CN106977572B - 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种石胆酸的合成方法,采用猪去氧胆酸为起始原料,经过6α‑OH选择性氧化、黄鸣龙还原共2步反应,合成石胆酸。该方法起始原料廉价易得,合成步骤短,后处理简单,副反应较少,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法。
背景技术
石胆酸,又名3α-羟基-5β-胆烷酸,其结构如式(i)所示。研究表明石胆酸及其衍生物具有多种生理活性,如抗肿瘤活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.6(6)1996,637-642);可以选择性杀成神经瘤细胞,而对正常细胞几乎没有毒性(Oncotarget 2(10)(2011)761-782);具有抗菌、抗真菌活性(Farmaco Sci.39(4)(1984)305-315)。
目前石胆酸主要从动物胆汁中提取,含量低,来源有限,不能满足市场需求;因此开发新颖、高效的石胆酸合成路线具有潜在的应用价值。
目前有关石胆酸的合成报道很少。1946年有报道以脱氧胆酸为起始原料,经24-甲酯化、选择性保护3α-OH、再保护12α-OH、然后选择性脱除3α-OH保护基、水解、氢化,一共7步合成石胆酸(Journal ofBiological Chemistry,1946,162,555-563)。反应路线如下:
此合成路线总收率只有23%,且合成路线较长,不适合用于工业化生产。
1940年报道了以脱氧胆酸甲酯为起始原料,经3α-OH选择性保护、12α-OH氧化成羰基、12-羰基与氨基脲缩合及还原、水解等步骤,合成石胆酸,总收率50%。
此合成路线中使用了金属钠,反应危险系数较大,不利于工业化。且合成路线长,总收率低。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷,本发明提供了一种石胆酸的合成方法,该方法起始原料猪去氧胆酸廉价易得,合成步骤短,总收率高,适用于工业化生产。
为实现上述目的,本发明石胆酸的合成方法(半合成方法),包括以下步骤:
a):在溶剂中,以式(1)所示的猪去氧胆酸为起始原料,与氧化剂发生氧化反应,选择性氧化6α-OH,得到式(2)化合物;
b):式(2)化合物在水合肼和碱的作用下,发生黄鸣龙还原反应,得到式(3)所示的石胆酸;
所述反应过程如反应式(I)所示:
步骤a)中,所述氧化反应的温度范围为0℃~80℃;优选地,为室温25℃。
步骤a)中,所述氧化反应的时间范围为1~24小时;优选地,为2小时。
步骤a)中,所述氧化剂选自PDC、PCC、CrO3、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2等中的一种或多种;优选地,为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。
步骤a)中,所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、水等中的一种或多种;优选地,为四氢呋喃、或丙酮和水的混合溶剂,其中,所述丙酮和水的体积比为(1~5):1优选地,为2:1。进一步优选地,当氧化剂为PDC、PCC、CrO3时,溶剂为四氢呋喃;当氧化剂为NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2时,溶剂为丙酮和水。
步骤a)中,所述猪去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为:1:(1~3);优选地,为1:1.75。
步骤a)中,优选在避光条件下进行。
在一个具体的实施方式中,本发明步骤a)中的反应条件为:猪去氧胆酸溶解在溶剂中,加入氧化剂反应,通过TLC检测反应进程,得到式(2)化合物。
步骤b)中,所述溶剂选自乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇等中的一种或多种;优选地,为一缩二乙二醇。
步骤b)中,所述黄鸣龙还原反应的温度范围为100~250℃;优选地,为120℃~200℃;进一步优选地,为120℃、200℃。
步骤b)中,所述黄鸣龙还原反应的时间范围为4~12小时;优选地,为6小时。
步骤b)中,所述式(2)化合物与水合肼、碱的摩尔比为1:5~20:5~20;优选地,为1:10:10。
步骤b)中,所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钾、乙醇钠和叔丁醇钾等中的一种或多种;优选地,为氢氧化钾。
在一个具体的实施方式中,本发明步骤b)中的反应条件为:式(2)化合物溶解在溶剂中,加入水合肼和碱反应,通过TLC检测反应进程,得到式(3)所示的石胆酸。
本发明中,所述黄鸣龙还原反应的机理如下所示:
含有羰基化合物首先和肼反应生成腙,然后在碱的作用下,脱去氮上的氢,双键移位。最后,氮气离去,碳负离子再夺取水中的氢,生成被还原为亚甲基。
本发明的有益效果在于:1)本发明的合成路线非常简短,后处理简单,仅仅经过2步就合成石胆酸,是一条全新的合成路线,至今没有报道类似的合成方法。2)第一步选择性氧化6α-OH收率较高,黄鸣龙还原反应副反应少,后处理很简单,总收率较高。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的常识,本发明没有特别限制内容。
下述实施例中,化合物结构由核磁共振仪(Bruker,400MHz)测定;猪去氧胆酸由上海泰坦科技股份有限公司提供;其余常规试剂主要由上海国药化学试剂公司提供;产品主要通过硅胶柱层析纯化,硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂提供。
实施例一
1、式(2)化合物的合成
猪去氧胆酸(5g,12.7mol)溶解在丙酮(50mL)和水(25mL)的混合溶剂中,加入NBS(3.95g,22.2mmol),室温避光反应2小时。TLC检测原料反应完全后,加入30mL饱和NaHSO3溶液将反应淬灭。加入200mL水和30mL二氯甲烷,室温搅拌10分钟。分液,水相用二氯甲烷提取(40mL×4)。合并有机相,依次用饱和食盐水(30mL×1)洗涤、无水Na2SO4干燥。减压浓缩,硅胶柱层析(DCM:MeOH=40:1)纯化,得式(2)化合物(白色固体,4.5g),质量收率90%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42–3.33(m,1H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(s,3H),0.61(s,3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ212.5,175.8,68.5,59.1,55.9,55.4,42.5,42.2,39.1,38.8,37.4,36.4,34.8,34.7,34.0,31.3,30.8,29.7,27.6,23.5,22.9,20.4,18.1,11.7。
2、式(3)化合物的合成
式(2)化合物(586mg,1.5mmol)溶解在一缩二乙二醇(10mL)中,加入98%水合肼(0.75mL,15mmol),加热至120℃搅拌2小时,冷却至70~80℃,再加入氢氧化钾(840mg,15mmol)升温至200℃反应6小时。TLC检测原料反应完全后,冷却至室温,倒入水中(100mL),加入2N盐酸调节pH至2~3。水相用二氯甲烷提取(20mL×5)。合并有机相,依次用饱和食盐水(20mL×1)洗涤、无水Na2SO4干燥。减压浓缩,硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1)纯化,得式(3)所示石胆酸(白色固体,540mg),质量收率92%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.61–3.47(m,1H),0.96(t,J=3.2Hz,6H),0.70(s,3H)。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ177.4,71.7,57.2,56.8,48.3,43.2,42.8,41.2,40.8,36.5,36.4,36.0,35.8,35.0,31.6,31.3,30.5,28.5,27.7,26.9,24.6,23.2,21.2,18.1,11.8。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种石胆酸的合成方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤a):以式(1)所示的猪去氧胆酸为起始原料,与氧化剂发生氧化反应,得到式(2)化合物;
步骤b):式(2)化合物在水合肼和碱的作用下,发生黄鸣龙还原反应,得到式(3)所示的石胆酸;
所述反应过程如反应式(I)所示:
2.如权利要求1所述的方法,步骤a)中,所述氧化反应的温度范围为0℃~80℃。
3.如权利要求1所述的方法,步骤a)中,所述氧化剂选自PDC、PCC、CrO3、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法,步骤a)中,所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、水中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法,步骤a)中,当氧化剂为PDC、PCC、CrO3时,溶剂为四氢呋喃;当氧化剂为NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2时,溶剂为丙酮和水。
6.如权利要求1所述的方法,步骤a)中,所述猪去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为:1:(1~3)。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b)中,所述溶剂选自乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b)中,所述黄鸣龙还原反应的温度范围为100~250℃。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b)中,所述式(2)化合物与水合肼、碱的摩尔比为1:5~20:5~20。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b)中,所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钾、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
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