CN108101857A - 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 - Google Patents

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Abstract

一种制取2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪的可放大工艺，以3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸酯为原料，经过氯化、重氮化溴化、酯基水解、羧基重排和脱叔丁氧羰基等步骤得到产品。本发明提供的工艺，收率较高，纯化简单，易于放大生产，能有效且低成本生产。

Description

制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺
技术领域
本发明涉及一种吡嗪类化合物合成方法，尤其涉及一种含有脲基的环状手性氨基类化合物可放大工艺，易于工业化生产。
背景技术
2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪在药物工业上具有重要的用途，是合成一类抗肿瘤药物SHP2抑制剂的重要中间体(Journal of Medicinal Chemistry，2016，vol.59，#17，p.7773-7782，WO2015/107495A1)。
目前，在制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的工艺方面，主要采用的是2-氨基-6-氯吡嗪一步溴化反应得到。该方法因为氨基的活化作用，溴主要定位在氨基对位，生成的主要为副产物2-溴-3-氯-5-氨基吡嗪和部分二溴副产物2-氨基-3，5-二溴-6-氯吡嗪，产物2-氨基-3-溴-6-氯较少，收率低(柱层析分离收率25％～31％)，而且需要柱层析纯化，分离难度大，不适合放大生产(WO2013/61080A1，WO2009/16460A2和US2011/59118A1)。
因此，业界一直在寻求可工业化生产的方法来合成该化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，具有易于纯化、收率高、成本相对较低且可以工业化生产等优点。
本发明提供的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其反应式如下式I所示：
式中，R1为C1～C6的烷基，如：但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，以及苄基和苯基等，优先选择甲基和乙基。
R2为C1～C6的烷基，如：但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，以及苄基和苯基等，优先选择叔丁基和苄基。
本发明提供的一种制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其包括如下步骤：
先将式A所示化合物经氯化试剂氯化得到式B所示化合物；然后将式B所示化合物进行重氮化和溴化得式C；接着式C所示化合物在碱作用下水解得到式4所示化合物；式4化合物和叠氮磷酸二苯酯反应后重排得到式D所示化合物；式D所示化合物脱叔丁氧羰基得到式6所示化合物。
本发明提供的另一种制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其包括如下步骤：
先将3-氨基吡嗪-2-甲酸酯经氯化试剂氯化得到3-氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸酯；
然后，将制得的3-氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸酯重氮化和溴化得到3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸酯；
接着，将3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸酯于碱中水解得到3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸；
之后，加入叠氮磷酸二苯酯，使3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸重排得到2-(烷烃基氧羰基氨基)-3-溴-6-氯吡嗪；
最后，2-(烷烃基羰基氨基)-3-溴-6-氯吡嗪D在酸性下脱叔丁氧羰基得到2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪6。
氯化的反应温度为50℃～82℃，优先选择75℃～82℃。氯化反应的溶剂如：但不仅限于甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、苯、乙腈、氯仿、醋酸、甲醇、乙醇等，优先选择乙腈。氯化试剂如：但不仅限于N-氯代丁二酰亚胺、氯气、5wt％～15wt％NaClO/30wt％H2O2和二氯海因等，优先选择氯化试剂N-氯代丁二酰亚胺。其与式A所示化合物(如：3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯)摩尔比为0.8～1.2∶1，优先选择1∶1。
重氮化的反应温度-20℃～15℃，优先选择-5℃～5℃。重氮化的试剂如：亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯等，优先选择亚硝酸钠或亚硝酸钾，其与式B所示化合物(如：3-氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯)的摩尔比为1.5～5∶1，优先选择2.5～3.5∶1。
溴化使用氢溴酸，具体形式如：但不仅限于2V(1g反应物加2倍体积)～20V(1g反应物加20倍体积)的40wt％到48wt％氢溴酸水溶液，2V(1g反应物加2倍体积)～20V(1g反应物加20倍体积)的40wt％到48wt％氢溴酸的乙酸溶液，优先选择5V(1g反应物加5倍体积)的40wt％的氢溴酸水溶液。
水解反应温度-15℃～15℃，推荐温度-5℃～5℃。水解反应加入的碱如：但不仅限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠等，优先选择氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，其与式C所示化合物(如：3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯)的摩尔比为1～2.5∶1，优先选择1.2～2∶1。
重排反应温度60℃～85℃，优先选择77℃～83℃。重排反应所用的碱如：但不仅限于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶等，优先选择三乙胺，其与式4所示化合物(如：3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸)的摩尔比为1～2∶1，优先选择1～1.5∶1。
叠氮磷酸二苯酯与式4所示化合物(如：3-溴-6-氯吡嗪-2-甲酸)的摩尔比为1～2∶1，优先选择1～1.5。
脱烷烃基氧羰基反应温度-10℃～25℃，优先选择-5℃～5℃。反应所用的酸如：但不仅限于三氟乙酸、盐酸、氢溴酸和硫酸等，优先选择三氟乙酸，其与式D所示化合物(如：2-(烷烃基氧羰基氨基)-3-溴-6-氯吡嗪)的摩尔比为1.5～5∶1，优先选择2.5～3.5∶1。反应所用溶剂如：但不仅限于乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和1，4-二氧六环等，优先选择二氯甲烷。
本发明所称的“C”应理解为碳或碳原子。“C1～C6”表示基团所含的碳原子及其数量，其中字母C表示碳原子，其后数字为正整数，如：1、2、3、4或5等，表示基团所含的碳原子个数。即C1表示含有1个碳原子的基团，C6表示含有3个碳原子的基团，“C1～C6”表示含有1个碳原子至含有6个碳原子的一组基团。由此，本领域技术人员能理解上述以及未列明的类似形式的其它表达式的含义。
本发明所称的“烷基”作为一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。本发明所称的烷基，应理解为其上氢原子未被取代的饱和脂肪烃基团，包括氢原子被同位素“氘(D)”部分或全部取代的饱和脂肪烃基团，如：甲基应理解为-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3等一种或几种。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，以3-氨基吡嗪-2-羧酸酯为原料，经过氯化、重氮化溴化、酯基水解、羧基重排和脱叔丁氧羰基等步骤得到产品。
与现有已公开的技术相比，本发明提供的工艺，收率较高，反应总收率提高1倍以上，使用重结晶即可获得产物，纯化方法简单。不需要通过分离柱对反应产物进行纯化，每一步均能获得固体，只需要进行简单的纯化(如：重结晶)，就可以接着进行下一步的反应，便于生产的放大，能有效且低生产成本。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1 2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成
步骤(1)：
向1L三口瓶中加入乙腈500mL，化合物1(100g，0.653mol)、NCS(87.2g，0.653mol)，加热至82℃反应12小时，反应完全。浓缩除去乙腈，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得亮绿色晶体化合物2(112.7g，92％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(s，1H)，6.49(br，2H)，4.00(s，3H)。
步骤(2)：
向500ml三口瓶中加入乙酸100mL，化合物2(20g，0.11mol)，0℃下滴加40％溴化氢水溶液100mL，滴毕反应30min，控温0℃滴加亚硝酸钠(20.7g，0.33mol)的50ml水溶液。滴毕反应30min，反应完全，滴加30ml 10％亚硫酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(200ml×2)，20g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得白色固体化合物3(23.3g，收率87％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.51(s，1H)，4.04(s，3H)。
步骤(3)：
向250ml三口瓶中加入四氢呋喃50ml，水50ml，化合物3(20g，0.08mol)，滴加氢氧化锂一水合物(5g，0.12mol)/水70ml溶液。滴毕0℃反应1小时。反应完全。甲基叔丁基醚萃取(30ml×2)。水相用4N盐酸调PH＝1，二氯甲烷萃取(50ml×3)，10g无水硫酸钠干燥旋干得白色固体化合物4(18g，收率96％)。质谱数据为：MS(ESI-)：234.2，235，236，237。
步骤(4)：
向500ml三口瓶中加入化合物4(18g，0.076mol)，叔丁醇90ml，25℃滴加叠氮磷酸二苯酯(20.9g，0.076mol)/三乙胺(7.7g，0.076mol)，滴毕加热至83℃反应18h，反应完全，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，30g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得黄色液体化合物5(18.9，收率81％)。质谱数据为：MS(ESI+)：309.1。
步骤(5)：
向250ml单口瓶中加入化合物5(18.9g，0.061mol)，二氯甲烷100ml，0℃下滴加三氟乙酸(20.9g，0.183mol)，滴毕反应1小时。反应完全，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调PH＝9，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，10g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体化合物6(12.1g，yield：95％)，即2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(s，1H)，5.26(br，2H)，GC-MS：208.9。
反应总收率59％。
实施例22-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成
步骤(1)：
向1L三口瓶中加入乙腈500mL，化合物7(109g，0.65mol)、NCS(87.2g，0.65mol)，加热至82℃反应12小时，反应完全。浓缩除去乙腈，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得亮绿色晶体化合物8(117.5g，收率90％)，氢核磁数据为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.23(s，1H)，6.40(br，2H)，4.20(q，2H)，1.31(t，3H)。
步骤(2)：
向500ml三口瓶中加入乙酸100mL，化合物8(20.1g，0.10mol)，0℃下滴加40％溴化氢水溶液100mL，滴毕反应30min，控温0℃滴加亚硝酸钠(20.7g，0.3mol)的50ml水溶液。滴毕反应30min，反应完全，滴加30ml 10％亚硫酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，20g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得白色固体化合物9(22.4g，收率85％)。氢核磁数据为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，4.22(q，2H)，1.35(t，3H)。
步骤(3)：
向250ml三口瓶中加入四氢呋喃50ml，水50ml，化合物9(21g，0.08mol)，滴加氢氧化锂一水合物(5g，0.12mol)/水70ml溶液。滴毕0℃反应1小时。反应完全。甲基叔丁基醚萃取(30ml×2)。水相用4N盐酸调PH＝1，二氯甲烷萃取(50ml×3)，10g无水硫酸钠干燥旋干得白色固体化合物4(18g，收率97％)。质谱数据为：MS(ESI-)：234.2，235，236，237。
步骤(4)：
向500ml三口瓶中加入化合物4(18g，0.076mol)，叔丁醇90ml，25℃滴加叠氮磷酸二苯酯(20.9g，0.076mol)/三乙胺(7.7g，0.076mol)，滴毕加热至83℃反应18h，反应完全，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，30g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得黄色液体化合物5(18.9，收率81％)。质谱数据为：MS(ESI+)：309.1。
步骤(5)：
向250ml单口瓶中加入化合物5(18.9g，0.061mol)，二氯甲烷100ml，0℃下滴加三氟乙酸(20.9g，0.183mol)，滴毕反应1小时。反应完全，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调PH＝9，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，10g无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体化合物6(12.1g，yield：95％)，即2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(s，1H)，5.26(br，2H)，GC-MS：208.9。
反应总收率57％。

Claims (15)

1.一种制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于包括如下步骤：
先将式A所示化合物经氯化试剂氯化得到式B所示化合物；然后将式B所示化合物进行重氮化和溴化得式C；接着式C所示化合物在碱作用下水解得到式4所示化合物；式4化合物和叠氮磷酸二苯酯反应后重排得到式D所示化合物；式D所示化合物脱叔丁氧羰基得到式6所示化合物；
式中，R1选自于C1～C6的烷基，苄基或苯基；
R2选自于C1～C6的烷基，苄基或苯基。
2.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的R1选自于甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的R2选自于叔丁基或苄基。
4.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的氯化试剂选自于N-氯代丁二酰亚胺、氯气、5wt％～15wt％NaClO/30wt％H2O2和二氯海因之一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的氯化试剂与所述的式A所示化合物摩尔比为0.8～1.2∶1。
6.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的重氮化的试剂选自于亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯之一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的重氮化的试剂与所述的式B所示化合物的摩尔比为1.5～5∶1。
8.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的溴化试剂为氢溴酸。
9.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的水解反应加入的碱选自于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠之一种或几种。
10.根据权利要求9所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的水解反应加入的碱与式C所示化合物的摩尔比为1～2.5∶1。
11.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的重排反应所用的碱选自于三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶之一种或几种。
12.根据权利要求11所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的重排反应所用的碱与式4所示化合物的摩尔比为1～2∶1。
13.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的叠氮磷酸二苯酯与式4所示化合物的摩尔比为1～2∶1。
14.根据权利要求1所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的脱烷烃基氧羰基反应所用的酸选自于三氟乙酸、盐酸、氢溴酸和硫酸之一种或几种。
15.根据权利要求14所述的制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺，其特征在于所述的脱烷烃基氧羰基反应所用的酸式D所示化合物的摩尔比为1.5～5∶1。
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