比
化合物Ⅳ 229.09 10g 0.044mol 1
甲酸 90g
氟气 40 2.1g 0.052mol 1.2
氮气 28 18.9g
参照如图2所示的流程图，按照以下步骤进行：
将化合物Ⅳ溶解于甲酸溶液中，配制成10wt％，降温至5-10℃，保温放置。编号为溶液A，体系约100ml。
配制成10wt％氢氧化钠溶液，放在微通道反应器出口处搅拌。
将微通道反应器提前降温至5-8℃，用进料泵将A溶液(10wt％，10g/min)、氟气(氮气的10vol％，2.1g/min)同时打入碳化硅微通道反应器系统。通过反应器后流入搅拌下的NaOH溶液中。达到稳态(10-15s)后，收集产物液相10分钟，得到黄色溶液。
将体系分液，水层用乙酸乙酯萃取ml×2次。合并有机相，用水洗ml×2次至中性。减压浓缩有机相，得到黄色油状物，柱色谱纯化分离后经真空干燥的黄色固体，即化合物Ⅴ：8.9g，收率82.6％。
实施例4：化合物Ⅰ的制备
Figure BDA0002460967130000081
物料 分子量 投料量 摩尔量 配比
化合物Ⅴ 247.08 10g 40.5mmol 1
钠 23 18.6g 809.5mmol 20
氨气 17 15g 882.3mmol 21.8
THF 50+200ml
在反应瓶中，加入200ml四氢呋喃溶液，降温至-65～-70℃，缓慢通入氨气约15g，获得深蓝色Na/NH3溶液；保持温度-65～-70℃，缓慢滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，约半小时加完。在该温度下保温搅拌3-4h，原料反应完全。
反应结束后，向体系加入甲醇淬灭反应，体系缓慢升温至室温，1mol/L的盐酸溶液调pH至中性。加入水250ml，乙酸乙酯萃取250ml×2次，合并有机相，减压浓缩至干，加入15倍质量的乙醇重结晶，获得类白色固体4.6g，收率72％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种法匹拉韦的合成工艺，其特征在于，其制备路线如下：
Figure FDA0002460967120000011
2.根据权利要求1所述法匹拉韦的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)以2-氨基丙二酸二酰胺(化合物Ⅱ)、乙二醛为原料，经过环合反应生成化合物Ⅲ；
2)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ；
3)化合物Ⅳ在氟气、溶剂及催化剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ；
4)化合物Ⅴ脱苄基保护生成法匹拉韦(化合物Ⅰ)，所述脱苄基保护的条件选自Na/NH3、Li/NH3、CCl3CH2COCl/CH3CN、H2/20％Pd(OH)2-C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HOOH或Pd-C/HCOOH中的任意一种。
3.一种法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述法匹拉韦中间体的结构式为
Figure FDA0002460967120000012
其制备路线为：
Figure FDA0002460967120000021
包含如下步骤：
1)化合物Ⅲ在碳酸钾催化下，上苄基保护生成化合物Ⅳ，所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄；
2)化合物Ⅳ在氟气、溶剂及催化剂作用下，发生氟取代生成化合物Ⅴ。
4.根据权利要求3所述的法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤2)中，反应装置为碳化硅材质的连续流微通道反应器。
5.根据权利要求3所述的法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤2)中，先将化合物Ⅳ溶解于溶剂中，配制成溶液A，然后用进料泵将溶液A、氟气同时打入微通道反应器中，进料速度根据摩尔比1:1.2～1.5设定。
6.根据权利要求3所述的法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤2)中，所述氟气中混有氮气；通过流量计控制氟气与氮气混合后，打入微通道反应器中，其体积比按1:10～20设定。
7.根据权利要求3所述的法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：步骤2)中，所述溶剂为甲酸或乙酸，其用量优选相对于1g化合物Ⅰ的用量为5-15g。
8.根据权利要求3所述的法匹拉韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤2)中，反应温度为0-10℃。
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