CN113135862A - 一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体，具体涉及一种6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸的合成方法。本发明以化合物A，即3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸甲酯，作为起始原料，通过五步反应，从而制备得到了6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸，提供了一种6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸的合成方法，为6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸的合成方法提供了合成路线，提供的6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸的合成方法设计合理，且操作简单，易于控制，同时本发明所得到的产物收率较高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法。
背景技术
羟基吡嗪是一种含氮杂环化合物，是重要的有机化工中间体，是磺胺药物合成的中间体，主要用于合成磺胺甲氧吡嗪，也用于合成2-卤代吡嗪和2-氰基吡嗪等药物中间体。
6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸是羟基吡嗪的一种重要衍生物，由于技术原因，目前未见有关6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法，以及规模化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,该合成步骤包括如下步骤：
（1）将化合物A溶于DMF中，加入NCS，升温，搅拌反应，得化合物B
（2）将化合物B溶于盐酸溶液中，冷却，加入亚硝酸钠，搅拌反应，再加入氯化亚铜，继续反应，得化合物C
（3）将氟化钾和四丁基溴化铵加入到DMF中，加入化合物C，氮气保护，在80～85℃下反应，得化合物D
（4）将化合物D和乙酸钠加入到DMF进行溶解中，氮气保护，加热至75～85℃反应，即得化合物E
（5）将化合物E加入到氢氧化锂的水溶液中，搅拌反应，即得化合物F，即为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸
优选地，所述步骤（1）中化合物A、DMF的固液g/mL比为1:5，化合物A、NCS的质量比为1:0.5～1。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、亚硝酸钠、氯化亚铜的质量比为6:3:7。
优选地，所述步骤（3）中氟化钾、四丁基溴化铵及化合物C的质量比为5:2:6。
优选地，所述步骤（4）中化合物D和乙酸钠的质量比为2:1。
优选地，所述步骤（5）中化合物E、氢氧化锂的质量比2:1。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明提供了一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法，为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明提供的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,该合成步骤包括如下步骤：
（1）按照化合物A、DMF的固液g/mL比为1:5，化合物A、NCS的质量比为1:0.5～1，进行取料，将化合物A溶于DMF中，加入NCS，升温，搅拌反应，得化合物B；
（2）按照化合物B、亚硝酸钠、氯化亚铜的质量比为6:3:7，进行取料，将化合物B溶于盐酸溶液中，冷却，加入亚硝酸钠，搅拌反应，再加入氯化亚铜，继续反应，得淡黄色液体，即为化合物C；
（3）按照氟化钾、四丁基溴化铵及化合物C的质量比为5:2:6，进行取料，将氟化钾和四丁基溴化铵加入到DMF中，加入化合物C，氮气保护，在80～85℃下反应，得化合物D；
（4）按照化合物D和乙酸钠的质量比为2:1，进行取料，将化合物D和乙酸钠加入到DMF进行溶解中，氮气保护，加热至75～85℃反应，即得化合物E；
（5）按照化合物E、氢氧化锂的质量比2:1，进行取料，将化合物E加入到氢氧化锂的水溶液中，搅拌反应，即得化合物F，即为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸。
实施例1
一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,该合成步骤包括如下步骤：
（1）将60g化合物A溶于300mLDMF中，加入30gNCS，升温至80℃，搅拌反应24h，TLC检测，原料反应完全，减压旋转蒸发除去溶剂，将剩余固体加入500mL水中，搅拌20min，过滤，滤饼用水洗涤，将固体真空干燥，得72.1g棕色固体，得化合物B，纯度为98.8％，收率为98.1％；
（2）将60g化合物B溶于230mL1.1mol/L盐酸溶液中，冷却至0℃，加入30g亚硝酸钠，搅拌反应1h，再加入70g氯化亚铜，继续反应6h，减压蒸馏去除水，得64.2g淡黄色物质，即为化合物C，纯度为79.6％，收率为97％；
（3）将15g氟化钾和6g四丁基溴化铵加入到200mLDMF中，加入18g化合物C，氮气保护，在80℃下反应15h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入硅胶粉，经色谱柱分离得到14.3g淡黄色液体，得化合物D，纯度为99.2％，收率为94.5％；
（4）将6g化合物D和3g乙酸钠加入到30mLDMF进行溶解中，氮气保护，加热至75℃反应15h，TLC检测，原料反应完全，冷却至室温，加入50mL水，使用4M盐酸将pH调至4，加入乙酸乙酯萃取（100mL），合并有机相，加入硅胶粉，经色谱柱分离得到5.6g白色固体，即得化合物E，纯度为99.3％，收率为94.4％；
（5）将6g化合物E加入到100g质量分数为3％氢氧化锂的水溶液中，搅拌反应，TLC检测，原料反应完全，加入10mL水，将水相pH调至2，使用乙酸乙酯萃取得到产品，旋蒸除去溶剂，干燥得5.4g黄色固体，即得化合物F，即为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸，纯度为98.9％，收率为98％。
核磁数据 :1H NMR（d6-DMSO）: 8.40(d, J=8.0Hz, 1H)。
实施例2
一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,该合成步骤包括如下步骤：
（1）将60g化合物A溶于300mLDMF中，加入60gNCS，升温至80℃，搅拌反应24h，TLC检测，原料反应完全，减压旋转蒸发除去溶剂，将剩余固体加入500mL水中，搅拌20min，过滤，滤饼用水洗涤，将固体真空干燥，得72.3g棕色固体，得化合物B，纯度为97.2％，收率为98.4％；
（2）将60g化合物B溶于230mL1.1mol/L盐酸溶液中，冷却至0℃，加入30g亚硝酸钠，搅拌反应1h，再加入70g氯化亚铜，继续反应6h，得64g淡黄色液体，即为化合物C，纯度为78.2％，收率为96.7％；
（3）将15g氟化钾和6g四丁基溴化铵加入到200mLDMF中，加入18g化合物C，氮气保护，在85℃下反应15h，TLC检测原料点消失，将反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入硅胶粉，经色谱柱分离得到14g淡黄色液体，得化合物D，纯度为99.6％，收率为92.5％；
（4）将6g化合物D和3g乙酸钠加入到30mLDMF进行溶解中，氮气保护，加热至85℃反应15h，TLC检测，原料反应完全，冷却至室温，加入50mL水，使用4M盐酸将pH调至5，加入乙酸乙酯萃取（100mL），合并有机相，加入硅胶粉，经色谱柱分离得到5.8g白色固体，即得化合物E，纯度为99.1％，收率为97.7％；
（5）将6g化合物E加入到100g质量分数为3％氢氧化锂的水溶液中，搅拌反应，TLC检测，原料反应完全，加入10mL水，将水相pH调至3，使用乙酸乙酯萃取得到产品，旋蒸除去溶剂，干燥得5.2g黄色固体，即得化合物F，即为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸，纯度为99.0％，收率为94.4％。
核磁数据 :1H NMR（d6-DMSO）: 8.40(d, J=8.0Hz, 1H)。
Claims (6)
1.一种6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，该合成步骤包括如下步骤：
（1）将化合物A溶于DMF中，加入NCS，升温，搅拌反应，得化合物B
（2）将化合物B溶于盐酸溶液中，冷却，加入亚硝酸钠，搅拌反应，再加入氯化亚铜，继续反应，得化合物C
（3）将氟化钾和四丁基溴化铵加入到DMF中，加入化合物C，氮气保护，在80～85℃下反应，得化合物D
（4）将化合物D和乙酸钠加入到DMF进行溶解中，氮气保护，加热至75～85℃反应，即得化合物E
（5）将化合物E加入到氢氧化锂的水溶液中，搅拌反应，即得化合物F，即为6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸
2.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、DMF的固液g/mL比为1:5，化合物A、NCS的质量比为1:0.5～1。
3.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、亚硝酸钠、氯化亚铜的质量比为6:3:7。
4.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，所述步骤（3）中氟化钾、四丁基溴化铵及化合物C的质量比为5:2:6。
5.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，所述步骤（4）中化合物D和乙酸钠的质量比为2:1。
6.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基吡嗪-2-羧酸的合成方法,其特征在于，所述步骤（5）中化合物E、氢氧化锂的质量比2:1。
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